Fingolimod Stada

Produkt leczniczy jest wskazany jako lek modyfikujący przebieg choroby w monoterapii wysoce aktywnej postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego w następujących grupach pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 10 lat, o mc. >40 kg: pacjenci z wysoce aktywną chorobą, pomimo pełnego i odpowiedniego kursu leczenia z co najmniej jedną terapią modyfikującą przebieg choroby; pacjenci z szybko postępującą postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego o ciężkim przebiegu, zdefiniowaną jako 2 lub więcej powodujących/pogłębiających niepełnosprawność rzutów w ciągu 1 roku oraz co najmniej 1 zmiana wzmacniająca się po podaniu gadolinu w badaniu MRI mózgowia lub znaczący wzrost obciążenia zmianami T2-zależnymi w porównaniu z poprzednim badaniem MRI.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego. U osób dorosłych zalecana dawka fingolimodu wynosi 0,5 mg doustnie raz/dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku ≥10 lat) zalecana dawka zależy od mc.: u dzieci i młodzieży o mc. > 40 kg: zalecana dawka wynosi 0,5 mg doustnie raz/dobę. U dzieci i młodzieży o mc. ≤40 kg: produkt leczniczy nie jest odpowiedni. Dostępne są inne produkty lecznicze zawierające fingolimod o niższej mocy dawki (w postaci kaps. po 0,25 mg). Przy zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania pierwszej dawki, jakie miało miejsce w momencie rozpoczynania leczenia. Zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania pierwszej dawki, jakie miało miejsce w momencie rozpoczynania leczenia w przypadku przerwania leczenia na okres: 1 dnia lub dłuższy w ciągu pierwszych 2 tyg. leczenia; ponad 7 dni w 3. i 4. tyg. leczenia; ponad 2 tyg. po m-cu leczenia. Jeśli przerwa w leczeniu trwa krócej niż podano powyżej, leczenie należy kontynuować podając następną dawkę zgodnie z planem. Osoby w podeszłym wieku. Fingolimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Niewydolność nerek. Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w kluczowych badaniach dotyczących stwardnienia rozsianego. Z klinicznych badań farmakologicznych wynika, że nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby. Fingolimodu nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Pomimo że u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie tych pacjentów. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Nie ma dostępnych danych. Dostępne dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat są bardzo ograniczone.

Kaps. należy zawsze połykać w stanie nienaruszonym, bez otwierania. Produkt leczniczy można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku

Fingolimod jest modulatorem receptora dla sfingozyno-1-fosforanu. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem dla sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem dla sfingozyno-1-fosforanu, znajdującym się na komórkach nerwowych OUN. Pełniąc rolę czynnościowego antagonisty receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie deplecją. Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych limfocytów Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych.

1 kaps. zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci fingolimodu chlorowodorku).

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny. Należy także zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia lekami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teryflunomid lub mitoksantron. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kursami kortykosteroidów nie wiązało się ze wzrostem częstości występowania zakażeń. Podczas leczenia fingolimodem i do 2 m-cy po jego zakończeniu szczepienia mogą być mniej skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy tych szczepionek unikać. Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstotliwość rytmu serca obniżała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących leki β-adrenolityczne lub inne substancje mogące obniżać częstotliwość rytmu serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, inhibitory cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich potencjalny addycyjny wpływ na częstotliwość rytmu serca. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia fingolimodem u takich pacjentów, należy przeprowadzić konsultację kardiologiczną pod kątem zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi obniżenia częstotliwości rytmu serca lub odpowiedniej obserwacji pacjenta podczas rozpoczynania terapii. Jeśli odstawienie leków obniżających częstotliwość rytmu serca nie będzie możliwe, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia. Fingolimod jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP4F2. Inne enzymy, takie jak cytochrom CYP3A4, mogą również przyczynić się do jego metabolizmu, zwłaszcza w przypadku silnej indukcji cytochromu CYP3A4. Przewiduje się, że silne inhibitory białek transportowych nie będą miały wpływu na losy fingolimodu w organizmie. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotny wzrost ekspozycji (AUC) na fingolimod i fosforan fingolimodu poprzez hamowanie cytochromu CYP4F2. Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować cytochrom CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg 2x/dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca zwyczajnego mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu co najmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych substancji, przy czym jednoczesne stosowanie produktów dziurawca zwyczajnego nie jest zalecane. Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych produktów antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian ekspozycji na doustne produkty antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się wpływu fingolimodu na ekspozycję na te substancje.

Zespół niedoboru odporności; pacjenci o podwyższonym ryzyku zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci o obniżonej odporności (w tym pacjenci aktualnie poddawani terapii immunosupresyjnej lub u których upośledzenie odporności jest wynikiem wcześniejszych terapii); ciężkie aktywne zakażenia, aktywne zakażenia przewlekłe (zapalenie wątroby, gruźlica); aktywne nowotwory złośliwe; ciężkie upośledzenie czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha); pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 m-cy wystąpiły: zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dusznica bolesna, udar/przemijający napad niedokrwienny (TIA), zdekompensowana niewydolność serca (wymagająca leczenia w warunkach szpitalnych) lub niewydolność serca klasy III/IV wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA); pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia przeciwarytmicznymi produktami leczniczymi należącymi do klasy Ia lub III; pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym (AV) Mobitza typu II drugiego stopnia lub blokiem AV 3-go stopnia, lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie założono im kardiostymulatora; pacjenci z wyjściowym odstępem QT_c ≥500 ms; w okresie ciąży i u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji; nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przejściowe obniżenie częstotliwości rytmu serca i może także wiązać się ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym z występowaniem pojedynczych zgłoszeń epizodów przejściowego, ustępującego spontanicznie całkowitego bloku AV. Po podaniu pierwszej dawki leku spadek częstotliwości rytmu serca rozpoczyna się w ciągu 1 h i osiąga maks. w ciągu 6 h. Ten efekt polekowy utrzymuje się w kolejnych dniach, choć zazwyczaj ma mniejsze nasilenie i zwykle ustępuje w ciągu następnych tyg. W przypadku kontynuacji leczenia średnia częstotliwość rytmu serca powraca do wartości wyjściowej w ciągu m-ca. Jednakże u niektórych pacjentów częstotliwość rytmu serca może nie powrócić do wartości wyjściowej do końca pierwszego m-ca leczenia. Zaburzenia przewodnictwa zazwyczaj miały charakter przejściowy i bezobjawowy. Zazwyczaj nie wymagały one leczenia i ustępowały w ciągu pierwszej doby leczenia. W razie potrzeby obniżenie częstotliwości rytmu serca wywołane przez fingolimod można odwrócić podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia tętniczego przed podaniem pierwszej dawki fingolimodu i 6 h po jej podaniu. Wszystkich pacjentów należy obserwować przez okres 6 h pod kątem oznak i objawów bradykardii, w tym co godzinę wykonywać pomiary częstotliwości rytmu serca i ciśnienia tętniczego. W ciągu tego 6-godz. okresu zaleca się ciągłe (w czasie rzeczywistym) monitorowanie EKG. Stosowanie takich samych środków ostrożności, jak w przypadku pierwszej dawki, zaleca się w momencie zmiany dawki z 0,25 mg na 0,5 mg/dobę. W przypadku wystąpienia objawów związanych z bradyarytmią polekową należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne i kontynuować obserwację pacjenta do czasu ustąpienia objawów. Jeżeli pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej w okresie obserwacji po podaniu pierwszej dawki leku, należy zatrzymać pacjenta na noc w danej placówce medycznej i kontynuować obserwację w tych warunkach. Po podaniu drugiej dawki fingolimodu należy powtórzyć obserwację według schematu przewidzianego dla pierwszej dawki. Jeżeli częstotliwość rytmu serca po 6 h osiągnie najniższą wartość od momentu podania pierwszej dawki leku (co będzie sugerować, że maks. wpływ farmakodynamiczny na serce mógł się jeszcze nie zaznaczyć), obserwację należy przedłużyć o co najmniej 2 h, do czasu ponownego wzrostu częstotliwości rytmu serca. Ponadto, jeżeli po 6 h częstotliwość rytmu serca będzie wynosić <45 uderzeń na minutę (bpm) u dorosłych, <55 bpm u dzieci i młodzieży w wieku ≥12 lat lub <60 bpm u dzieci w wieku od 10 do <12 lat, lub w zapisie EKG pojawi się nowy blok AV 2-go lub wyższego stopnia, lub odstęp QT_c ≥500 ms, należy przeprowadzić wydłużoną obserwację (co najmniej przez noc), aż do ustąpienia zmian. Wystąpienie bloku AV trzeciego stopnia w dowolnym momencie powinno również prowadzić do wydłużonej obserwacji (co najmniej przez noc). Taki wpływ leku na częstotliwość rytmu serca i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe może się ponownie zaznaczyć po ponownym rozpoczęciu leczenia fingolimodem, w zależności od czasu trwania przerwy i czasu od rozpoczęcia leczenia fingolimodem. Zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania pierwszej dawki, jakie miało miejsce w momencie rozpoczynania leczenia w przypadku przerwania leczenia na okres: 1 dnia lub dłuższy w ciągu pierwszych 2 tyg. leczenia; ponad 7 dni w 3. i 4. tyg. leczenia; ponad 2 tyg. po m-cu leczenia. Jeśli przerwa w leczeniu trwa krócej niż podano powyżej, leczenie należy kontynuować podając następną dawkę zgodnie z planem. U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. W przypadku inwersji załamka T lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że nie występują żadne związane z tym oznaki i objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego zaleca się przeprowadzenie konsultacji kardiologicznej. Ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca lub nasilonej bradykardii, fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z zatokowo-przedsionkowym blokiem serca, u pacjentów z objawową bradykardią, nawracającymi omdleniami lub zatrzymaniem krążenia w wywiadzie oraz u pacjentów ze znacznym wydłużeniem odcinka QT (QT_c >470 ms [u dorosłych kobiet], QT_c >460 ms [u dziewczynek] lub > 450 ms [u dorosłych mężczyzn i u chłopców]), niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkimi postaciami bezdechu sennego. W przypadku takich pacjentów leczenie fingolimodem należy rozważać tylko w przypadku, gdy przewidywane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić konsultację kardiologiczną w celu ustalenia najodpowiedniejszego schematu obserwacji pacjenta. W związku z rozpoczęciem leczenia zaleca się obserwację przedłużoną, z pozostawieniem pacjenta w placówce medycznej co najmniej na noc. Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi stosowania produktów leczniczych o działaniu przeciwarytmicznym klasy Ia (np. chinidyna, dyzopyramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol). Stosowanie produktów leczniczych o działaniu przeciwarytmicznym klasy Ia i klasy III wiązało się z przypadkami zaburzeń rytmu typu „torsades de pointes” u pacjentów z bradykardią. Doświadczenie ze stosowaniem fingolimodu u pacjentów przyjmujących równocześnie β-blokery, blokery kanałów wapniowych obniżające częstotliwość rytmu serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje, które mogą obniżać częstotliwość rytmu serca (np. iwabradyna, digoksyna, inhibitory cholinesterazy lub pilokarpina) jest ograniczone. Ponieważ rozpoczęcie leczenia fingolimodem także wiąże się ze spowolnieniem rytmu serca, jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem może się wiązać z ciężką bradykardią i blokiem serca. Ze względu na potencjalny addytywny wpływ na częstotliwość rytmu serca nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów, którzy są równocześnie leczeni tymi substancjami. U takich pacjentów leczenie fingolimodem należy rozważać tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. W przypadku rozważania leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację kardiologiczną pod kątem przestawienia pacjenta na produkty lecznicze nieobniżające częstotliwości rytmu serca przed rozpoczęciem leczenia. Jeżeli nie można odstawić leków obniżających częstotliwość rytmu serca, należy przeprowadzić konsultację kardiologiczną w celu ustalenia odpowiednich zasad obserwacji pacjenta po podaniu pierwszej dawki fingolimodu. Zaleca się co najmniej monitorowanie wydłużone, z pozostawieniem pacjenta na noc w danej placówce medycznej. W szczegółowym badaniu dotyczącym wpływu fingolimodu na odstęp QT po podaniu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg w stanie stacjonarnym, gdy ujemny efekt chronotropowy fingolimodu nadal był obecny, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie odstępu QT_cI, przy czym górna granica 90% CI wyniosła ≤13,0 ms. W kontekście wpływu fingolimodu na wydłużenie odstępu QTcl nie stwierdzono zależności efektu od dawki lub ekspozycji. Nie obserwuje się powtarzających się sygnałów sugerujących rosnącą częstość występowania przypadków wydłużenia odstępu QT_cI związanych z leczeniem fingolimodem, co dotyczy zarówno wartości bezwzględnych, jak i zmian w stosunku do stanu wyjściowego. Nie jest znane kliniczne znaczenie tych wyników. W badaniach dotyczących stwardnienia rozsianego nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QT_c, ale do badań klinicznych nie włączano pacjentów obciążonych ryzykiem wydłużenia odstępu QT. Należy unikać stosowania produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QT_c u pacjentów z odpowiednimi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne, oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Lekarze powinni starannie obserwować pacjentów, zwłaszcza pacjentów z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku. Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki obniżeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnej sekwestracji limfocytów w tkankach limfatycznych. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 m-cy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Zalecana jest również okresowa ocena morfologii krwi w trakcie leczenia, w m-cu 3, a później co najmniej raz w roku i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10⁹/l powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z bezwzględną liczbą limfocytów <0,2 x10⁹/l. U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem rozpoczęcie leczenia fingolimodem należy odroczyć do momentu ustąpienia zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów, u których nie stwierdza się w wywiadzie przebycia ospy wietrznej potwierdzonego przez fachowy personel medyczny lub którzy nie przebyli udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie, przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (ang. VZV). U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem. Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 m-c po szczepieniu. Działanie fingolimodu na układ immunologiczny może podwyższać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. U pacjentów leczonych fingolimodem należy stosować skuteczne strategie diagnostyczne i terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia. Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. W trakcie leczenia fingolimodem należy poinformować leczonych pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia fingolimodem, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany. U pacjentów z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy z towarzyszącymi zmianami psychicznymi, takimi jak splątanie, omamy i/lub zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić odpowiednią diagnostykę. W przypadku rozpoznania kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany. Dodatkowe przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem, którego związek z występowaniem PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie w przebiegu zakażenia wirusem JCV. Wykonując badania na obecność wirusa JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia tym wirusem. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 m-cy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML. Badanie MRI może być częścią wzmożonej obserwacji pacjentów uznanych za osoby obciążone wyższym ryzykiem wystąpienia PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, z uwzględnieniem zaleceń dotyczących szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych, w tym badanie cytologiczne rozmazu z szyjki macicy, zgodnie ze standardami postępowania. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do 2 m-cy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia podczas leczenia fingolimodem i do upływu 2 m-cy od jego zakończenia. U 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg zgłaszano obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 m-cy leczenia. Z tego względu po 3-4 m-cach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci będą zgłaszać zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na przebyte zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą obciążeni są podwyższonym ryzykiem obrzęku plamki. Fingolimodu nie badano u pacjentów chorujących na stwardnienie rozsiane z współistniejącą cukrzycą. Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas terapii. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia fingolimodem u pacjentów z obrzękiem plamki. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki, zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia fingolimodem po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotny wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN), w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Wzrost aktywności transaminaz stanowiący 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego wzrostu aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN. U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego wzrostu aktywności transaminaz wątrobowych, co potwierdzało związek z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych przypadki wzrostu aktywności transaminaz występowały w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 12 m-cy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 m-cy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Nie badano leczenia fingolimodem u pacjentów z istniejącym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) i u tych pacjentów nie należy stosować fingolimodu. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy odroczyć rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem muszą być dostępne niedawne (tj. uzyskane w ciągu ostatnich 6 m-cy) wyniki badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W przypadku braku objawów klinicznych stężenie aminotransferaz wątrobowych należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. m-cu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych wzrośnie powyżej 5-krotnej wartości GGN, badania kontrolne należy przeprowadzać częściej, z uwzględnieniem pomiarów stężeń bilirubiny i fosfatazy alkalicznej (ALP) w surowicy. W przypadku potwierdzenia powtarzających się wartości aminotransferaz wątrobowych powyżej 5-krotności GGN leczenie fingolimodem należy przerwać i ponownie rozpocząć je tylko w przypadku, gdy aktywność transaminaz wątrobowych ulegnie normalizacji. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i przerwać leczenie fingolimodem w przypadku potwierdzenia istotnego uszkodzenia wątroby (np. aktywność transaminaz wątrobowych powyżej 5-krotności GGN i/lub wzrost stężenia bilirubiny w surowicy). Wznowienie terapii będzie zależało od tego, czy zostanie ustalona inna przyczyna uszkodzenia wątroby oraz od rozważenia korzyści dla pacjenta wynikających ze wznowienia leczenia wobec ryzyka nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Mimo braku danych świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby obciążeni są podwyższonym ryzykiem wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas leczenia fingolimodem, należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z istotną chorobą wątroby w wywiadzie. Fingolimod obniża liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej objętości krwi ze względu na obniżenie liczby krążących limfocytów. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym pomimo stosowanej farmakoterapii byli wykluczani z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu, dlatego u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia fingolimodem. W badaniach klinicznych dotyczących SM, u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średni wzrost ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Wzrosty te po raz pierwszy odnotowywano po około 1 m-cu od rozpoczęcia leczenia, po czym utrzymywały się one w trakcie dalszego stosowania leku. W 2-letnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo, dlatego podczas leczenia fingolimodem należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze. Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki obniżenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV₁) i pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. m-ca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężkimi schorzeniami układu oddechowego, włóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe. Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie fingolimodem należy przerwać. Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teryflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na fingolimod. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi pozwalającej stwierdzić ustąpienie wszelkich działań uprzedniej terapii na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie fingolimodem może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy zachować odpowiedni okres wypłukiwania leku z organizmu, w czasie którego wyniki morfologii krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi T_0,5 natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 m-cy. Teryflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teryflunomidu z osocza może zająć od kilku m-cy do nawet 2 lat. Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teryflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego, lub zachowanie okresu wypłukiwania leku z organizmu trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teryflunomidu na leczenie fingolimodem. Alemtuzumab wykazuje głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po leczeniu alemtuzumabem, chyba że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym namyśle. Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i lekami silnie indukującymi cytochrom CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego. U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowanie raka podstawnokomórkowego i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla. Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6-12 m-cy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian pacjenta należy skierować do konsultacji dermatologicznej. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków. Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniaki z limfocytów B i chłoniaki z limfocytów T. Odnotowano przypadki skórnych postaci chłoniaków z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z limfocytów B związanego z obecnością wirusa Epsteina-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie fingolimodem. Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 m-ce po zakończeniu leczenia. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć odstawienie fingolimodu, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Po dopuszczeniu leku do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko ciężkie zaostrzenie choroby. Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tyg. po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem okaże się konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo nawrotu choroby o niezwykle wysokiej aktywności i pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy obserwować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie. W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia fingolimodem, potrzebne jest 6 tyg. przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o T_0,5, fingolimod został usunięty z organizmu. U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 m-cy po zakończeniu leczenia, chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie innych terapii w tym czasie będzie się wiązać z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Stosowanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia fingolimodem może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przerywając leczenie fingolimodem, w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia. W razie konieczności przerwania leczenia fingolimodem należy w tym czasie obserwować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia. Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące pacjentów dorosłych stosuje się również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując fingolimod dzieciom i młodzieży: należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki. Stosowanie takich samych środków ostrożności, jak w przypadku pierwszej dawki, zaleca się w momencie zmiany dawki z 0,25 mg na 0,5 mg/dobę; w kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem, w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem β-_1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów; u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny; zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o mc. poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera. Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną na podstawie badania klinicznego. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne. Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednakże na początku leczenia fingolimodem sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zaleca się obserwację przez okres 6 h.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) grypa, zapalenie zatok przynosowych; (często) zakażenie wirusem opryszczki, zapalenie oskrzeli, łupież pstry; (niezbyt często) zapalenie płuc; (nieznana) postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML), zakażenia kryptokokowe. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) rak podstawnokomórkowy; (niezbyt często) czerniak złośliwy; (rzadko): chłoniaki, rak kolczystokomórkowy skóry; (bardzo rzadko) mięsak Kaposiego; (nieznana) rak z komórek Merkla. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) limfopenia, leukopenia; (niezbyt często) małopłytkowość; (nieznana) autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, obrzęki obwodowe. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja; (niezbyt często) obniżenie nastroju. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy, migrena; (niezbyt często) napad drgawkowy; (rzadko) zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. PRES); (nieznana) ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie; (niezbyt często) obrzęk plamki. Zaburzenia serca: (często) bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy; (bardzo rzadko) odwrócenie załamka T. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel; (często) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka; (niezbyt często) nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) egzema, łysienie, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból pleców; (często) ból mięśni bóle stawów. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) osłabienie. Badania diagnostyczne: (bardzo często) wzrost aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy asparaginianowej (AST)); (często) spadek mc., wzrost trójglicerydów we krwi; (niezbyt często) obniżenie liczby neutrofilów, szczegóły patrz ChPL. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednakże u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami i zapalenie płuc. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po zastosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna. Podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, z uwzględnieniem zaleceń dotyczących szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych, w tym badanie cytologiczne rozmazu z szyjki macicy, zgodnie ze standardami postępowania. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 m-cy leczenia. Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia fingolimodem. Nie oceniano ryzyka nawrotu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest wyższa u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% w przypadku ujemnego wywiadu). Nie badano leczenia fingolimodem u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną z podwyższonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów po przeszczepach nerek, do których włączano pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotny wzrost częstości występowania obrzęku plamki. Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające obniżenie częstotliwości rytmu serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego maksymalne spowolnienie częstotliwości rytmu serca obserwowano w ciągu 6 godzin, z obniżeniem średniej częstotliwości rytmu serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg. U pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg częstotliwość rytmu serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstotliwość rytmu serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu 1 m-ca przewlekłego leczenia. Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie tętnicze, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 h od rozpoczęcia leczenia. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego stwierdzano blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon β-_1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy 2-go stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku AV podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 h od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony fingolimodem w dawce 0,5 mg otrzymał izoprenalinę z powodu bezobjawowego bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 h od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i/lub choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg było związane ze średnim wzrostem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia tętniczego oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia tętniczego obserwowanym około 1 m-c po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego w pierwszym m-cu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu. U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych odpowiednio u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wystąpił bezobjawowy wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi o ≥3 x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowny wzrost aktywności transaminaz wątrobowych miał miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z lekiem. W badaniach klinicznych przypadki wzrostu aktywności transaminaz występowały w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 12 m-cy. Aktywność ALT w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 m-cy po przerwaniu leczenia fingolimodem. U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 w przypadku dawki 1,25 mg, N=2 w przypadku dawki 0,5 mg), u których doszło do wzrostu aktywności ALT ≥5 x GGN i którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność ALT wróciła do normy po około 5 m-cach. W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w wyższych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty przypominające ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ang. ADEM). W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, po zastosowaniu fingolimodu. U pacjentów leczonych fingolimodem w wyższych dawkach (1,25 mg) występowały rzadkie przypadki miażdżycy zarostowej tętnic obwodowych. Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki obniżenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV₁) i pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. m-ca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. W 24. m-cu, procentowe obniżenie przewidywanej FEV₁ względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Obniżenie DLCO w m-cu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo. Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z limfocytów B związanego z obecnością wirusa Epsteina-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z limfocytów B i T) była wyższa w badaniach klinicznych niż spodziewana częstość w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z limfocytów T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty). U pacjentów leczonych fingolimodem, w przebiegu zakażeń, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (ang. HPS) zakończone zgonem. HPS to rzadkie schorzenie, opisywane w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży profil bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg/dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych. W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę uzyskaną na podstawie badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem β-_1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny.

Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 m-ce po zakończeniu leczenia fingolimodem, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu po zakończeniu leczenia trwa około 2 m-cy. Szczegółowe sposoby postępowania zawarto również w materiałach edukacyjnych. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby. W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi dane zebrane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotny wzrost ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, w przypadku stosowania tego produktu w czasie ciąży w porównaniu z częstością obserwowaną w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: wady wrodzone serca, takie jak ubytki przegrody międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogia Fallota; zaburzenia nerek; zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu fingolimodu na poród. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i ubytek przegrody międzykomorowej. Ponadto wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor dla sfingozyno-1-fosforanu) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy. W związku z tym stosowanie fingolimodu podczas ciąży jest przeciwwskazane. Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 m-ce przed planowaną ciążą. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące fingolimod nie powinny karmić piersią. Dane z badań przedklinicznych nie wskazują na potencjalny związek stosowania fingolimodu ze wzrostem ryzyka osłabienia płodności.

Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywołać bradykardię w momencie rozpoczynania leczenia. Obniżenie częstotliwości rytmu serca zazwyczaj pojawia się w ciągu 1 h od podania pierwszej dawki i osiąga maks. w ciągu 6 h. Ujemny efekt chronotropowy fingolimodu utrzymuje się powyżej 6 h, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia. Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku AV. Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszą ekspozycją na fingolimod, ważne jest, by monitorować stan pacjenta za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia tętniczego, co najmniej przez pierwszych 6 h. Ponadto, jeżeli po 6 h częstotliwość rytmu serca będzie wynosić <45 bpm u dorosłych, <55 bpm u dzieci i młodzieży w wieku ≥12 lat lub <60 bpm u dzieci w wieku od 10 do <12 lat, lub w zapisie EKG wykonanym po 6 h od podania pierwszej dawki pojawi się blok AV 2-go lub wyższego stopnia lub odstęp QT_c ≥500 ms, należy przeprowadzić wydłużoną obserwację (co najmniej do następnego dnia), aż do ustąpienia zmian. Wystąpienie bloku AV 3-go stopnia w dowolnym momencie powinno również prowadzić do wydłużonej obserwacji, w tym obserwacji przez noc. Dializa ani wymiana osocza nie powodują usunięcia fingolimodu z organizmu.