Zerbaxa

Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych pacjentów:

• powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej;
• ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek;
• powikłane zakażenia dróg moczowych.

Należy uwzględnić oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania produktów przeciwbakteryjnych.

Zalecany schemat dawkowania dożylnego u pacjentów z Cl_Cr >50 ml/min, w zależności od rodzaju zakażenia.

Dawka dożylna produktu leczniczego w zależności od rodzaju zakażenia u pacjentów z Cl_Cr >50 ml/min:

• powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej (w przypadku podejrzenia występowania patogenów beztlenowych należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem): dawka 1 g ceftolozanu/0,5 g tazobaktamu, co 8 h, czas inf. 1 h, czas trwania leczenia 4-14 dni;
• powikłane zakażenia dróg moczowych: dawka 1 g ceftolozanu/0,5 g tazobaktamu, co 8 h, czas inf. 1 h, czas trwania leczenia 7 dni;
• ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek: dawka 1 g ceftolozanu/0,5 g tazobaktamu, co 8 h, czas inf. 1 h, czas trwania leczenia 7 dni;
• szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną: 2 g ceftolozanu/1 g tazobaktamu, co 8 h, czas inf. 1 h, czas trwania leczenia 8-14 dni.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat). U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki wyłącznie ze względu na wiek.

Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacowany Cl_Cr >50 ml/min) nie ma konieczności dostosowania dawki. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, należy dostosować dawkę zgodnie z wytycznymi.

Zalecane schematy dawkowania produktu leczniczego w inf. dożylnej u pacjentów z Cl_Cr ≤50 ml/min:

• Cl_Cr 30-50: dawkowanie 500 mg ceftolozanu/250 mg tazobaktamu dożylnie, co 8 h;
• Cl_Cr 15-29: dawkowanie 250 mg ceftolozanu/125 mg tazobaktamu dożylnie, co 8 h.
• Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawani hemodializie: zalecane dawkowanie pojedyncza dawka nasycająca wynosząca 500 mg ceftolozanu/250 mg tazobaktamu, a następnie po 8 h dawka podtrzymująca wynosząca 100 mg ceftolozanu/50 mg tazobaktamu, podawana co 8 h przez pozostały okres leczenia (w dniach, w których pacjent poddawany jest hemodializie, dawkę należy podawać najwcześniej jak to możliwe po zakończeniu hemodializy). Szczegóły dotyczące dawkowania, patrz ChPL.

Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki.

Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ceftolozanu z tazobaktamem u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania we wlewie dożylnym.

Czas infuzji dożylnej wynosi 1 h dla dawki 1 g/0,5 g produktu leczniczego.

Ceftolozan należy do grupy substancji przeciwbakteryjnych nazywanych cefalosporynami. Ceftolozan wykazuje aktywność bakteriobójczą poprzez wiązanie się z ważnymi białkami wiążącymi penicylinę (ang. PBPs, penicillin-binding proteins), co prowadzi do zahamowania syntezy ściany komórkowej bakterii i w efekcie do śmierci komórki. Tazobaktam jest β -laktamem strukturalnie podobnym do penicylin. Jest inhibitorem wielu β -laktamaz molekularnych klasy A, w tym enzymów CTX-M, SHV i TEM.

1 fioi. zawiera ceftolozanu siarczan w ilości odpowiadającej 1 g ceftolozanu oraz tazobaktam sodowy w ilości odpowiadającej 0,5 g tazobaktamu.

Na podstawie badań in vitro oraz in vivo nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy ceftolozanem z tazobaktamem a substratami, inhibitorami i induktorami enzymów cytochromu P450 (CYP).

Badania in vitro wykazały, że ceftolozan, tazobaktam oraz metabolit M1 tazobaktamu w stężeniach terapeutycznych w osoczu nie hamują aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4 i nie indukują CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.

Ceftolozan i tazobaktam w stężeniach terapeutycznych w osoczu nie są substratami dla glikoproteiny P ani BCRP, a tazobaktam nie jest substratem dla OCT2 w warunkach in vitro.

Dane z badań in vitro wskazują, że ceftolozan w stężeniach terapeutycznych w osoczu nie hamuje glikoproteiny P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 ani MATE2-K w warunkach in vitro.

Dane z badań in vitro wskazują, że ani tazobaktam, ani metabolit M1 tazobaktamu w stężeniach terapeutycznych w osoczu nie hamują białek transportujących, takich jak glikoproteina P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 lub BSEP.

Tazobaktam jest substratem dla OAT1 i OAT3.

W warunkach in vitro tazobaktam hamował ludzkie białka transportujące OAT1 i OAT3 przy wartościach IC₅₀ wynoszących odpowiednio 118 oraz 147 µg/ml.

Jednoczesne podawanie w badaniu klinicznym ceftolozanu z tazobaktamem z substratem OAT1 i OAT3 furosemidem nie doprowadziło do znaczącego zwiększenia ekspozycji w osoczu na furosemid (stosunek średnich geometrycznych 0,83 i 0,87 odpowiednio dla C_max oraz AUC).

Jednakże, substancje czynne, które hamują OAT1 lub OAT3 (np. probenecyd), mogą zwiększać stężenie tazobaktamu w osoczu.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
• nadwrażliwość na którykolwiek antybiotyk z grupy cefalosporyn
• ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny rodzaj antybiotyków β-laktamowych (np. penicyliny lub karbapenemy)

Mogą wystąpić ciężkie i niekiedy zakończone zgonem reakcje nadwrażliwości (reakcje anafilaktyczne). Jeśli w czasie leczenia ceftolozanem z tazobaktamem wystąpi ciężka reakcja alergiczna, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i podjąć odpowiednie działania.

U pacjentów z nadwrażliwością na cefalosporyny, penicyliny lub inne antybiotyki β-laktamowe w wywiadzie, może również występować nadwrażliwość na ceftolozan z tazobaktamem.

Ceftolozan z tazobaktamem jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na

• ceftolozan,
• tazobaktam lub
• cefalosporyny w wywiadzie.

Ceftolozan z tazobaktamem jest również przeciwwskazany u pacjentów z ciężką nadwrażliwością (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny rodzaj antybiotyków β-laktamowych (np. penicyliny lub karbapenemy).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania ceftolozanu z tazobaktamem u pacjentów z innego rodzaju reakcjami nadwrażliwości na penicyliny lub inne antybiotyki β-laktamowe w wywiadzie.

U pacjentów otrzymujących ceftolozan z tazobaktamem obserwowano osłabienie czynności nerek. Dawkę ceftolozanu z tazobaktamem należy dostosować w zależności od czynności nerek. W badaniach klinicznych skuteczność ceftolozanu z tazobaktamem u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia była mniejsza niż u pacjentów z normalną czynnością nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia występują zaburzenia czynności nerek, należy regularnie kontrolować w celu wykrycia jakichkolwiek zmian w czynności nerek występujących w czasie leczenia, a dawkę ceftolozanu z tazobaktamem należy odpowiednio dostosować.

Pacjenci z ciężkim upośledzeniem odporności oraz pacjenci z ciężką neutropenią zostali wykluczeni z badań klinicznych.

W badaniu z udziałem pacjentów z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej, najczęstszą diagnozą była perforacja wyrostka robaczkowego lub ropień okołowyrostkowy (420 z 970 [43,3%] pacjentów), z czego u 137 z 420 (32,6%) z tych pacjentów na początku leczenia występowało rozlane zapalenie otrzewnej. U około 82% wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu wynik w skali APACHE II (ang. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) wynosił <10, a u 2,3% pacjentów na początku leczenia występowała bakteriemia. Wśród pacjentów podlegających ocenie klinicznej (ang. CE, clinically evaluable), współczynniki wyleczalności klinicznej dla ceftolozanu z tazobaktamem wynosiły 95,9% u 293 pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz 87,8% u 82 pacjentów w wieku 65 lat i powyżej.

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z powikłanymi zakażeniami dolnych dróg moczowych są ograniczone. W randomizowanym badaniu klinicznym z aktywną kontrolą 18,2% (126 z 693) pacjentów spełniających określone w badaniu kryteria mikrobiologiczne (ang. ME, microbiologically evaluable) występowało powikłane zakażenie dolnych dróg moczowych (ang. cLUTI, complicated lower urinary tract infection), w tym 60 ze 126 pacjentów, którzy byli leczeni ceftolozanem z tazobaktamem. U jednego z tych 60 pacjentów na początku leczenia występowała bakteriemia.

Podczas stosowania ceftolozanu z tazobaktamem zgłaszano przypadki występowania zapalenia jelita grubego związanego z leczeniem przeciwbakteryjnym oraz rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. Zakażenia tego typu mogą mieć nasilenie od łagodnego do zagrażającego życiu.

Z tego względu istotne jest, aby brać pod uwagę powyższą diagnozę u pacjentów z biegunką występującą w czasie podawania lub po podaniu ceftolozanu z tazobaktamem. W takich przypadkach należy rozważyć przerwanie leczenia ceftolozanem z tazobaktamem i zastosowanie leczenia wspomagającego w skojarzeniu z właściwym leczeniem zakażenia Clostridium difficile.

Stosowanie ceftolozanu z tazobaktamem może powodować nadmierny wzrost niewrażliwych mikroorganizmów. Jeśli w czasie leczenia lub po zakończeniu leczenia wystąpi nadkażenie, należy podjąć odpowiednie działania.

Ceftolozan z tazobaktamem nie jest aktywny przeciwko bakteriom wytwarzającym β-laktamazy, których aktywność nie jest hamowana przez tazobaktam.

Podczas leczenia ceftolozanem z tazobaktamem możliwe jest wystąpienie pozytywnego wyniku bezpośredniego testu antyglobulinowego (ang. DAGT, direct antiglobulin test). W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących ceftolozan z tazobaktamem częstość występowania serokonwersji DAGT wynosiła 0,2%. W badaniach klinicznych u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpił pozytywny wynik DAGT, nie stwierdzono oznak hemolizy.

Ceftolozan z tazobaktamem zawiera 10 mmol (230 mg) sodu na fiolkę. Fiolka po rekonstytucji z zastosowaniem 10 ml 0,9% roztw. chlorku sodu (sól fizjologiczna) do wstrzykiwań zawiera 11,5 mmol (265 mg) sodu. Należy wziąć to pod uwagę podczas leczenia pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Produkt leczniczy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu leczniczego mogą wystąpić zawroty głowy.

Produkt leczniczy oceniano w kontrolowanych, porównawczych badaniach klinicznych III fazy, dotyczących powikłanych zakażeń w obrębie jamy brzusznej oraz powikłanych zakażeń dróg moczowych (w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek). Do badań włączono w sumie 1015 pacjentów leczonych produktem leczniczym (1 g/0,5 g podawane we wlewie dożylnym, co 8 h, w razie konieczności dawka dostosowana do czynności nerek) przez okres do 14 dni.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥3% łącznie w badaniach klinicznych III fazy) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy były:

• nudności
• ból głowy
• zaparcia
• biegunka
• gorączka

Działania te miały zazwyczaj nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często)

• kandydozy, w tym jamy ustnej i gardła oraz sromu i pochwy
• zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile
• grzybicze zakażenie dróg moczowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

• (często) trombocytoza
• (niezbyt często) niedokrwistość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

• (często) hipokaliemia
• (niezbyt często) Hiperglikemia, hipomagnezemia, hipofosfatemia

Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność, niepokój.

Zaburzenia układu nerwowego:

• (często) ból głowy, zawroty głowy
• (niezbyt często) udar niedokrwienny

Zaburzenia serca: (niezbyt często) migotanie przedsionków, częstoskurcz, dusznica bolesna.

Zaburzenia naczyniowe:

• (często) niedociśnienie
• (niezbyt często) zapalenie żył, zakrzepica żylna

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność.

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (często) nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, ból brzucha
• (niezbyt często) zapalenie żołądka, rozdęcie brzucha, niestrawność, wzdęcia, porażenna niedrożność jelita

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (często) wysypka
• (niezbyt często) pokrzywka

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka, reakcje w miejscu infuzji.

Badania diagnostyczne:

• (często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
• (niezbyt często) dodatni wynik testu Coombsa, zwiększenie aktywności gammaglutamylotranspeptydazy (GGTP) w surowicy, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy

Brak danych dotyczących stosowania ceftolozanu z tazobaktamem u kobiet w okresie ciąży.

Tazobaktam przenika przez łożysko. Nie wiadomo, czy ceftolozan przenika przez łożysko.

Badania na zwierzętach dotyczące tazobaktamu wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, bez udowodnionego działania teratogennego.

Badania na myszach i szczurach dotyczące ceftolozanu nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję ani działania teratogennego.

Podawanie ceftolozanu szczurom w okresie ciąży i laktacji prowadziło do osłabienia reakcji na nieoczekiwany bodziec akustyczny (ang. startle response) w 60. dniu po urodzeniu u samców.

Produkt leczniczy powinien być podawany w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla kobiety w okresie ciąży i płodu.

Nie wiadomo, czy ceftolozan i tazobaktam przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ceftolozanu i tazobaktamu na płodność u ludzi.

Badania dotyczące płodności u szczurów nie wykazały wpływu na płodność i reprodukcję po dootrzewnowym podaniu tazobaktamu lub po podaniu ceftolozanu we wlewie dożylnym.

Nie ma doświadczenia dotyczącego przedawkowania produktu leczniczego.

Największa pojedyncza dawka produktu leczniczego zastosowana w badaniach klinicznych i podawana zdrowym ochotnikom wynosiła 3 g ceftolozanu z 1,5 g tazobaktamu.

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozpocząć ogólne leczenie wspomagające.

Produkt leczniczy można usunąć za pomocą hemodializy.

W czasie dializy usuwane było około 66% ceftolozanu, 56% tazobaktamu oraz 51% metabolitu M1 tazobaktamu.