Metcrean XR

Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą. Lek można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną.

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min). W monoterapii i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi w leczeniu cukrzycy typu 2.

U pacjentów rozpoczynających leczenie metforminy chlorowodorkiem zazwyczaj dawka początkowa produktu leczniczego wynosi 500 mg lub 750 mg raz/dobę podczas wieczornego posiłku.

Po 10-15 dniach należy dostosować dawkę na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi.

Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie pokarmowym.

Maks. zalecana dawka wynosi 2000 mg/dobę.

Dawkę należy zwiększać o 500 mg w odstępach 10-15-dniowych do dawki maks. 2000 mg stosowanej raz/dobę razem z wieczornym posiłkiem.

U pacjentów już leczonych metforminą dawka początkowa produktu leczniczego powinna być równoważna dawce dobowej metforminy w postaci tabl. o natychmiastowym uwalnianiu.

Preparat 1000 mg jest wskazany w leczeniu podtrzymującym u pacjentów aktualnie leczonych metforminy chlorowodorkiem w dawce 1000 mg lub 2000 mg. Preparat 1000 mg należy przyjmować raz/dobę podczas wieczornego posiłku.

Maks. zalecana dawka wynosi 2000 mg/dobę.

Jeśli podawanie metforminy chlorowodorku o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2000 mg raz/dobę nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, można zamienić produkt na standardowy metforminy chlorowodorek o natychmiastowym uwalnianiu, w maksymalnej dawce 3000 mg/dobę.

U pacjentów leczonych metforminą w dawce powyżej 2000 mg/dobę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu nie zaleca się zamiany na produkt leczniczy.

W przypadku zamiany innego doustnego leku przeciwcukrzycowego na produkt leczniczy należy odstawić poprzednio stosowany lek i zastosować produkt leczniczy w dawce określonej powyżej.

W skojarzeniu z insuliną.

Metformina i insulina mogą być stosowane jednocześnie w celu uzyskania lepszej kontroli stężenia glukozy we krwi.

Zwykle stosowana dawka początkowa produktu leczniczego to 500 mg (1 tabl., 500 mg) stosowana raz/dobę podczas wieczornego posiłku, natomiast dawkę insuliny ustala się na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi.

Po ustaleniu dawki można rozważyć zastosowanie preparatu 750 mg lub 1000 mg.

W przypadku pacjentów już leczonych insuliną i metforminą dawka produktu powinna być równoważna dawce dobowej metforminy w postaci tabl. o natychmiastowym uwalnianiu, do maks.j dawki 2000 mg stosowanej raz/dobę z wieczornym posiłkiem. Dawkę insuliny ustala się na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Z uwagi na ryzyko zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku dawkę metforminy należy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularna kontrola czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek.

Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok.

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 m-cy.

• GFR 60-89 ml/min: całkowita maks. dawka dobowa: 2000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.
• GFR 45-59 ml/min:całkowita maks. dawka dobowa: 2000 mg. Przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia metforminą, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maks.
• GFR 30-44 ml/min: całkowita maksymalna dawka dobowa: 1000 mg. Przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia metforminą, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maks.
• GFR <30 ml/min: metformina jest przeciwwskazana.

Dzieci i młodzież.

Z powodu braku odpowiednich danych produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci.

Preparat należy przyjmować podczas posiłku. Tabl. połykać w całości. Tabl. nie należy żuć, dzielić ani kruszyć.

Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy w osoczu na czczo i po posiłkach.

Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii.

Metformina ma 3 mechanizmy działania przeciwcukrzycowego:

1. 1) zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy,
2. 2) zwiększa wrażliwość na insulinę w mięśniach, wzmagając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie,
3. 3) opóźnia absorpcję glukozy w jelicie.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu.

Metformina zwiększa zdolności transportowe wszystkich poznanych dotychczas rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (GLUT - ang. glucose transporters).

1 tabl. o przedłużonym uwalnianiu zawiera 500 mg, 750 mg lub 000 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 390 mg, 585 mg lub 780 mg metforminy.

Niezalecane jednoczesne stosowanie: alkohol: zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod: stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 h po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna.

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania: pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Produkty lecznicze o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej (np. glikokortykosteroidy (podawane ogólnie i miejscowo) i sympatykomimetyki): konieczna może być częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby w czasie leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi i po ich odstawieniu należy zmodyfikować dawkę metforminy. Nośniki kationu organicznego (OCT): metformina jest substratem obu nośników OCT1 i OCT2. Łączne stosowanie metforminy z: inhibitorami OCT1 (takim jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy; induktorami OCT1 (takim jak ryfampicyna) może zwiększyć absorbcję żołądkowo-jelitową i skuteczność metforminyi; inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trymetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki i prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu; inhibitorami OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpłynąć na skuteczność i wydalanie przez nerki metforminy. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ w przypadku stosowania tych produktów jednocześnie z metforminą stężenie metformin w osoczu może się zwiększyć. Należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpłynąć na skuteczność metforminy.

• Nadwrażliwość na metforminę lub którąkolwiek substancję pomocniczą leku.
• Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).
• Stan przedśpiączkowy w cukrzycy.
• Ciężka niewydolność nerek (GFR <30 ml/min).
• Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs.
• Choroby mogące być przyczyną niedotlenienia tkanek (szczególnie choroby o ostrym przebiegu lub zaostrzenie chorób przewlekłych), takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.
• Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy.

W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak

• leki przeciwnadciśnieniowe,
• moczopędne lub NLPZ

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to

• nadmierne spożycie alkoholu,
• niewydolność wątroby,
• źle kontrolowana cukrzyca,
• ketoza,
• długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem,
• jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową.

Pacjentów i/lub ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej.

Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie

• duszności kwasiczej,
• bólu brzucha,
• skurczów mięśni,
• astenii i hipotermii,
• po której następuje śpiączka.

W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej.

Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują

• zmniejszenie wartości pH krwi (<7,35),
• zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (>5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR <30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek.

Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i niewydolności nerek. Metformina może być stosowana u pacjentów ze stabilną, przewlekłą niewydolnością serca, jeżeli regularnie kontroluje się czynność serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niewyrównaną niewydolnością serca.

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 h po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna.

Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 h po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Wszyscy pacjenci powinni przestrzegać zaleceń diety z regularnym przyjmowaniem węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni ponadto kontynuować dietę niskokaloryczną. Należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne typowe dla cukrzycy.

Sama metformina nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność, gdy jest stosowana w skojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika lub meglitynidy).

Otoczka tabl. może być widoczna w stolcu. Należy poinformować pacjenta o tym, że jest to normalne.

Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Należy jednak zwrócić uwagę pacjenta na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania metforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (

• np. pochodne sulfonylomocznika,
• insulina lub meglitynidy

Dane z badań klinicznych oraz dane uzyskane po wprowadzeniu produktów zawierających metforminę do obrotu wskazują, że działania niepożądane u pacjentów leczonych metforminą w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu są podobne pod względem rodzaju i ciężkości do obserwowanych u pacjentów leczonych metforminą w postaci tabl. o natychmiastowym uwalnianiu. Na początku leczenia najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, które w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobiegania ich wystąpieniu zaleca się powolne zwiększanie dawki.

W czasie leczenia metforminą mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane.

• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo rzadko) kwasica mleczanowa, zmniejszenie wchłaniania witaminy B₁₂ ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy podczas długotrwałego stosowania metforminy. U pacjenta z niedokrwistością megaloblastyczną należy rozważyć taką etiologię.
• Zaburzenia układu nerwowego: (często) zaburzenia smaku.
• Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Te działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków przemijają samoistnie. Aby im zapobiec, zaleca się przyjmowanie metforminy w czasie posiłku lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku w przewodzie pokarmowym.
• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) pojedyncze zgłoszenia dotyczyły nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, ustępujących po odstawieniu metforminy.
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo rzadko) reakcje skórne takie jak rumień, świąd skóry, pokrzywka.

Niekontrolowana cukrzyca w czasie ciąży (cukrzyca ciężarnych lub cukrzyca stała) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych i zwiększoną śmiertelnością okołoporodową.

Ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych.

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy.

Pacjentki z cukrzycą, które są w ciąży lub planują ciążę nie powinny przyjmować metforminy.

Należy stosować insulinę i dążyć do utrzymania stężeń glukozy we krwi w zakresie jak najbardziej zbliżonym do prawidłowego, aby zmniejszyć ryzyko wad rozwojowych u płodu.

Metformina przenika do mleka matki.

U noworodków i niemowląt karmionych piersią nie obserwowano żadnych działań niepożądanych.

Ze względu na ograniczone dane, nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia metforminą.

Decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka występowania objawów niepożądanych u dziecka.

Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczura przy dawkowaniu metforminy w dawkach nawet do 600 mg/kg/dobę, czyli w dawkach około 3 razy większych od maks. zalecanej dawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

Nie obserwowano hipoglikemii podczas stosowania metforminy chlorowodorku w dawkach do 85 g, jednakże w takich przypadkach występowała kwasica mleczanowa.

Znaczne przedawkowanie metforminy lub współistnienie innych czynników ryzyka może prowadzić do kwasicy mleczanowej.

Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego.

Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.