Briumvi

Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (ang. RMS) z aktywną chorobą określoną na podstawie cech klinicznych lub obrazowych.

Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, którzy mają dostęp do odpowiedniego wsparcia medycznego do leczenia ciężkich reakcji, takich jak poważne reakcje związane z infuzją (ang.IRR). Premedykacja w celu zmniejszenia reakcji związanych z inf. Przed każdą inf. konieczne jest podanie (doustne, dożylne, domięśniowe lub podskórne) następujących dwóch rodzajów leków do premedykacji, aby zmniejszyć częstość i nasilenie IRR (dodatkowe działania w celu zmniejszenia IRR): 100 mg metyloprednizolonu lub 10-20 mg deksametazonu (lub odpowiednika) około 30-60 minut przed każdą infuzją; difenhydraminy około 30-60 minut przed każdą inf. Dodatkowo można rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np. paracetamolem). Pierwsza i druga dawka. Pierwsza dawka jest podawana jako 150 mg inf. dożylna ublituksymabu (pierwsza inf.), po której następuje inf. dożylna 450 mg ublituksymabu (druga inf.) 2 tyg. później. Kolejne dawki. Kolejne dawki są podawane jako pojedyncze inf. dożylne 450 mg ublituksymabu co 24 tyg. Pierwszą z kolejnych dawek 450 mg ublituksymabu należy podać 24 tyg. po pierwszej inf. Należy zachować minimalny odstęp 5 m-cy pomiędzy dawkami ublituksymabu. Dostosowanie inf. w przypadku IRR. Zagrażające życiu IRR. Jeśli w czasie inf. wystąpią objawy zagrażającej życiu lub powodującej niesprawność reakcji związanej z inf., inf. należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy na trwałe przerwać leczenie. Ciężkie IRR. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja związana z inf., inf. należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie objawowe. Infuzję można wznowić dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów. W przypadku wznowienia szybkość inf. powinna wynosić połowę szybkości inf. w momencie wystąpienia IRR. Jeśli szybkość ta będzie dobrze tolerowana, należy ją zwiększyć w sposób opisany w ChPL. Łagodne do umiarkowanych IRR. Jeśli u pacjenta wystąpi łagodna do umiarkowanej IRR, szybkość infuzji należy zmniejszyć do połowy szybkości w momencie wystąpienia zdarzenia. Zmniejszoną szybkość należy utrzymać przez co najmniej 30 minut. Jeśli zmniejszona szybkość jest dobrze tolerowana, szybkość infuzji można następnie zwiększyć w sposób opisany w ChPL. Modyfikacje dawki podczas leczenia. Nie zaleca się zmniejszania dawki. W przypadku przerwania podawania dawki lub zmniejszenia szybkości inf. z powodu IRR, całkowity czas trwania inf. byłby zwiększony, ale nie dawka całkowita. Opóźnione lub pominięte dawki. W razie pominięcia inf., należy ją podać jak najszybciej. Nie należy czekać z podaniem pominiętej lub opuszczonej dawki do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp w leczeniu wynoszący 24 tyg. (minimum 5 m-cy). Dorośli w wieku powyżej 55 lat i osoby w podeszłym wieku. Na podstawie dostępnych, ograniczonych danych dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 55 lat nie jest uważane za konieczne. Zaburzenia czynności nerek. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku 0-18 lat. Dane nie są dostępne. Dawka i schemat podawania. Pierwsza inf. 150 mg w 250 ml: rozpocząć od 10 ml/h przez pierwsze 30 minut, zwiększyć do 20 ml/h przez następne 30 minut, zwiększyć do 35 ml/h przez następną godz., zwiększyć do 100 ml/h przez pozostałe 2 h; czas trwania: 4 h. Druga inf. (po 2 tyg.). 450 mg w 250 ml: rozpocząć od 100 ml/h przez pierwsze 30 minut; zwiększyć do 400 ml/h przez pozostałe 30 minut; czas trwania: 1 h. Kolejne inf. (raz na 24 tyg.). 450 mg w 250 ml: rozpocząć od 100 ml/h przez pierwsze 30 minut, zwiększyć do 400 ml/h przez pozostałe 30 minut; czas trwania: 1 h, szczegóły patrz ChPL. Roztw. do inf. dożylnych przygotowuje się przez rozcieńczenie produktu leczniczego w worku inf. zawierającym roztw. chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, do końcowego stężenia 0,6 mg/ml dla pierwszej inf. i 1,8 mg/ml dla drugiej inf. i wszystkich kolejnych inf.

Po rozcieńczeniu produkt leczniczy jest podawany w inf. dożylnej przez oddzielną linię.

Inf. nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

.Ublituksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym, skierowanym selektywnie przeciwko komórkom z ekspresją antygenu CD20.

CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych ani komórkach plazmatycznych.

Wiązanie ublituksymabu do CD20 indukuje lizę limfocytów B CD20+, głównie poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. ADCC) i w mniejszym stopniu poprzez cytotoksyczność zależną od dopełniacza (ang. CDC).

Ze względu na swoisty wzór glikozylacji regionu Fc ublituksymab wykazuje zwiększone powinowactwo do FcγRIIIa (CD16) i zależną od przeciwciał cytolizę komórkową wobec limfocytów B.

1 fiol. zawiera 150 mg ublituksymabu w 6 ml koncentratu o stężeniu 25 mg/ml.

Stężenie końcowe po rozcieńczeniu wynosi około 0,6 mg/ml dla pierwszej inf. i 1,8 mg/ml dla drugiej inf. i wszystkich kolejnych inf.

Ublituksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w klonie szczurzej linii komórek szpiczaka YB2/0.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi po leczeniu ublituksymabem i podawanie szczepionek żywych atenuowanych lub żywych nie jest zalecane w czasie leczenia lub do czasu odnowy limfocytów B.

Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych jednocześnie z ublituksymabem, z wyjątkiem kortykosteroidów do leczenia objawowego rzutów.

W przypadku rozpoczynania podawania produktu leczniczego po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynania leczenia immunosupresyjnego po stosowaniu produktu leczniczego, należy rozważyć możliwość nakładania się działań farmakodynamicznych.

Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu leczniczego, uwzględniając farmakodynamikę innych terapii modyfikujących przebieg choroby SM.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;
• ciężkie aktywne zakażenie;
• pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności;
• stwierdzone aktywne nowotwory złośliwe.

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Objawy IRR mogą obejmować gorączkę, dreszcze, ból głowy, tachykardię, nudności, ból brzucha, podrażnienie gardła, rumień i reakcję anafilaktyczną.

Pacjentom należy podać kortykosteroid i lek antyhistaminowy, jako premedykację, aby zmniejszyć częstość i nasilenie IRR.

Można również rozważyć dodanie leku przeciwgorączkowego (np. paracetamolu).

Pacjentów leczonych ublituksymabem należy obserwować podczas inf.

Pacjentów należy monitorować przez co najmniej 1 h po zakończeniu pierwszych 2 inf.

Kolejne inf. nie wymagają monitorowania po inf., chyba że zaobserwowano IRR i/lub nadwrażliwość.

Lekarze powinni informować pacjentów, że reakcje IRR mogą występować do 24 h po inf.

Wytyczne dotyczące dawkowania u pacjentów z objawami IRR, patrz ChPL.

Podanie należy opóźnić u pacjentów z aktywnym zakażeniem aż do jego ustąpienia.

Zaleca się sprawdzenie stanu odporności pacjenta przed podaniem dawki, ponieważ pacjenci z ciężkimi zaburzeniami odporności (np. znaczna neutropenia lub limfopenia) nie powinni być leczeni.

Ublituksymab może wywoływać poważne, czasami zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu zakażenia.

Większość poważnych zakażeń, które wystąpiły w kontrolowanych badaniach klinicznych w rzutowej postaci stwardnienia rozsianego (RMS), ustąpiła.

Stwierdzono 3 zgony związane z zakażeniami, wszystkie u pacjentów leczonych ublituksymabem.

Zakażenia, które doprowadziły do zgonu, to zapalenie mózgu w następstwie odry, zapalenie płuc i pooperacyjne zapalenie jajowodu po ciąży pozamacicznej.

U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 bardzo rzadko stwierdzano zakażenie wirusem Johna Cunninghama (ang. JCV) powodującym PML, zwykle związane z czynnikami ryzyka (np. populacja pacjentów, limfopenia, zaawansowany wiek, politerapia lekami immunosupresyjnymi).

Lekarze powinni zachować czujność wobec wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów PML, do których należą wszelkie nowe objawy lub nasilenie już istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych, gdyż mogą one przypominać stwardnienie rozsiane.

W razie podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie ublituksymabu.

Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania rezonansem magnetycznym (MRI), najlepiej z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem MRI sprzed leczenia), badanie płynu mózgowordzeniowego na obecność kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) JCV oraz powtarzane badania neurologiczne.

W przypadku potwierdzenia PML należy na stałe przerwać leczenie.

U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 zgłaszano reaktywację HBV, w niektórych przypadkach prowadzącą do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu.

Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tzn. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność HBsAg i przeciwciał anty-HBV) nie należy leczyć ublituksymabem.

Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tzn. ujemny wynik HBsAg i dodatni wynik przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (HBcAb+) lub nosicieli HBV (obecność antygenu powierzchniowego, HBsAg+) należy skonsultować u specjalistów chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi w czasie lub po zakończeniu leczenia i podawanie szczepionek żywych atenuowanych lub żywych nie jest zalecane w czasie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B.

Wszystkie szczepienia należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień co najmniej 4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia w przypadku szczepionek żywych lub żywych atenuowanych oraz, w miarę możliwości, przynajmniej 2 tyg. przed rozpoczęciem leczenia w przypadku szczepionek inaktywowanych.

Niemowlętom, których matki leczono ublituksymabem podczas ciąży, nie należy podawać żywych ani żywych atenuowanych szczepionek przed potwierdzeniem powrotu liczby limfocytów B do normy.

Deplecja limfocytów B u tych niemowląt może zwiększać ryzyko związane z żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami.

Zaleca się pomiar liczby CD19-dodatnich limfocytów B u noworodków i niemowląt przed szczepieniem.

Szczepionki inaktywowane można podawać zgodnie ze wskazaniem przed powrotem do normy po deplecji limfocytów B.

Należy jednak rozważyć ocenę odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu, w tym konsultację z wykwalifikowanym specjalistą, aby określić, czy osiągnięto ochronną odpowiedź immunologiczną.

Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem niemowlęcia.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje IRR (45,3%) oraz zakażenia (55,8%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg oddechowych; (często) zakażenia wirusem opryszczki, zakażenia dolnych dróg oddechowych; (niezbyt często) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowordzeniowych i mózgu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból kończyny. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (bardzo często) reakcje związane z inf., szczegóły patrz ChPL. W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS objawy IRR obejmowały gorączkę, dreszcze, ból głowy, tachykardię, nudności, ból brzucha, podrażnienie gardła, rumień i reakcję anafilaktyczną. IRR miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość występowania IRR u pacjentów leczonych ublituksymabem wynosiła 45,3%, z największą częstością występowania po pierwszej infuzji (40,4%). Częstość występowania IRR wynosiła 8,6% w przypadku drugiej inf., a następnie malała. U 1,7% pacjentów wystąpiły IRR prowadzące do przerwania leczenia. U 0,4% pacjentów wystąpiły IRR, które były poważne. Nie wystąpiły przypadki IRR zakończone zgonem. W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS odsetek pacjentów, u których wystąpiło poważne zakażenie podczas stosowania ublituksymabu, wynosił 5,0% w porównaniu z 2,9% w grupie stosowania teryflunomidu. Ogólny odsetek zakażeń u pacjentów leczonych ublituksymabem był podobny jak u pacjentów leczonych teryflunomidem (odpowiednio: 55,8% wobec 54,4%). Zakażenia miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego i obejmowały przede wszystkim zakażenia związane z drogami oddechowymi (przeważnie zapalenie nosogardzieli i zapalenie oskrzeli). Zakażenia górnych dróg oddechowych wystąpiły u 33,6% pacjentów leczonych ublituksymabem i u 31,8% pacjentów leczonych teryflunomidem. Zakażenia dolnych dróg oddechowych wystąpiły u 5,1% pacjentów leczonych ublituksymabem i u 4,0% pacjentów leczonych teryflunomidem. W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS leczenie ublituksymabem prowadziło do zmniejszenia całkowitego stężenia immunoglobulin w kontrolowanym okresie badań, wynikającego głównie ze zmniejszenia stężenia IgM. Odsetek pacjentów z wyjściowym stężeniem IgG, IgA i IgM poniżej dolnej granicy normy (DGN) u pacjentów leczonych ublituksymabem wynosił odpowiednio 6,3%, 0,6% i 1,1%. Po leczeniu odsetek pacjentów leczonych ublituksymabem, u których po 96 tyg. stężenie IgG, IgA i IgM było poniżej DGN, wynosił odpowiednio 6,5%, 2,4% i 20,9%. W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS przemijające zmniejszenie liczby limfocytów obserwowano u 91% pacjentów leczonych ublituksymabem w tyg. 1. Większość przypadków zmniejszenia liczby limfocytów obserwowano tylko jednorazowo u danego pacjenta leczonego ublituksymabem i ustępowało ono do tyg. 2, kiedy to u tylko 7,8% pacjentów stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów. Wszystkie przypadki zmniejszenia liczby limfocytów miały nasilenie stopnia 1 (3) i 2 (pomiędzy 500 a 800 komórek/mm³). W aktywnie kontrolowanych badaniach RMS zmniejszenie liczby neutrofilów poniżej DGN obserwowano u 15% pacjentów leczonych ublituksymabem w porównaniu z 22% pacjentów leczonych teryflunomidem. Większość przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów była przemijająca (obserwowane tylko jednorazowo u danego pacjenta leczonego ublituksymabem) i miała nasilenie stopnia 1 (pomiędzy 3) i 2 (pomiędzy 1000 i 1500 komórek/mm³). Około 1% pacjentów w grupie leczonej ublituksymabem miał neutropenię stopnia 4 w porównaniu z 0% w grupie leczonej teryflunomidem. Jeden leczony ublituksymabem pacjent z neutropenią stopnia 4 (< 500 komórek/mm³) wymagał specjalnego leczenia czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas otrzymywania ublituksymabu i przez co najmniej 4 m-ce po ostatniej inf.

Ublituksymab jest przeciwciałem monoklonalnym podtypu immunoglobuliny G1.

Wiadomo, że immunoglobuliny przenikają przez barierę łożyskową.

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ublituksymabu u kobiet w okresie ciąży.

Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków i niemowląt, których matki w okresie ciąży były narażone na ublituksymab.

Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u noworodków i niemowląt narażonych na ublituksymab, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany.

Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej i limfocytopenii u niemowląt, których matki podczas ciąży narażone były na inne przeciwciała anty-CD20.

W badaniach dotyczących rozwoju w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję.

Należy unikać stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Nie wiadomo, czy ublituksymab przenika do mleka ludzkiego.

Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka ludzkiego w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie spada do niskiego poziomu.

Dlatego w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią.

Później ublituksymab może być stosowany podczas karmienia piersią, jeśli jest to klinicznie konieczne.

Dane przedkliniczne, wynikające z badań ogólnej toksyczności u małp cynomolgus, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla narządów rozrodczych.

Istnieje ograniczone doświadczenie z badań klinicznych RMS dotyczące dawek wyższych niż zatwierdzona dawka dożylna ublituksymabu.

Do chwili obecnej najwyższa dawka, jaką badano u pacjentów z RMS, wynosi 600 mg (badanie fazy II nad optymalną dawką w leczeniu RMS).

Działania niepożądane były spójne z profilem bezpieczeństwa stosowania ublituksymabu w kluczowych badaniach klinicznych.

• Brak swoistego antidotum w przypadku przedawkowania
• należy natychmiast przerwać inf. i obserwować pacjenta pod kątem IRR