Przyszłość leczenia choroby Alzheimera – nowe kierunki farmakoterapii

W związku z coraz większą liczbą seniorów w polskim społeczeństwie, choroby neurodegeneracyjne – do których należy choroba Alzheimera – stają się coraz poważniejszym wyzwaniem, zarówno dla ochrony zdrowia, jak i opiekunów osób starszych. W 2022 roku szacowano, że w Polsce z chorobą Alzheimera i pokrewnymi jednostkami chorobowymi mierzy się 357 tysięcy osób [1]. Choć postęp w diagnostyce i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego jest znaczny, pacjenci i ich rodziny wciąż czekają na przełom. Prowadzone są liczne badania nad lekami wpływającymi nie tylko na objawy, ale także postęp choroby. Jakie terapię może zaproponować pacjentom współczesna medycyna?

Standardowa terapia choroby Alzheimera

Do tej pory leczenie choroby Alzheimera opierało się głównie na strategii leczenia objawowego – poprawiającego funkcje poznawcze oraz wpływającego na codzienne funkcjonowanie pacjenta. Do leków używanych w otępieniu Alzheimerowskim zalicza się inhibitory cholinoesterazy (riwastygmina, donepezil) oraz antagonistów receptora NMDA (chlorowodorek memantyny). Standardowe leczenie nie zatrzymuje jednak postępu choroby, a otępienie, choć wolniej, postępuje [2]. 

Nowe terapie AD – przeciwciała monoklonalne w terapii otępienia?

Zgłębianie patofizjologii zaburzeń związanych z chorobą Alzheimera pozwala na projektowanie leków działających przyczynowo. Złogi beta-amyloidu oraz białka tau, gromadząc się w mózgu, przyczyniają się do zaburzenia funkcjonowania połączeń synaptycznych oraz promują proces zapalny w obrębie OUN. Najnowsze metody terapeutyczne są w większości przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko beta-amyloidowi. Mają one zmniejszać ilość blaszek amyloidowych odkładających się w mózgu [3]. Choć w Unii Europejskiej żadna z molekuł nie została jeszcze wprowadzona na rynek, w ostatnich latach FDA zaopiniowała trzy przeciwciała monoklonalne wskazane w walce z chorobą Alzheimera. 

Zaaprobowanie pierwszego przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko beta-amyloidowi – adukanumabu – było kontrowersyjne i budziło wątpliwości co do skuteczności leku, efektywności ekonomicznej oraz racjonalnego wyważenia ryzyka i zysków wynikających z terapii. Choć aktualnie lek jest wycofywany z amerykańskiego rynku [4, 5], to w ostatnich latach pojawiły się kolejne cząsteczki o podobnym mechanizmie działania. 

Lakenemab jest przeciwciałem monoklonalnym wiążącym się z agregatami beta-amyloidu w OUN, szczególnie użytecznym u pacjentów z początkową postacią choroby Alzheimera przebiegającą z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi. W tej grupie pacjentów lakenemab prowadzi do spowolnienia postępu choroby i wolniejszego występowania zmian kognitywnych [6]. Choć w porównaniu do adukanumabu, charakteryzuje się on lepszym profilem bezpieczeństwa, EMA odmówiła dopuszczenia przeciwciała do obrotu w UE w związku z możliwymi poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak mikrokrwotoki do OUN czy obrzęk mózgu, których ryzyko oceniono na niewspółmierne względem korzyści wynikających z zażywania leku [7] .

Donanemab jest trzecim z kolei przeciwciałem mającym za zadanie zmniejszać ilość agregatów beta-amyloidu w mózgu. W badaniach klinicznych okazał się efektywny w spowalnianiu progresji łagodnej demencji w chorobie Alzheimera. Podobnie jednak, jak w przypadku poprzednich cząsteczek, w grupie badawczej obserwowano wspomniane już działania niepożądane – obrzęk mózgu i mikrokrwotoki do OUN [8]. W ostatnich miesiącach FDA wydało pozytywną opinię dotyczącą stosowania donanemabu u pacjentów z łagodnym otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera [9]. W UE nadal musimy jednak poczekać na rekomendacje EMA [10].

W trakcie badań – jak rysuje się przyszłość leczenia choroby Alzheimera?

Skomplikowana patofizjologia związana z chorobą Alzheimera nie ułatwia zadania naukowcom. Dowód na to stanowią badania kliniczne nad coraz to nowszymi substancjami, które mimo zmniejszenia ilości beta-amyloidu w OUN, nie przynosiły korzyści klinicznych [11]. 

W trakcie drugiej fazy badań klinicznych pozostaje także immunoszczepionka skierowana przeciwko amyloidowi [12] i antysensowny oligonukleotyd ukierunkowany na białko tau [13].

W ostatnim czasie prowadzonych jest coraz więcej badań związanych z farmakoterapią choroby Alzheimera. Specjaliści zwracają uwagę, że powstające do tej pory leki działają jedynie w bardzo wczesnej postaci choroby, przez co ich użyteczność kliniczna jest ograniczona [14]. Jednak możliwości, jakie dostarczają techniki biologii molekularnej, mogą doprowadzić do oczekiwanego przełomu w leczeniu.