Symletrol

• Leczenie uzupełniające kobiet po menopauzie we wczesnym stadium inwazyjnego raka piersi z receptorami dla hormonów.
• Przedłużone leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat.
• Leczenie 1-go rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie.
• Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym.
• Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.
• Nie wykazano skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 2,5 mg raz/dobę.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki dla pacjentek w podeszłym wieku.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie produktem leczniczym należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji nowotworu.

W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem leczniczym należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako 1-sze.

W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (

• letrozol przez 2 lata,
• a następnie tamoksyfen przez 3 lata

W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym może być kontynuowane przez 4-8 m-cy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu.

Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym oraz wyznaczyć termin operacji i/lub omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia.

Dzieci i młodzież. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży do 17 rż.

Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których Cl_Cr wynosi ≥10 ml/min.

Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których Cl_Cr jest <10 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh).

Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli.

Produkt leczniczy należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.

Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem terapii nowotworów w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu - aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - przede wszystkim androstendion i testosteron - w estron i estradiol. W związku z tym można zatrzymać biosyntezę estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej poprzez wybiórcze zahamowanie aktywności aromatazy. Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aktywność aromatazy, konkurując z nią o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450. Prowadzi to do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza.

1 tabl. powl. zawiera 2,5 mg letrozolu.

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany.

Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu.

Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami.

W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie, 2C19 cytochromu P450, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane.

Należy dlatego zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez ww. izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel).

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Stan przed menopauzą.
• Ciąża.
• Karmienie piersią.

U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy zbadać stężenie

• hormonu luteinizującego (LH),
• hormonu folikulotropowego (FSH)
• i/lub estradiolu.

Produkt leczniczy mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie.

Stosowanie produktu leczniczego nie było badane u wystarczającej liczby pacjentek z Cl_Cr <10 ml/min.

Przed podaniem produktu leczniczego należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do korzyści jego zastosowania u każdej pacjentki.

U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i T_0,5 w fazie końcowej były ok. 2x większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.

Takie pacjentki powinny dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem.

Produkt leczniczy jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu.

Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i/lub złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być monitorowane ze względu na rozwój osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po nim.

Jeśli jest to właściwe, należy wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować.

W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki.

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu.

Ponieważ tabl. zawierają laktozę, produkt leczniczy nie jest zalecany u pacjentów z

• rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,
• ciężkim niedoborem laktazy
• lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po zastosowaniu produktu leczniczego obserwowano

• uczucie zmęczenia i
• zawroty głowy,
• a niezbyt często zgłaszano senność,

Częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych.

Działania niepożądane wystąpiły maks. u ok. jednej 1/3 pacjentek otrzymujących produkt leczniczy w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające.

Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilku 1-szych tyg. leczenia.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były

• uderzenia gorąca,
• hipercholesterolemia,
• bóle stawowe,
• uczucie zmęczenia,
• nasilone pocenie się i nudności.

Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu produktu leczniczego są: zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i/lub złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zakażenia układu moczowego.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) ból nowotworowy.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) leukopenia.

Zaburzenia układu immunologicznego: (częstość nieznana) reakcja anafilaktyczna.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

• (bardzo często) hipercholesterolemia;
• (często) jadłowstręt, wzmożony apetyt.

Zaburzenia psychiczne:

• (często) depresja;
• (niezbyt często) lęk (w tym nerwowość), drażliwość.

Zaburzenia układu nerwowego:

• (często) bóle głowy, zawroty głowy;
• (niezbyt często) senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców( w tym parestezje, niedoczulica) zaburzenia smaku, udar mózgu.

Zaburzenia oka:

• (niezbyt często) zaćma,
• podrażnienie oka,
• niewyraźne widzenie.

Zaburzenia serca: (niezbyt często) kołatania serca, tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego).

Zaburzenia naczyniowe:

• (bardzo często) uderzenia gorąca;
• (często) nadciśnienie tętnicze;
• (niezbyt często) zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich);
• (rzadko) zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność, kaszel.

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (często) nudności, niestrawność,zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymioty;
• (niezbyt często) suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

• (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych;
• (częstość nieznana) zapalenie wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (bardzo często) zwiększona potliwość;
• (często) łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), suchość skóry;
• (niezbyt często) świąd, pokrzywka;
• (częstość nieznana) obrzęk naczynioruchowy, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

• (bardzo często) bóle stawów;
• (często) ból mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości;
• (niezbyt często) zapalenie stawów.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększona częstość oddawania moczu.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

• (często) krwawienia z dróg rodnych;
• (niezbyt często) wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, ból piersi.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

• (bardzo często) uczucie zmęczenia ( w tym astenia złe samopoczucie ogólne);
• (często) obrzęk obwodowy;
• (niezbyt często) obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka.

Badania diagnostyczne:

• (często) zwiększenie mc.;
• (niezbyt często) zmniejszenie mc.

Produkt leczniczy powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których wyraźnie potwierdzono, że są one po menopauzie. Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia produktem leczniczym mimo wyraźnie stwierdzonego wieku pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne.

Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), produkt leczniczy może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Produkt jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży.

Nie wiadomo, czy letrozol i/lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i/lub niemowląt.

Produkt jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią.

Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania produktu leczniczego. Nie jest znane specyficzne postępowanie w przypadku przedawkowania; należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.