Vokanamet

Produkt jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku od 18 lat z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:

• u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii;
• u pacjentów stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy razem z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię w tym insuliną, gdy nie zapewniają właściwej kontroli glikemii;
• u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabl.

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥5748 ml/min/1,73 m² p.c.). Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem musi być zindywidualizowane biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej doustnej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maks. zalecanej dawki dobowej metforminy.

Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maks. tolerowaną dawkę metforminy. U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny 2x/dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną. U pacjentów tolerujących produkt zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii można zwiększyć dawkę produktu do zawierającego 150 mg kanagliflozyny 2x/dobę.

Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabl. z kanagliflozyną i metforminą. U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabl. z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy. Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt. U pacjentów tolerujących produkt zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii można zwiększyć dawkę produktu do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu zawierającego 50-150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko. U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu.

Gdy produkt jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65). Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną.

Zaburzenia czynności nerek. Lek jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min). Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 m-cy. Maks. dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2-3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m² p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej. Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.

Metformina. GFR ml/min/1,73 m² p.c. 60-89: maks. dawka dobowa wynosi 3000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.

GFR ml/min/1,73 m² p.c. 45-59: maks. dawka dobowa wynosi 2000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maks.

GFR ml/min/1,73 m² p.c. 30-44: maks. dawka dobowa wynosi 1000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maks.

GFR ml/min/1,73 m² p.c. <30: metformina jest przeciwwskazana.

Kanagliflozyna. GFR ml/min/1,73 m² p.c. 60-89: maks. całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.

GFR ml/min/1,73 m² p.c. 45-59: nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maks. całkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.

GFR ml/min/1,73 m² p.c. 30-44: nie należy stosować kanagliflozyny.

GFR ml/min/1,73 m² p.c. <30: nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby. Lek jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę. Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Lek należy przyjmować doustnie 2x/dobę, podczas posiłku by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit związane ze stosowaniem metforminy.

Tabl. należy połykać w całości.

W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć lek o normalnej zaplanowanej porze.

Produkt zawiera dwie doustne substancje hipoglikemizujące o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: kanagliflozynę, inhibitor transportera SGLT2 i chlorowodorek metforminy - lek z grupy biguanidów.

1 tabl. zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem; jednakże przeprowadzono takie badania dla każdej substancji czynnej z osobna (kanagliflozyny i metforminy). Skojarzenie kanagliflozyny (300 mg raz/dobę) i metforminy (2000 mg raz/dobę) nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę zarówno kanagliflozyny jak i metforminy. Kanagliflozyna może nasilać działanie diuretyków i zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia. Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe. Insulina i sekretagogi insuliny, takie jak sulfonylomocznik mogą powodować hipoglikemię. Dlatego by zmniejszyć ryzyko hipoglikemii może być konieczne stosowanie mniejszych dawek insuliny lub sekretagogów insuliny w skojarzeniu z produktem. Kanagliflozyna jest głównie metabolizowana z udziałem UDP glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4) w reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym. Kanagliflozyna jest transportowana przez glikoproteinę-P i BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein).

Induktory enzymów (takie jak ziele dziurawca zwyczajnego - Hypericum perforatum, ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rytonawir, efawirenz) mogą zmniejszać ekspozycję kanagliflozyny. Po jednoczesnym podaniu kanagliflozyny z ryfampicyną (induktorem różnych czynnych transporterów i enzymów metabolizujących leki), stwierdzono zmniejszenie o 51% i 28% odpowiednio ekspozycji układowej na kanagliflozynę (pole pod krzywą, AUC) i stężenia maksymalnego (Cmax). Te spadki ekspozycji na kanagliflozynę mogą przyczyniać się do zmniejszenia skuteczności. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie induktorów enzymów UGT i białek transportowych w skojarzeniu z kanagliflozyną wskazane jest monitorowanie kontroli glikemii by ocenić odpowiedź na kanagliflozynę. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie induktorów enzymów UGT w skojarzeniu z kanagliflozyną, można rozważyć zwiększenie dawki produktu Vokanamet zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę, jeśli pacjenci aktualnie tolerują kanagliflozynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wymagają dodatkowej kontroli glikemii.

Cholestyramina może potencjalnie zmniejszać ekspozycję na kanagliflozynę. Kanagliflozynę należy podawać co najmniej 1 h przed lub 4-6 h po podaniu środków wiążących kwasy żółciowe, by zminimalizować możliwy interakcje związane z ich wchłanianiem.

Badania interakcji kanagliflozyny wykazały, że farmakokinetyka kanagliflozyny nie zmienia się pod wpływem metforminy, hydrochlorotiazydu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel), cyklosporyny i/lub probenecydu. Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz/dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką 0,5 mg digoksyny, a następnie podawaną w dawce 0,25 mg/dobę przez 6 dni skutkowało 20% zwiększeniem AUC i 36% zwiększeniem Cmax digoksyny, prawdopodobnie wskutek hamowania P-gp. W warunkach in vitro stwierdzono, że kanagliflozyna hamuje P-gp. Należy odpowiednio monitorować pacjentów otrzymujących digoksynę lub inne glikozydy nasercowe (np. digitoksyna).

Nie badano wpływu podawania kanagliflozyny (słabego inhibitora P-gp) na eteksylat dabigatranu (substratu P-gp). Gdy dabigatran podawany jest w skojarzeniu z kanagliflozyną, należy obserwować pacjentów (czy nie występują u nich krwawienia lub anemia), gdyż stężenie dabigatranu może zwiększać się w obecności kanagliflozyny.

Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 6 dni z pojedynczą dawką 40 mg symwastatyny (substrat CYP3A4) skutkowało 12% zwiększeniem AUC i 9% zwiększeniem Cmax symwastatyny oraz 18% zwiększeniem AUC i 26% zwiększeniem Cmax kwasu symwastatyny. Zwiększenie ekspozycji na symwastatynę i kwas symwastatyny nie uważa się za klinicznie istotne.

Nie można wykluczyć hamowania BCRP przez kanagliflozynę na poziomie jelitowym i może zwiększyć się ekspozycja na produkty lecznicze transportowane przez BCRP, np. pewne statyny jak rosuwastatyna i niektóre produkty lecznicze przeciwnowotworowe.

Badania interakcji w stanie stacjonarnym kanagliflozyny wykazały brak znaczącego kliniczne wpływu na farmakokinetykę metforminy, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazydu lub warfaryny.

Zwiększone przez kanagliflozynę wydalenie glukozy z moczem może skutkować fałszywie mniejszymi stężeniami 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) co czyni badania 1,5-AG nieprzydatnymi w ocenie kontroli glikemii. Dlatego u pacjentów stosujących Vokanamet nie należy wykorzystywać testu 1,5-AG w celu oceny kontroli glikemii. Dodatkowych informacji można uzyskać u producentów testów 1,5-AG.

Ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej jest zwiększone w przypadku ostrego zatrucia alkoholem (szczególnie w przypadku głodzenia, niedożywienia lub niewydolności wątroby), ze względu na zawartość substancji czynnej metforminy w produkcie. Należy unikać spożywania alkoholu i przyjmowania produktów leczniczych zawierających alkohol.

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do niewydolności nerek, powodując kumulację metforminy i ryzyko kwasicy mleczanowej. Produkt należy odstawić przed badaniem lub w czasie badania. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po upływie 48 h od badania i jedynie po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona prawidłowa.

Produkty lecznicze o właściwościach kationowych wydalane w drodze wydzielania kanalikowego (np. cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą konkurując o dostęp do wspólnych układów transportujących zlokalizowanych w kanalikach nerkowych. Badanie przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna podawana w dawce 400 mg 2x/dobę powodowała zwiększenie AUC metforminy o 50% i C_max o 81%. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o właściwościach kationowych wydalanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego, należy rozważyć monitorowanie glikemii, dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania i zmianę leczenia przeciwcukrzycowego.

Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie i miejscowo), agoniści receptorów β2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, dawki produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu.

Diuretyki (szczególnie pętlowe) mogą zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą z powodu możliwego zmniejszenia czynności nerek.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.

• Cukrzycowa kwasica ketonowa,
• cukrzycowy stan przedśpiączkowy.

Umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności nerek (pacjenci z eGFR <60 ml/min/1,73 m² lub Cl_Cr <60 ml/min).

Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak:

• odwodnienie,
• ciężkie zakażenie,
• wstrząs.

Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak:

• niewydolność serca lub układu oddechowego,
• niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,
• wstrząs.

• Zaburzenia czynności wątroby,
• ostre zatrucie alkoholem,
• alkoholizm.

Nie badano produktu u pacjentów z cukrzycą typu 1 i dlatego nie zaleca się go do stosowania u tych pacjentów.

Kwasica mleczanowa jest bardzo rzadkim, ale poważnym powikłaniem metabolicznym występującym w wyniku kumulacji metforminy.

Zgłaszane przypadki kwasicy mleczanowej u pacjentów leczonych metforminą wystąpiły głównie u pacjentów z cukrzycą i ze znaczącą niewydolnością nerek.

Częstość występowania kwasicy mleczanowej można i należy zmniejszać poprzez jednoczesną ocenę pozostałych czynników ryzyka, takich jak

• słabo kontrolowana cukrzyca,
• ketoza (kwasica ketonowa),
• długotrwałe głodzenie,
• nadmierne spożycie alkoholu,
• niewydolność wątroby oraz inne stany związane z niedotlenieniem.

Należy rozważyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów takich jak skurcze mięśni z zaburzeniami pokarmowymi np. bólami brzucha i ciężką astenią.

Następnie mogą wystąpić:

• duszność związana z kwasicą,
• ból brzucha,
• hipotermia i śpiączka.

Wśród wskaźników laboratoryjnych wymienia się

• obniżony odczyn pH krwi,
• stężenie mleczanów w osoczu przekraczające 5 mmol/l
• oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku stężenia mleczanów do pirogronianów.

W przypadku podejrzenia kwasicy metabolicznej, należy przerwać podawanie produktu leczniczego, a pacjent powinien być natychmiast hospitalizowany.

Należy poinformować pacjentów o ryzyku oraz objawach kwasicy mleczanowej.

Metformina jest wydalana przez nerki, a kumulacja metforminy może indukować kwasicę mleczanową i dlatego należy regularnie monitorować eGFR lub klirens kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia a następnie regularnie:

• co najmniej raz/rok u pacjentów z prawidłową czynnością nerek;
• co najmniej 2-4x/rok u pacjentów z eGFR mieszczącym się w dolnej granicy normy oraz u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku są częste i bezobjawowe.

Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może być zaburzona, np. rozpoczynając leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi bądź rozpoczynając podawanie NLPZ.

Donaczyniowe podawanie środków kontrastujących zawierających jod w badaniach radiologicznych, może prowadzić do niewydolności nerek.

To może indukować kumulację metforminy, która może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej.

Lek należy odstawić przed badaniem lub w czasie badania.

Leczenie nim można wznowić nie wcześniej niż po upływie 48 h od badania i jedynie po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona prawidłowa.

Produkt leczniczy zawiera metforminę i dlatego jego stosowanie należy przerwać na 48 h przed planowaną operacją w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym, a leczenia nie należy wznawiać wcześniej niż po upływie 48 h od zabiegu lub wznowienia żywienia doustnego i stwierdzeniu, że czynność nerek jest prawidłowa.

Ze względu na mechanizm działania, kanagliflozyna zwiększając wydzielanie glukozy do moczu (UGE) indukuje diurezę osmotyczną, co może zmniejszać objętość wewnątrznaczyniową i ciśnienie krwi.

W kontrolowanych badaniach klinicznych kanagliflozyny, zwiększoną częstość działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne lub niedociśnienie) stwierdzano częściej podczas stosowania dawki 300 mg, a występowały one częściej w pierwszych 3 m-cach.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi indukowane kanagliflozyną może stanowić ryzyko, pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, pacjentów stosujących leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie, pacjentów stosujących diuretyki lub pacjentów w podeszłym wieku (≥65).

Podczas pierwszych 6 tyg. leczenia kanagliflozyną z powodu nadmiernej utraty płynów stwierdzano zasadniczo niewielkie średnie zmniejszenie eGFR.

U opisanych wyżej pacjentów bardziej narażonych na zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej stwierdzano czasami większy spadek wartości eGFR (>30%), który następnie ulegał poprawie i niezbyt często był przyczyną przerwania leczenia kanagliflozyną.

Należy doradzić pacjentom by zgłaszali objawy nadmiernej utraty płynów.

Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów przyjmujących diuretyki pętlowe, lub z nadmierną utratą płynów, np. z powodu ostrej choroby (takiej jak choroba żołądka i jelit).

U pacjentów otrzymujących lek, w razie jednoczesnego wystąpienia warunków mogących prowadzić do nadmiernej utraty płynów (takich jak choroby żołądka i jelit) zaleca się dokładną obserwację wolemii (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne w tym testy czynnościowe nerek) i stężeń elektrolitów w osoczu.

Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania leku u pacjentów, u których wystąpi hipowolemia do czasu wyrównania stanu.

W razie przerwania stosowania należy rozważyć częstsze monitorowanie stężenia glukozy.

W trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu inhibitorów SGLT2, w tym kanagliflozyny zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis - DKA), w tym przypadki zagrażające życiu.

W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, <14 mmol/l (250 mg/dl).

Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek kanagliflozyny zwiększa ryzyko DKA.

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak:

• nudności,
• wymioty,
• jadłowstręt,
• ból brzucha,
• silne pragnienie,
• zaburzenia oddychania,
• splątanie,
• niezwykłe zmęczenie lub senność.

W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.

Należy natychmiast przerwać leczenie kanagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.

Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ostrej ciężkiej choroby.

W obu przypadkach leczenie kanagliflozyną można wznowić po ustabilizowaniu się stanu pacjenta.

Przed rozpoczęciem leczenia kanagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej.

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek β (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu.

U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2.

Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.

Nie należy stosować kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jej skuteczności u tych pacjentów.

Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często u pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych inhibitorami SGLT2.

Podczas terapii kanagliflozyną stwierdzano zwiększenie poziomu hematokrytu; dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwiększonym wyjściowo hematokrytem.

Pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć większe ryzyko nadmiernej utraty płynów, są częściej leczeni diuretykami i mają zaburzenia czynności nerek.

U pacjentów w wieku ≥75 lat częściej stwierdzano działania niepożądane związane z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie).

Ponadto u tych pacjentów raportowano większe spadki wartości eGFR.

W badaniach klinicznych stwierdzano u kobiet kandydozę sromu i pochwy oraz u mężczyzn zapalenie żołędzi prącia i napletka, co wynika ze zwiększonego UGE w mechanizmie hamowania kotransportera sodu i glukozy 2 (SGLT2) przez kanagliflozynę.

U mężczyzn i kobiet z zakażeniami grzybiczymi w wywiadzie częściej występowały zakażenia.

Zapalenie żołędzi prącia i napletka występowały głównie u nieobrzezanych pacjentów.

W rzadkich przypadkach stwierdzano stulejkę i czasami dokonywano obrzezania.

Większość zakażeń grzybiczych narządów płciowych leczono miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi zaleconymi przez lekarza lub samodzielnie, kontynuując jednocześnie terapię produktem.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg New York Heart Association (NYHA) oraz brak danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA stosujących kanagliflozynę.

Pacjenci przyjmujący kanagliflozynę mają pozytywne wyniki testu na obecność glukozy w moczu, co wynika z jego mechanizmu działania.

Produkt nie ma wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Jednakże należy ostrzec pacjentów o ryzyku hipoglikemii, gdy produkt jest stosowany w terapii dodanej do insuliny lub sekretagoga insuliny, oraz o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów, takich jak zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała.

Bezpieczeństwo stosowania kanagliflozyny oceniano u 10285 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym u 5151 pacjentów leczonych kanagliflozyną w skojarzeniu z metforminą.

Ponadto przeprowadzono 18-tyg. podwójnie ślepe badanie fazy II z kontrolą placebo, z dawkowaniem 2x/dobę (kanagliflozyna w dawce 50 mg lub 150 mg, jako terapia dodana do metforminy w dawce 500 mg) u 279 pacjentów, z których 186 leczono kanagliflozyną jako terapia dodana do metforminy.

Podstawową ocenę bezpieczeństwa i tolerancji przeprowadzono w zbiorczej analizie (n=2313) czterech 26-tyg., kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (monoterapia i terapia dodana z metforminą, metforminą i sulfonylomocznikiem oraz metforminą i pioglitazonem).

Najczęściej zgłaszanymi podczas leczenia działaniami niepożądanymi były

• hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiem,
• kandydoza sromu i pochwy,
• zakażenie dróg moczowych oraz wielomocz lub częstomocz.

Reakcjami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia u ≥0,5% wszystkich pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w tych badaniach klinicznych były

• kandydoza sromu i pochwy (0,7% kobiet)
• zapalenie żołędzi i/lub napletka prącia (0,5% mężczyzn).

Dokonano dodatkowych analiz bezpieczeństwa (włączając dane długoterminowe) z danych z całego programu kanagliflozyny (badania z placebo i z aktywną kontrolą) by ocenić zgłoszone działania niepożądane pod kątem identyfikacji reakcji niepożądanych.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

• (bardzo często) hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiem;
• (niezbyt często) odwodnienie;
• (rzadko) cukrzycowa kwasica ketonowa.

Zaburzenia układu nerwowego:

• (niezbyt często) zawroty głowy po zmianie pozycji ciała,
• omdlenie.

Zaburzenia naczyniowe:

• (niezbyt często) niedociśnienie,
• niedociśnienie ortostatyczne.

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (często) zaparcie,
• pragnienie,
• nudności.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (niezbyt często) wysypka, pokrzywka;
• (nieznana) obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) złamania kości.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

• (często) wielomocz lub częstomocz, zakażenie dróg moczowych (odmiedniczkowe zapalenie nerek stwierdzano po wprowadzeniu produktu do obrotu);
• (niezbyt często) niewydolność nerek (głównie jako następstwo nadmiernej utraty płynów).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

• (bardzo często) kandydoza sromu i pochwy;
• (często) zapalenie żołędzi i/lub napletka prącia.

Badania diagnostyczne:

• (często) dyslipidemia, zwiększony hematokryt;
• (niezbyt często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie stężenia fosforanów we krwi.

W zbiorczej analizie czterech 26-tyg. badań z kontrolą placebo częstość wszystkich działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie, odwodnienie i omdlenia) wyniosła 1,2% przy dawce 100 mg, 1,3% przy dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,1% dla placebo.

Częstość działań niepożądanych podczas leczenia kanagliflozyną w dwóch badaniach z aktywną kontrolą była podobna do komparatorów.

W specjalnym badaniu pod kątem sercowo-naczyniowym, w którym pacjenci byli zasadniczo starsi z większym odsetkiem powikłań cukrzycowych, częstość działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów wyniosła 2,8% przy dawce 100 mg, 4,6% przy dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,9% dla placebo.

W celu oceny czynników ryzyka tych działań niepożądanych przeprowadzono większą zbiorczą analizę (n=9439) pacjentów z 8 kontrolowanych badań 3 fazy obejmujących obie dawki kanagliflozyny.

W tej zbiorczej analizie pacjenci stosujący diuretyki pętlowe, pacjenci z wyjściowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m² do <60 ml/min/1,73 m² i pacjenci w wieku ≥75 lat mieli zasadniczo większą częstość występowania tych działań niepożądanych.

U pacjentów stosujących diuretyki pętlowe częstości wynosiły 3,2% przy dawce 100 mg i 8,8% przy dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 4,7% w grupie kontrolnej.

U pacjentów z wyjściowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m² do <60 ml/min/1,73 m² lub Cl_Cr 30 do <60 ml/min częstości wynosiły 4,8% przy dawce 100 mg i 8,1% przy dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 2,6% w grupie kontrolnej.

U pacjentów w wieku ≥75 lat częstości wynosiły 4,9% przy dawce 100 mg i 8,7% przy dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 2,6% w grupie kontrolnej.

W specjalnym badaniu układu sercowo-naczyniowego i większych zbiorczych analizach rezygnacje z leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów i ciężkich działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów nie były częstsze podczas leczenia kanagliflozyną.

Częstość hipoglikemii była mała (ok. 4%) w grupach terapeutycznych włączając placebo, podczas stosowania produktu w monoterapii jak i w terapii dodanej z metforminą.

Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia insuliną, stwierdzano hipoglikemię u odpowiednio 49,3%, 48,2% i 36,8% pacjentów leczonych odpowiednio kanagliflozyną w dawce 100 mg raz/dobę, 300 mg raz/dobę i placebo, a ciężka hipoglikemia wystąpiła u odpowiednio 1,8%, 2,7% i 2,5% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg raz/dobę, 300 mg raz/dobę i placebo.

Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia sulfonylomocznikiem, stwierdzano hipoglikemię u odpowiednio 4,1%, 12,5% i 5,8% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg raz/dobę, 300 mg raz/dobę i placebo.

Kandydoza sromu i pochwy (w tym zapalenie sromu i pochwy i zakażenie grzybicze sromu i pochwy) stwierdzano u odpowiednio 10,4% i 11,4% kobiet leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg raz/dobę i 300 mg raz/dobę, w porównaniu z 3,2% dla placebo.

Większość przypadków kandydozy sromu i pochwy wystąpiło w trakcie pierwszych 4 m-cy leczenia kanagliflozyną.

U kobiet przyjmujących kanagliflozynę, 2,3% miało więcej niż jedną infekcję.

Generalnie 0,7% wszystkich kobiet odstawiło kanagliflozynę z powodu kandydozy sromu i pochwy.

Drożdżakowe zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia zgłaszano u odpowiednio 4,2% i 3,7% mężczyzn leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg raz/dobę i 300 mg raz/dobę, w porównaniu do 0,6% u otrzymujących placebo.

0,9% mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę miało więcej niż jedną infekcję.

Generalnie 0,5% mężczyzn odstawiło kanagliflozynę z powodu drożdżakowego zapalenia żołędzi lub zapalenia żołędzi i napletka prącia.

W rzadkich przypadkach stwierdzano stulejkę i czasami dokonywano obrzezania.

Zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg (odpowiednio 5,9% vs 4,3%) w porównaniu z 4,0% dla placebo.

Większość zakażeń było łagodnych do umiarkowanych bez zwiększenia częstości ciężkich reakcji niepożądanych.

Osoby badane reagowały na standardowe leczenie jednocześnie kontynuując terapię kanagliflozyną.

W badaniu sercowo-naczyniowym przeprowadzonym u 4327 pacjentów ze znanym lub wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, częstości złamań kości wynosiły odpowiednio 1,6; 1,6 i 1,1 na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg i placebo, z różnicą w częstości złamań po raz pierwszy ujawniającą sie w ciągu pierwszych 26 tyg. terapii.

W innych badaniach cukrzycy typu 2 z kanagliflozyną, które obejmowały ogólną populację ok. 5800 pacjentów chorych na cukrzycę, nie stwierdzono różnic w ryzyku złamań kości w porównaniu do grupy kontrolnej.

Po 104 tyg. leczenia, kanagliflozyna nie wpływała niekorzystnie na gęstość kości.

W zbiorczej analizie ośmiu badań klinicznych z kontrolą placebo oraz aktywną kontrolą wykazano, że profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku jest zasadniczo zgodny z młodszymi pacjentami.

Pacjenci w wieku ≥75 lat mieli większą częstość działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie) wynoszącą odpowiednio 4,9%, 8,7% i 2,6% dla kanagliflozyny 100 mg raz/dobę, 300 mg raz/dobę i grupy kontrolnej.

Stwierdzono zmniejszenie wartości eGFR (-3,6% i -5,2%) dla odpowiednio kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (-3,0%).

Działania niepożądane sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów stwierdzone u pacjentów otrzymujących metforminę w monoterapii.

Kategorie częstości oparto na danych dostępnych w ChPLu metforminy.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

• (bardzo rzadko) kwasica mleczanowa,
• niedobór wit. B₁₂.

Zaburzenia układu nerwowego: (często) zaburzenia smaku.

Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) objawy żołądkowo-jelitowe.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (bardzo rzadko) rumień,
• świąd,
• pokrzywka.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby.

Brak danych o zastosowaniu samej kanagliflozyny lub produktu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Dostępne ograniczone dane o zastosowaniu metforminy u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny lub płodowy, przebieg porodu czy rozwój poporodowy.

Nie należy stosować produktu podczas ciąży. W razie stwierdzenia ciąży, należy przerwać leczenie produktem.

Nie przeprowadzano badań na zwierzętach z laktacją z zastosowaniem skojarzenia substancji czynnych produktu. Nie wiadomo, czy kanagliflozyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie kanagliflozyny/metabolitów do mleka, a także działania farmakologiczne u karmionego potomstwa i młodych szczurów narażonych na działanie kanagliflozyny.

Metformina przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Nie należy stosować produktu podczas karmienia piersią.

Nie badano wpływu produktu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu kanagliflozyny lub metforminy na płodność.

Kanagliflozyna. U zdrowych osób zasadniczo dobrze tolerowane były pojedyncze dawki do 1600 mg kanagliflozyny oraz u pacjentów z cukrzycą 2 typu dawki kanagliflozyny 300 mg podawane 2x/dobę przez 12 tyg.

Metformina. Nie stwierdzano hipoglikemii po zastosowaniu chlorowodorku metforminy w dawkach do 85 g; chociaż w tych okolicznościach występowała kwasica mleczanowa.

Znaczne przedawkowanie metforminy lub współistniejące ryzyko może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia wymagającym hospitalizacji.

Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanu i metforminy z ustroju jest hemodializa.

W razie przedawkowania produktu celowe jest zastosowanie procedur wspomagających np. usunięcie niewchłoniętych substancji z przewodu pokarmowego, wdrożenie obserwacji klinicznej i w razie potrzeby wykonanie badań na podstawie stanu klinicznego pacjenta.

Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanu i metforminy z ustroju jest hemodializa.

Kanagliflozyna była usuwana w nieznacznym stopniu podczas 4-h hemodializy.

Nie oczekuje się by kanagliflozyna była usuwana za pomocą dializy otrzewnowej.