Diphereline® 0,1 mg

Rak gruczołu krokowego z przerzutami. Leczenie początkowe przed zastosowaniem postaci o przedłużonym uwalnianiu. Pacjenci, którzy nie byli uprzednio poddawani innej terapii hormonalnej, lepiej reagują na leczenie tryptoreliną.

Niepłodność u kobiet. Leczenie uzupełniające w połączeniu z podawaniem gonadotropin (hMG, FSH, hCG) w celu wywołania jajeczkowania, w przygotowaniu do zapłodnienia zewnątrzustrojowego i przeniesienia zarodka do macicy.

Rak gruczołu krokowego z przerzutami. 1 wstrzyknięcie podskórne preparatu raz/dobę przez 7 dni przed zastosowaniem postaci o przedłużonym uwalnianiu.

Niepłodność u kobiet. Podawać podskórnie 1 dawkę leku (0,1 mg)/dobę od drugiego dnia cyklu. Po uzyskaniu zmniejszenia wrażliwości przysadki (stężenie estrogenów w osoczu poniżej 50 pg/ml, tj. około 15. dnia od początku leczenia) rozpoczyna się stymulację gonadotropinami i kontynuuje ją, podając jednocześnie tryptorelinę, aż do dnia poprzedzającego dzień wyznaczony na dzień podania hCG.

Tryptorelina, substancja czynna produktu leczniczego to syntetyczny dekapeptyd, analog naturalnego hormonu GnRH - gonadoliberyny. Długotrwałe podawanie tryptoreliny, po początkowej stymulacji, powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania czynności gonad (jąder lub jajników).

1 fiol. zawiera 0,1 mg tryptoreliny w postaci tryptoreliny octanu.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tryptoreliny z lekami wpływającymi na wydzielanie gonadotropin; zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjenta.

• Nadwrażliwość na GnRH, jej analogi lub jakikolwiek inny składnik produktu leczniczego.
• Ciąża i okres karmienia piersią.

Stosowanie analogów GnRH może zmniejszać gęstość mineralną kości.

U mężczyzn wstępne dane wskazują, że stosowanie bisfosfonianów w skojarzeniu z analogami GnRH może zmniejszyć utratę gęstości kości.

Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteroidy, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niedożywienie).

Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.

W rzadkich przypadkach stosowanie analogów GnRH może ujawnić obecność wcześniej nierozpoznanego gruczolaka wywodzącego się z komórek gonadotropowych przysadki.

U pacjentów tych może wystąpić udar przysadki, objawiający się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami widzenia i porażeniem mięśni oka.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takich jak tryptorelina.

Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów.

Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii.

Rak gruczołu krokowego.

Na początku leczenia tryptorelina, podobnie jak inne analogi GnRH, powoduje przemijający wzrost stężenia testosteronu w surowicy.

W rezultacie w pierwszych tygodniach leczenia w izolowanych przypadkach okazjonalnie rozwijało się przemijające nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów raka gruczołu krokowego.

W początkowej fazie leczenia należy rozważyć dodatkowe podanie odpowiedniego antyandrogenu, aby przełamać początkowy wzrost stężenia testosteronu w surowicy i nasilenie objawów klinicznych.

U niewielkiej liczby pacjentów może dojść do przejściowego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu) i przejściowego nasilenia bólu związanego z chorobą nowotworową (ból związany z przerzutami), które można leczyć objawowo.

Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH obserwowano izolowane przypadki ucisku (kompresji) rdzenia kręgowego lub niedrożności cewki moczowej.

Jeżeli rozwinie się ucisk (kompresja) rdzenia kręgowego lub niewydolność nerek, należy wdrożyć standardowe leczenie, a w ekstremalnych przypadkach należy rozważyć wykonanie pilnej orchidektomii (wycięcie jądra).

W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest staranne monitorowanie terapii, szczególnie u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, narażonych na ryzyko ucisku rdzenia kręgowego oraz u pacjentów z niedrożnością układu moczowego.

Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie indukuje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy.

Długotrwała deprywacja androgenu, zarówno po obustronnej orchidektomii (wycięcie jądra), jak i po podaniu analogów GnRH, związana jest ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz wzrostu ryzyka złamań kości.

Ponadto, w badaniach epidemiologicznych obserwowano, że u pacjentów może dojść do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy) lub może zwiększać się ryzyko choroby układu krążenia w czasie terapii z deprywacją androgenu.

Jednakże prospektywne dane nie potwierdziły związku pomiędzy analogami GnRH i wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowych.

Pacjentów z dużym ryzykiem chorób metabolicznych i chorób układu krążenia należy starannie ocenić przed włączeniem leczenia i w odpowiedni sposób kontrolować w czasie terapii z deprywacją androgenu.

Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi przysadkowogonadalnej.

Normalna funkcja powraca zwykle po zaprzestaniu leczenia.

Dlatego testy diagnostyczne gonadalnej funkcji przysadki w czasie leczenia i po zaprzestaniu terapii za pomocą analogów mogą być mylące.

Na początku leczenia stwierdza się przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej.

W czasie leczenia zaleca się: okresowe sprawdzanie stężenia testosteronu we krwi, które nie powinno przekraczać 1 ng/ml.

Przeprowadzać ocenę reakcji układu kostnego za pomocą scyntygrafii i/lub tomografii komputerowej, natomiast ocenę reakcji gruczołu krokowego na leczenie przeprowadza się za pomocą USG i/lub tomografii komputerowej oraz badania klinicznego i per rectum.

Kobiety.

Stosowanie analogów GnRH prawdopodobnie powoduje zmniejszenie gęstości mineralnej kości, o przeciętnie 1% na miesiąc w okresie sześciomiesięcznego leczenia.

Każde zmniejszenie gęstości mineralnej kości o 10% wiąże się z około 2-3-krotnym wzrostem ryzyka złamań kości.

Dostępne obecnie dane wskazują, że u większości kobiet gęstość mineralna kości powraca do normy po zaprzestaniu terapii.

Nie są dostępne specyficzne dane, dotyczące pacjentów z rozpoznaną osteoporozą lub z czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteriody, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteporozy, niedożywienie np. jadłowstręt psychiczny).

Ponieważ zmniejszenie gęstości mineralnej kości jest prawdopodobnie bardziej szkodliwe u tych pacjentów, leczenie za pomocą tryptoreliny należy rozważyć u danego pacjenta i rozpoczynać je po bardzo starannym zbadaniu pacjenta tylko wówczas, gdy korzyści terapii przeważają nad ryzykiem.

Należy rozważyć podjęcie dodatkowych działań w celu przeciwdziałania zmniejszeniu gęstości mineralnej kości.

Niepłodność u kobiet.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.

Rekrutacja pęcherzyków, indukowana podawaniem analogów GnRH i gonadotropin może być istotnie zwiększona u niewielkiej liczby predysponowanych pacjentek, szczególnie u pacjentek ze stwierdzonym zespołem policystycznych jajników.

Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH zgłaszano przypadki zespołu nadmiernej stymulacji jajników (ang. OHSS), związanego ze stosowaniem tryptoreliny w skojarzeniu z gonadotropinami.

Reakcja jajników na jednoczesne zastosowanie tryptoreliny i gonadotropiny może się różnić u poszczególnych pacjentek, nawet jeśli stosuje się takie same dawki, a w niektórych przypadkach może się różnić u tej samej pacjentki w trakcie różnych cyklów miesiączkowych.

Podczas leczenia pacjentka powinna być kontrolowana przez lekarza, z wykorzystaniem dokładnych i regularnych badań sprawdzających parametry biochemiczne i kliniczne: szybkiego badania stężenia estrogenów i badania USG (patrz punkt Działania niepożądane).

W przypadku nadmiernej odpowiedzi jajników należy przestać wstrzykiwać gonadotropiny.

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej.

Populacja dorosłych, włączonych do badań klinicznych i leczonych postacią tryptoreliny o natychmiastowym uwalnianiu, obejmowała 127 mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego, leczonych codziennie przez 3 m-ce oraz około 1000 kobiet, które zostały poddane zabiegowi zapłodnienia in vitro. W analizach zawarto również dodatkowe szczegółowe wyniki dotyczące bezpieczeństwa, uzyskane z badań klinicznych, w których u mężczyzn i kobiet stosowano 1-miesięczne i 3-miesięczne postacie tryptoreliny. Ogólna analiza wyników związanych z bezpieczeństwem, pochodzących z badań klinicznych, obejmowała działania niepożądane typowe dla leków należących do tej klasy farmakologicznej, będące rezultatem hipogonadyzmu hipogonadotropowego lub okazjonalnie początkowej stymulacji osi przysadkowo-gonadalnej.

Ogólna tolerancja u osób dorosłych:

• (bardzo często) łagodne do ciężkich uderzenia gorąca
• nadmierna potliwość, które zwykle nie wymagają przerwania terapii

Ogólna tolerancja u mężczyzn:

bardzo często na początku leczenia:

• objawy ze strony układu moczowego
• ból kości związany z obecnością przerzutów
• objawy związane z uciskiem rdzenia kręgowego spowodowanego przerzutami do kręgów (ból pleców, osłabienie, parestezje kończyn dolnych) mogą ulec zaostrzeniu, gdy stężenie testosteronu w osoczu przejściowo zwiększa się na początku leczenia

Objawy te mają charakter przemijający i ustępują w ciągu 1-2 tyg.

Często podczas leczenia:

• Zaburzenia nastroju
• depresja
• spadek libido
• zaburzenia wzwodu

związane są ze zmniejszeniem stężenia testosteronu w osoczu, wynikającego z farmakologicznego działania tryptoreliny.

Ogólna tolerancja u kobiet:

bardzo często na początku leczenia:

• W leczeniu niepłodności, w skojarzeniu z gonadotropinami może dojść do zespołu nadmiernej stymulacji jajników
• może wystąpić przerost jajników, duszność, ból w miednicy małej i/lub ból brzucha

Bardzo często na początku leczenia 1-miesięczną i 3-miesięczną postacią tryptoreliny:

W ciągu miesiąca od pierwszej iniekcji może wystąpić:

• krwawienie z dróg rodnych
• w tym krwotok miesiączkowy lub krwotok maciczny

Bardzo często podczas leczenia 1-miesięczną i 3-miesieczną postacią tryptoreliny:

Działania te wykazują generalny wzorzec działań niepożądanych związanych z hipoestrogenizmem, spowodowanym blokadą osi przysadkowo-gonadalnej; obejmują one:

• zaburzenia snu
• ból głowy
• zmienny nastrój
• suchość sromu i pochwy
• bolesne stosunki płciowe
• spadek libido

Często podczas leczenia 1-miesięczną i 3-miesięczną postacią tryptoreliny:

• Ból sutków (gruczołów piersiowych)
• skurcze mięśni
• bóle stawów
• wzrost mc.
• nudności
• ból brzucha/dyskomfort w jamie brzusznej
• osłabienie

Depresja oraz zaburzenia nastroju były również raportowane przy długotrwałym stosowaniu.

Tolerancja lokalna:

• (bardzo rzadko) ból
• rumień
• stan zapalny w miejscu iniekcji

Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano dodatkowe działania niepożądane u kobiet przygotowywanych do zabiegu zapłodnienia in vitro.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów, według malejącej częstości ich występowania:

• zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: reakcje nadwrażliwości, obejmujące świąd, pokrzywkę, wysypkę, obrzęk naczynioruchowy
• Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy
• Zaburzenia oka: epizody nieostrego widzenia lub zaburzenie widzenia

U pacjentów leczonych za pomocą analogu GnRH zgłaszano zwiększenie liczby limfocytów.

Ta wtórna limfocytoza jest najwyraźniej związana z kastracją indukowaną przez GnRH i wydaje się wskazywać, że hormony płciowe są włączone w proces inwolucji grasicy.

• Tryptoreliny nie należy stosować w okresie ciąży, jako że stosowanie analogów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub wystąpienia nieprawidłowości u płodu.
• Przed leczeniem potencjalnie płodne kobiety należy starannie zbadać w celu wykluczenia ciąży.
• W czasie leczenia tryptoreliną należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu powrotu miesiączek.
• Przed zastosowaniem tryptoreliny w leczeniu niepłodności należy wykluczyć ciążę.
• Gdy tryptorelina jest stosowana w takim wskazaniu, nie ma dowodów klinicznych, które sugerują związek przyczynowy pomiędzy tryptoreliną a jakimikolwiek późniejszymi nieprawidłowościami w rozwoju oocytów, ciąży lub rezultacie ciąży.
• Tryptoreliny nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Nie obserwowano działań niepożądanych po przedawkowaniu produktu leczniczego.