Sifrol

Produkt leczniczy SIFROL jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych idiopatycznej choroby Parkinsona, w monoterapii (bez lewodopy) lub w skojarzeniu z lewodopą, tzn. w czasie trwania choroby, do jej późnych okresów, kiedy działanie lewodopy słabnie lub staje się nierówne i występują wahania skuteczności leczenia (wyczerpanie dawki lub efekt przełączania-zjawisko „on-off” ).

Produkt leczniczy SIFROL jest wskazany do stosowania u dorosłych w objawowym leczeniu umiarkowanego do ciężkiego zespołu niespokojnych nóg w dawkach do 0,54 mg zasady (0,75 mg soli).

Choroba Parkinsona

Dawkę dobową podaje się w równo podzielonych dawkach 3 razy na dobę.

Leczenie początkowe

Dawki powinny być stopniowo zwiększane co 5-7 dni, od dawki początkowej 0,264 mg zasady (0,375 mg soli) na dobę. Dawkowanie należy zwiększać do osiągnięcia największej skuteczności leczenia u pacjentów, u których nie przewiduje się wystąpienia działań niepożądanych przekraczających próg tolerancji.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Jeśli konieczne jest dalsze zwiększenie dawki dobowej, dawka powinna być zwiększana o 0,54 mg zasady (0,75 mg soli) w odstępach tygodniowych do osiągnięcia maksymalnej dawki 3,3 mg zasady (4,5 mg soli) na dobę. Należy jednak zaznaczyć, że ryzyko wystąpienia senności zwiększa się po dawkach większych niż 1,1 mg zasady (1,5 mg soli) na dobę.

Leczenie podtrzymujące

Dawka indywidualna pramipeksolu powinna mieścić się w przedziale od 0,264 mg zasady (0,375 mg soli) do maksymalnie 3,3 mg zasady (4,5 mg soli) na dobę. Podczas zwiększania dawki, w głównych badaniach, skuteczność była obserwowana począwszy od dawki dobowej 1,1 mg zasady (1,5 mg soli). Dalsze dostosowywanie dawki powinno być dokonywane z uwzględnieniem odpowiedzi klinicznej i występowania działań niepożądanych. W badaniach klinicznych około 5% pacjentów było leczonych produktem w dawkach mniejszych niż 1,1 mg zasady (1,5 mg soli). W zaawansowanej chorobie Parkinsona pramipeksol w dawkach większych niż 1,1 mg zasady (1,5 mg soli) na dobę może być odpowiedni dla pacjentów, u których zamierza się zmniejszyć dawki lewodopy. Zaleca się, aby dawka lewodopy była zmniejszana w czasie zwiększania dawki oraz leczenia podtrzymującego produktem leczniczym SIFROL, zależnie od reakcji indywidualnej pacjenta.

Przerwanie leczenia

Nagłe przerwanie leczenia dopaminergicznego może doprowadzić do wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego lub zespołu odstawienia agonisty dopaminy. Dawkę pramipeksolu należy zmniejszać w tempie 0,54 mg zasady (0,75 mg soli) na dobę aż do zmniejszenia dawki dobowej do 0,54 mg zasady (0,75 mg soli). Od tego momentu dawkę należy zmniejszać o 0,264 mg zasady (0,375 mg soli) na dobę. Zespół odstawienia agonisty dopaminy może wystąpić również w trakcie stopniowego zmniejszania dawki i może być konieczne tymczasowe zwiększenie dawki przed jej ponownym zmniejszeniem.

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie pramipeksolu jest zależne od wydolności nerek. Zaleca się następujący schemat dawkowania w celu rozpoczęcia leczenia:

Pacjenci z klirensem kreatyniny większym niż 50 ml/min nie wymagają zmniejszenia dawki dobowej ani częstości dawkowania.

U pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 ml/min a 50 ml/min początkowa dawka dobowa produktu leczniczego SIFROL powinna być podawana w dwóch podzielonych dawkach, zaczynając od 0,088 mg zasady (0,125 mg soli) dwa razy na dobę (0,176 mg zasady/0,25 mg soli na dobę). Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 1,57 mg zasady pramipeksolu (2,25 mg soli).

U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 20 ml/min dawka dobowa produktu leczniczego SIFROL powinna być podawana w pojedynczej dawce, zaczynając od 0,088 mg zasady (0,125 mg soli) na dobę. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 1,1 mg zasady pramipeksolu (1,5 mg soli).

Jeśli czynność nerek ulega pogorszeniu w czasie leczenia podtrzymującego, należy zmniejszyć dawkę dobową produktu leczniczego SIFROL o taki sam procent, o jaki zmniejszył się klirens kreatyniny, tzn. jeśli klirens kreatyniny zmniejsza się o 30%, to należy zmniejszyć dawkę dobową produktu leczniczego SIFROL o 30%. Dawka dobowa może być podawana w dwóch dawkach podzielonych, jeśli wartość klirensu kreatyniny wynosi pomiędzy 20 ml/min a 50 ml/min, oraz w pojedynczej dawce, jeśli wartość klirensu kreatyniny jest mniejsza niż 20 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby

Prawdopodobnie nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby, ponieważ około 90% wchłoniętej substancji czynnej wydalana jest przez nerki. Jednakże potencjalny wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę produktu leczniczego SIFROL nie został zbadany.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego SIFROL u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego SIFROL u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu choroba Parkinsona.

Zespół niespokojnych nóg

Zalecana początkowa dawka produktu leczniczego SIFROL wynosi 0,088 mg zasady (0,125 mg soli) raz na dobę 2-3 godziny przed pójściem spać. U pacjentów, którzy wymagają dodatkowego złagodzenia objawów, dawkę można zwiększać co 4-7 dni, maksymalnie do 0,54 mg zasady (0,75 mg soli) na dobę (zgodnie z poniższą tabelą). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę (patrz Nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg ).

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić odpowiedź pacjenta i rozważyć konieczność dalszego leczenia. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż kilka dni, należy ponownie rozpocząć leczenie przy zastosowaniu wyżej przedstawionego dawkowania.

Przerwanie leczenia

Ponieważ dobowa dawka w leczeniu zespołu niespokojnych nóg nie przekracza 0,54 mg zasady (0,75 mg soli), produkt leczniczy SIFROL można odstawić bez stopniowego zmniejszania dawki. W trwającym 26 tygodni badaniu z kontrolą placebo u 10% pacjentów (14 z 135) po nagłym odstawieniu leczenia obserwowano wystąpienie efektów „z odbicia” (nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg w porównaniu ze stanem początkowym). Podobny efekt obserwowano dla całego zakresu dawek.

Zaburzenia czynności nerek

Eliminacja pramipeksolu zależy od wydolności nerek. U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 20 ml/min zmniejszenie dawki dobowej nie jest konieczne.

Nie badano stosowania produktu leczniczego SIFROL u pacjentów hemodializowanych ani pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby, ponieważ wchłonięta substancja czynna jest w około 90% wydalana przez nerki.

Dzieci i młodzież

Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności stosowanie produktu leczniczego SIFROL nie jest zalecane u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.

Zespół Tourette’a

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego SIFROL u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ponieważ nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów. Produktu leczniczego SIFROL nie należy stosować u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a ze względu na niekorzystny stosunek korzyści do ryzyka.

SIFROL 0,088 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 0,125 mg pramipeksolu dichlorowodorku jednowodnego, co odpowiada 0,088 mg pramipeksolu.

SIFROL 0,18 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 0,25 mg pramipeksolu dichlorowodorku jednowodnego, co odpowiada 0,18 mg pramipeksolu.

SIFROL 0,35 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 0,5 mg pramipeksolu dichlorowodorku jednowodnego, co odpowiada 0,35 mg pramipeksolu.

SIFROL 0,7 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 1,0 mg pramipeksolu dichlorowodorku jednowodnego, co odpowiada 0,7 mg pramipeksolu.

Uwaga:

Dawki pramipeksolu zgodnie z publikacjami w piśmiennictwie odnoszą się do postaci soli. Wobec tego, dawki będą podane zarówno dla zasady pramipeksolu, jak i soli pramipeksolu (w nawiasach).

Wiązanie z białkami osocza

Pramipeksol u ludzi w bardzo małym stopniu wiąże się z białkami osocza (<20%) oraz w niewielkim stopniu ulega biotransformacji. Dlatego też wystąpienie interakcji z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na wiązanie z białkami osocza lub eliminację na drodze biotransformacji jest mało prawdopodobne. Ponieważ leki przeciwcholinergiczne są eliminowane głównie na drodze biotransformacji, możliwość wystąpienia interakcji jest ograniczona, aczkolwiek interakcje z lekami przeciwcholinergicznymi nie były badane. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych z selegiliną i lewodopą.

Leki hamujące/konkurencyjne w aktywnej eliminacji nerkowej

Cymetydyna zmniejsza klirens nerkowy pramipeksolu o około 34%, prawdopodobnie poprzez hamowanie wydzielniczego systemu transportu kationów w kanalikach nerkowych. W związku z tym produkty lecznicze, które są inhibitorami tej aktywnej drogi wydalania nerkowego lub są wydalane tą drogą, takie jak cymetydyna, amantadyna, meksyletyna, zydowudyna, cisplatyna, chinina i prokainamid, mogą wzajemnie oddziaływać z pramipeksolem, powodując zmniejszenie klirensu pramipeksolu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki pramipeksolu w przypadku, gdy produkt leczniczy SIFROL podawany jest jednocześnie z tymi produktami leczniczymi.

Leczenie skojarzone z lewodopą

W czasie podawania produktu leczniczego SIFROL w skojarzeniu z lewodopą zaleca się, aby dawka lewodopy została zmniejszona, a dawki innych produktów leczniczych przeciw parkinsonizmowi były utrzymywane na stałym poziomie, przy jednoczesnym zwiększaniu dawki produktu leczniczego SIFROL.

Ze względu na możliwe działanie addycyjne należy zalecać ostrożność pacjentom, którzy przyjmują inne produkty lecznicze o działaniu uspokajającym lub spożywają alkohol podczas leczenia pramipeksolem (patrz punkty 4.4, 4.7 oraz 4.8).

Przeciwpsychotyczne produkty lecznicze

Należy unikać jednoczesnego podawania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych z pramipeksolem, np. jeśli spodziewane jest działanie antagonistyczne.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

U pacjentów z chorobą Parkinsona z zaburzeniami czynności nerek zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego SIFROL zgodnie ze wskazówkami w punkcie 4.2.

Omamy

Omamy są znanym działaniem niepożądanym, które może wystąpić podczas leczenia agonistami dopaminy i lewodopą. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia omamów (głównie wzrokowych).

Dyskineza

W zaawansowanej chorobie Parkinsona, w leczeniu skojarzonym z lewodopą, mogą wystąpić dyskinezy w czasie początkowego zwiększania dawki produktu leczniczego SIFROL. W takim przypadku należy zmniejszyć dawkę lewodopy.

Dystonia

Dystonię osiową, w tym objaw antecollis, kamptokormię i pleurothotonus (objaw krzywej wieży w Pizie) zgłaszano sporadycznie u pacjentów z chorobą Parkinsona po rozpoczęciu podawania pramipeksolu lub stopniowego zwiększania jego dawki. Chociaż dystonia może być objawem choroby Parkinsona, objawy u tych pacjentów zmniejszyły się po obniżeniu dawki lub odstawieniu pramipeksolu. W przypadku wystąpienia dystonii należy przeanalizować schemat przyjmowania leku dopaminergicznego i rozważyć modyfikację dawki pramipeksolu.

Nagłe zasypianie i senność

Podczas leczenia pramipeksolem obserwowano senność i epizody nagłego zasypiania, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Parkinsona. Niezbyt często obserwowano epizody nagłego zasypiania w czasie aktywności dziennej, w niektórych przypadkach nieuświadomione i bez objawów ostrzegawczych.

Pacjentów należy o tym poinformować i przestrzec, aby zachowywali czujność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn w czasie leczenia produktem leczniczym SIFROL. Pacjenci, u których wystąpiła senność i (lub) epizody nagłego zasypiania, muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. Ponadto należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia pramipeksolem. Ze względu na możliwe działanie addycyjne należy zalecać ostrożność pacjentom, którzy przyjmują inne uspokajające produkty lecznicze lub spożywają alkohol podczas leczenia pramipeksolem (patrz, 4.7 oraz 4.8).

Zaburzenia kontroli impulsów

Należy regularnie monitorować pacjentów pod względem rozwoju zaburzeń kontroli impulsów. Należy ostrzec pacjentów i opiekunów, że u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym produktem leczniczym SIFROL, mogą wystąpić zmiany zachowania polegające na zaburzeniach kontroli impulsów, w tym patologiczne uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, przymus wydawania pieniędzy lub kompulsywne zakupy, niepohamowany apetyt i jedzenie kompulsywne. Należy wziąć pod uwagę redukcję/stopniowe zmniejszanie dawki w przypadku rozwoju takich objawów.

Stan pobudzenia maniakalnego i majaczenie

Pacjentów należy systematycznie monitorować w kierunku wystąpienia stanu pobudzenia maniakalnego i majaczenia. Pacjentów i opiekunów należy poinformować, że u pacjentów leczonych pramipeksolem wystąpić może stan pobudzenia maniakalnego i majaczenie. Jeżeli wystąpią takie objawy, należy rozważyć zmniejszenie dawki/stopniowe odstawienie leku.

Pacjenci z zaburzeniami psychotycznymi

Pacjenci z zaburzeniami psychotycznymi mogą być leczeni agonistami dopaminy wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Należy unikać jednoczesnego podawania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych z pramipeksolem.

Kontrola okulistyczna

Zalecana jest kontrola okulistyczna w regularnych odstępach czasu lub jeśli występują zaburzenia widzenia.

Ciężkie choroby układu krążenia

W przypadku ciężkiej choroby sercowo-naczyniowej należy zachować ostrożność. Zaleca się kontrolowanie ciśnienia krwi, szczególnie na początku leczenia, ze względu na związane z leczeniem dopaminergicznym ryzyko wystąpienia hipotonii ortostatycznej.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Informowano o objawach wskazujących na złośliwy zespół neuroleptyczny w przypadku nagłego przerwania leczenia dopaminergicznego.

Zespół odstawienia agonisty dopaminy (ang. dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS)

Podczas stosowania agonistów dopaminy, w tym pramipeksolu, zgłaszano występowanie DAWS. W celu przerwania leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona należy stopniowo zmniejszać dawkę pramipeksolu. Ograniczone dane wskazują, że pacjenci z zaburzeniami kontroli impulsów i otrzymujący duże dawki dobowe i (lub) duże skumulowane dawki agonistów dopaminy mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia DAWS. Objawy odstawienia mogą obejmować apatię, niepokój, depresję, zmęczenie, pocenie się i ból oraz brak reakcji na lewodopę. Należy poinformować pacjentów o potencjalnych objawach odstawienia przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki lub przerwaniem stosowania pramipeksolu. Pacjentów należy ściśle monitorować podczas stopniowego zmniejszania dawki i przerywania leczenia. W razie ciężkich i (lub) utrzymujących się objawów odstawienia można rozważyć ponowne tymczasowe podawanie pramipeksolu stosując najmniejszą skuteczną dawkę.

Nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg

Stosowanie pramipeksolu w leczeniu zespołu niespokojnych nóg może spowodować zwiększenie zaburzeń polegające na wcześniejszym występowaniu objawów wieczorem (lub nawet po południu), zwiększeniu ich intensywności oraz występowaniu objawów także w obrębie innych kończyn.

Stosowanie większej dawki może zwiększyć ryzyko nasilenia zespołu niespokojnych nóg. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o możliwości nasilenia się objawów zespołu niespokojnych nóg i pouczyć o konieczności skontaktowania się z lekarzem, w razie gdy do tego dojdzie. W przypadku podejrzenia nasilenia objawów zespołu niespokojnych nóg należy rozważyć dostosowanie dawki do najmniejszej skutecznej dawki lub przerwanie leczenia pramipeksolem.

Na podstawie analizy danych z badań klinicznych kontrolowanych placebo, obejmujących łącznie 1 923 pacjentów otrzymujących pramipeksol i 1 354 pacjentów otrzymujących placebo, działania niepożądane zgłaszano często w obu grupach. Wśród pacjentów otrzymujących pramipeksol i placebo co najmniej jedno działanie niepożądane zgłaszało, odpowiednio, 63% i 52% pacjentów.

Większość działań niepożądanych zwykle pojawia się na wczesnym etapie leczenia i większość z nich ustępuje, nawet w przypadku kontynuowania leczenia.

W ramach klasyfikacji układów narządowych działania niepożądane wymieniono według częstości występowania (liczby pacjentów, u których spodziewane jest wystąpienie działania niepożądanego), według poniższej skali: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Choroba Parkinsona, najczęściej występujące działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi (≥5%) działaniami niepożądanymi leku u pacjentów z chorobą Parkinsona, występującymi częściej w grupie otrzymującej pramipeksol niż w grupie otrzymującej placebo, były: nudności, dyskinezy, niedociśnienie, zawroty głowy, senność, bezsenność, zaparcia, omamy, ból głowy i zmęczenie. Senność występuje częściej w przypadku dawek przekraczających 1,5 mg soli pramipeksolu na dobę. Częściej występującym działaniem niepożądanym leku w przypadku skojarzonego podawania z lewodopą była dyskineza. Na początku leczenia, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego zwiększania dawki pramipeksolu, może wystąpić niedociśnienie.

Tabela 1: Choroba Parkinsona

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

¹ Działanie niepożądane wystąpiło w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Można stwierdzić z 95% pewnością, że częstość występowania tego działania nie jest większa niż „niezbyt często”, a może być niższa. Precyzyjne oszacowanie częstości występowania jest niemożliwe, ponieważ działanie niepożądane nie wystąpiło w bazie danych badań klinicznych obejmującej 2 762 pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych pramipeksolem.

Zespół niespokojnych nóg, najczęściej występujące działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi (≥5%) działaniami niepożądanymi leku u pacjentów z zespołem niespokojnych nóg leczonych pramipeksolem były nudności, ból głowy i zmęczenie. Nudności i zmęczenie obserwowano częściej u kobiet stosujących SIFROL (odpowiednio 20,8% i 10,5%) niż u mężczyzn (odpowiednio 6,7% i 7,3%).

Tabela 2: Zespół niespokojnych nóg

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

¹ Działanie niepożądane wystąpiło w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Można stwierdzić z 95% pewnością, że częstość występowania tego działania nie jest większa niż „niezbyt często”, a może być niższa. Precyzyjne oszacowanie częstości występowania jest niemożliwe, ponieważ działanie niepożądane nie wystąpiło w bazie danych badań klinicznych obejmującej 1 395 pacjentów z zespołem niespokojnych nóg leczonych pramipeksolem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Senność

Pramipeksol jest często związany z sennością i niezbyt często z nadmierną sennością dzienną oraz epizodami nagłego zasypiania (patrz również).

Zaburzenia libido

Pramipeksol może być niezbyt często związany z zaburzeniami popędu (zwiększeniem lub zmniejszeniem).

Zaburzenia kontroli impulsów

Patologiczne uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, przymus wydawania pieniędzy lub kompulsywne zakupy, niepohamowany apetyt i jedzenie kompulsywne mogą wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym produktem leczniczym SIFROL.

W przekrojowym retrospektywnym przesiewowym badaniu porównawczym przypadków, obejmującym 3 090 pacjentów z chorobą Parkinsona, u 13,6% wszystkich pacjentów przyjmujących leki dopaminergiczne oraz inne niż dopaminergiczne występowały objawy zaburzenia kontroli impulsów w ciągu ostatnich sześciu miesięcy. Obserwowane objawy obejmowały patologiczne uzależnienie od hazardu, kompulsywne zakupy, niepohamowany apetyt oraz kompulsywne zachowania seksualne (hiperseksualność). Potencjalne niezależne czynniki ryzyka zaburzeń kontroli impulsów obejmowały stosowanie leków dopaminergicznych oraz większych dawek leków dopaminergicznych, młodszy wiek (≤65 lat), stan wolny oraz spontanicznie zgłaszane uzależnienie od hazardu w wywiadzie rodzinnym.

Zespół odstawienia agonisty dopaminy

Podczas stopniowego zmniejszania dawki lub przerywania leczenia agonistami dopaminy, w tym pramipeksolem, mogą wystąpić pozamotoryczne działania niepożądane. Objawy obejmują apatię, niepokój, depresję, zmęczenie, pocenie się i ból.

Niewydolność serca

W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących pramipeksol zgłaszano przypadki niewydolności serca. W badaniu farmakoepidemiologicznym wykazano, że stosowanie pramipeksolu było związane z podwyższonym ryzykiem niewydolności serca w porównaniu do braku użycia pramipeksolu (współczynnik ryzyka 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ciąża

Wpływ na ciążę i laktację u człowieka nie był badany. Pramipeksol nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików, działał jednak embriotoksycznie u szczurów w dawkach toksycznych dla matek. Produktu leczniczego SIFROL nie stosować w okresie ciąży, o ile nie jest zdecydowanie konieczne, tzn. jeśli potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Ponieważ leczenie pramipeksolem hamuje wydzielanie prolaktyny u kobiet, można spodziewać się zahamowania laktacji. Nie badano, czy pramipeksol przenika do mleka ludzkiego. U szczurów po podaniu substancji czynnej znakowanej izotopem radioaktywność była większa w mleku niż w osoczu.

Ze względu na brak danych dotyczących ludzi, produktu leczniczego SIFROL nie stosować podczas karmienia piersią. W przypadku jeżeli jego stosowanie jest konieczne, należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie przeprowadzono badań określających wpływ na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach pramipeksol wpływał na fazę cyklu płciowego i zmniejszał płodność samic zgodnie z oczekiwaniem dla leku z grupy agonistów dopaminy. Badania te nie wykazały jednak bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność u samców.

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego ciężkiego przedawkowania. Spodziewane działania niepożądane mogą być związane z profilem farmakodynamicznym agonisty dopaminy i obejmować nudności, wymioty, hiperkinezy, omamy, pobudzenie i niedociśnienie tętnicze. Nie ma ustalonego antidotum w przypadku przedawkowania agonisty dopaminy. Jeśli występują objawy pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego, może być wskazany środek neuroleptyczny. Postępowanie po przedawkowaniu może wymagać ogólnego leczenia podtrzymującego włącznie z płukaniem żołądka, dożylnym podaniem płynów, podaniem węgla aktywnego i monitorowaniem elektrokardiograficznym.

Tabletka SIFROL 0,088 mg tabletki

Tabletki są białe, płaskie i okrągłe oraz mają wytłoczony kod (po jednej stronie kod P6, a po drugiej logo firmy Boehringer Ingelheim).

SIFROL 0,18 mg tabletki

Tabletki są białe, płaskie, owalne, z kreską dzielącą po obu stronach i wytłoczonym kodem (po jednej stronie kod P7, a po drugiej logo firmy Boehringer Ingelheim).

Tabletki można podzielić na połowy.

SIFROL 0,35 mg tabletki

Tabletki są białe, płaskie, owalne, z kreską dzielącą po obu stronach i wytłoczonym kodem (po jednej stronie kod P8, a po drugiej logo firmy Boehringer Ingelheim).

Tabletki można podzielić na połowy.

SIFROL 0,7 mg tabletki

Tabletki są białe, płaskie, okrągłe, z kreską dzielącą po obu stronach i wytłoczonym kodem (po jednej stronie kod P9, a po drugiej logo firmy Boehringer Ingelheim).

Tabletki można podzielić na połowy.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwparkinsonowskie, agoniści dopaminy, kod ATC: N04BC05. Mechanizm działania

Pramipeksol jest agonistą dopaminy, wiążącym się wysoce selektywnie i swoiście z receptorami dopaminy z podrodziny D2, spośród których ma największe powinowactwo do receptorów D3 wykazując pełną wewnętrzną aktywność.

Pramipeksol łagodzi objawy zaburzeń ruchowych związanych z chorobą Parkinsona przez pobudzanie receptorów dopaminy w ciele prążkowanym. Badania na zwierzętach wykazały, że pramipeksol hamuje syntezę, uwalnianie i przemianę dopaminy.

Mechanizm działania pramipeksolu w leczeniu zespołu niespokojnych nóg jest nieznany. Dowody neurofarmakologiczne wskazują na istotną rolę układu dopaminergicznego.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach u ludzi (przeprowadzonych z udziałem ochotników) obserwowano zależne od dawki zmniejszenie wydzielania prolaktyny. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników, u których dawki produktu leczniczego SIFROL tabletki o przedłużonym uwalnianiu zwiększano szybciej (co 3 dni) niż zalecane do 3,15 mg zasady pramipeksolu (4,5 mg soli) na dobę, obserwowano występowanie podwyższonego ciśnienia tętniczego i zwiększenie częstości akcji serca. Działania te nie występowały w badaniach z udziałem pacjentów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu choroby Parkinsona

Pramipeksol łagodzi objawy przedmiotowe i podmiotowe idiopatycznej choroby Parkinsona. Badania kliniczne kontrolowane placebo objęły około 1 800 pacjentów w fazach I-V Hoehna i Yahra leczonych pramipeksolem. W tym około 1 000 pacjentów było w bardziej zaawansowanych stadiach choroby, leczonych jednocześnie lewodopą i z powikłaniami ruchowymi.

We wczesnym i zaawansowanym stadium choroby Parkinsona skuteczność pramipeksolu w kontrolowanych badaniach klinicznych utrzymywała się przez około sześć miesięcy. W otwartych badaniach kontynuacyjnych, trwających przez ponad trzy lata, nie obserwowano oznak zmniejszenia skuteczności.

W kontrolowanym badaniu klinicznym z podwójną ślepą próbą, trwającym 2 lata, początkowe leczenie pramipeksolem znacząco opóźniło wystąpienie powikłań ruchowych oraz zmniejszyło częstość ich występowania w porównaniu z początkowym leczeniem lewodopą. To opóźnienie wystąpienia powikłań ruchowych po zastosowaniu pramipeksolu należy zrównoważyć względem większej poprawy funkcji motorycznych po stosowaniu lewodopy (mierzonej jako średnia zmiana punktacji w skali UPDRS). Ogólnie częstość występowania omamów i senności była większa w fazie zwiększania dawki w grupie przyjmującej pramipeksol. Nie było jednak znaczącej różnicy w fazie podtrzymującej. Te fakty należy wziąć pod uwagę podczas rozpoczynania leczenia pramipeksolem u pacjentów z chorobą Parkinsona.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego SIFROL we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w chorobie Parkinsona (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu zespołu niespokojnych nóg

Skuteczność stosowania pramipeksolu oceniono w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych z użyciem placebo obejmujących około 1 000 pacjentów, u których zespół niespokojnych nóg występował w postaci od umiarkowanej do bardzo ciężkiej postaci idiopatycznej.

Średnie zmiany w porównaniu z wartością początkową współczynników skal IRLS (International Restless Legs Scale) oraz CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement) stanowiły zasadniczy sposób pomiaru skuteczności. Dla obu pierwszorzędowych punktów końcowych zaobserwowano statystycznie istotne różnice pomiędzy grupami o różnej dawce pramipeksolu: 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg soli pramipeksolu w porównaniu z placebo. Po 12 tygodniach leczenia wynik na skali IRLS uległ poprawie od 23,5 do 14,1 punktów dla placebo oraz od 23,4 do 9,4 punktów dla pramipeksolu (wszystkie dawki). Średnia poprawiona dla różnicy wyniosła -4,3 punktu (95% przedział ufności -6,4; -2,1 punktu; wartość p <0,0001). Współczynniki pacjentów na skali CGI-I (poprawa, znaczna poprawa) dla placebo i pramipeksolu wyniosły odpowiednio 51,2% oraz 72,0% (różnica 20%, 95% przedział ufności: 8,1%; 31,8%; p<0,0005). Skuteczność zaobserwowano po pierwszym tygodniu leczenia przy zastosowaniu 0,088 mg zasady (0,125 mg soli) na dobę.

W badaniu z zastosowaniem polisomnografii kontrolowanym placebo zauważono, że po 3 tygodniach stosowania produktu leczniczego SIFROL istotnie zmniejszyła się ilość okresowych ruchów kończyn podczas snu.

Długoterminową skuteczność leku oceniono w badaniu klinicznym z kontrolą placebo. Po 26 tygodniach leczenia skorygowany średni wynik w skali IRLS zmniejszył się o 13,7 punktu w grupie pramipeksolu i o 11,1 punktu w grupie placebo. Średnia zmiana była statystycznie znamienna (p = 0,008) i wynosiła -2,6. Wskaźniki skuteczności leczenia w skali CGI-I (poprawa, znaczna poprawa) dla placebo i pramipeksolu wyniosły odpowiednio 50,3% (80/159) oraz 68,5% (111/162), co odpowiada liczbie 6 pacjentów, których należy leczyć, aby zapobiegać jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu (NNT – Number Needed to Treat) (95% przedział ufności: 3,5; 13,4; p = 0,001).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego SIFROL w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zespole niespokojnych nóg (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w zespole Tourette’a

Skuteczność pramipeksolu (0,0625-0,5 mg/dobę) u dzieci z zespołem Tourette’a w wieku od 6 do 17 lat oceniono w 6-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu z randomizacją i kontrolą placebo z użyciem różnych dawek leku. W badaniu wzięło udział 63 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy przyjmującej pramipeksol (43 pacjentów) i placebo (20 pacjentów). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku Total Tic Score (TTS) w skali Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) w stosunku do stanu wyjściowego. Nie zaobserwowano żadnej różnicy dla pramipeksolu w porównaniu z placebo ani w pierwszorzędowym punkcie końcowym, ani w żadnym z drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności, tzn. wyniku ogólnym w skali YGTSS, wyniku w skali Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), wyniku w skali Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) oraz wyniku w skali Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Działania niepożądane występowały u co najmniej 5% pacjentów z grupy przyjmującej pramipeksol i były obserwowane częściej u pacjentów leczonych pramipeksolem niż u pacjentów leczonych placebo. Wystąpiły następujące działania niepożądane: ból głowy (27,9%, placebo 25,0%), senność (7,0%, placebo 5,0%), nudności (18,6%, placebo 10,0%), wymioty (11,6%, placebo 0,0%), ból w nadbrzuszu (7,0%, placebo 5,0%), hipotonia ortostatyczna (9,3%, placebo 5,0%), ból mięśni (9,3%, placebo 5,0%), zaburzenia snu (7,0%, placebo 0,0%), duszność (7,0%, placebo 0,0%) i zakażenia górnych dróg oddechowych (7,0%, placebo 5,0%). Obserwowano również inne poważne działania niepożądane prowadzące do przerwania terapii badanym lekiem w grupie pacjentów przyjmujących pramipeksol, takie jak stan splątania, zaburzenia mowy i nasilenie choroby.

Wchłanianie

Pramipeksol jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna jest większa niż 90%, a maksymalne stężenie w osoczu krwi występuje pomiędzy 1. a 3. godziną. Podawanie razem z jedzeniem nie zmniejsza wchłaniania pramipeksolu, ale szybkość jego wchłaniania jest mniejsza. Pramipeksol wykazuje kinetykę liniową i niewielkie różnice osobnicze stężeń w osoczu u poszczególnych pacjentów.

Dystrybucja

U ludzi stopień wiązania pramipeksolu z białkami osocza jest bardzo mały (<20%), a objętość dystrybucji jest duża (400 l). U szczurów obserwowano duże stężenie w tkance mózgowej (około ośmiokrotnie większe w porównaniu do osocza krwi).

Metabolizm

Pramipeksol jest metabolizowany u człowieka tylko w niewielkim stopniu.

Eliminacja

Niezmieniony pramipeksol wydalany jest głównie przez nerki. Około 90% dawki znakowanej izotopem węgla C ¹⁴ jest wydalane przez nerki, podczas gdy z kałem mniej niż 2%. Całkowity klirens pramipeksolu wynosi około 500 ml/min, a klirens nerkowy wynosi około 400 ml/min. Okres półtrwania (t½) wynosi od 8 godzin u osób młodych do 12 godzin u osób w wieku podeszłym.

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały, że pramipeksol wywiera działanie czynnościowe, głównie dotyczące ośrodkowego układu nerwowego i żeńskiego układu rozrodczego, co prawdopodobnie wynika z nadmiernego działania farmakodynamicznego pramipeksolu.

Zaobserwowano obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego krwi oraz zmniejszenie częstości akcji serca u świnek miniaturowych, a u małp tendencję do działania hipotensyjnego.

Potencjalne działanie pramipeksolu na funkcje rozrodcze zostało zbadane u szczurów i królików. Pramipeksol nie działał teratogennie u szczurów i królików, ale był embriotoksyczny u szczurów po zastosowaniu dawek toksycznych u matek. Ze względu na dobór gatunków zwierząt i ograniczoną liczbę badanych parametrów, szkodliwy wpływ pramipeksolu na ciążę oraz na płodność u samców nie został w pełni wyjaśniony.

Zaobserwowano opóźnienie rozwoju płciowego u szczurów (tj. opóźnienie oddzielania napletka i ukształtowania wejścia pochwy). Znaczenie tego faktu dla ludzi jest nieznane.

Pramipeksol nie wykazywał działania genotoksycznego. W badaniach rakotwórczości u samców szczurów wystąpiły gruczolaki i rozrost komórek Leydiga, co można wyjaśnić hamującym działaniem pramipeksolu na wydzielanie prolaktyny. To zjawisko nie ma klinicznego znaczenia dla ludzi.

To samo badanie wykazało również, że dawki pramipeksolu 2 mg/kg (soli) i większe wiązały się z degeneracją siatkówki u szczurów albinosów. Nie obserwowano tego działania u szczurów zabarwionych, ani w czasie trwającego dwa lata badania nad rakotwórczością u myszy albinosów, ani u innych badanych gatunków.

Produkt leczniczy SIFROL może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Mogą wystąpić omamy oraz senność.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym SIFROL, u których stwierdzono występowanie senności i (lub) przypadków nagłego zasypiania, muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i wykonywania czynności, w których stan zmniejszonej uwagi może narazić ich lub inne osoby na ryzyko ciężkich obrażeń lub śmierci (np. podczas obsługiwania maszyn), dopóki takie nawracające epizody i senność nie ustąpią (patrz również, 4.5 i 4.8).

Mannitol

Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Powidon K 25

Magnezu stearynian

Nie dotyczy.

Blistry OPA/aluminium/PCW-aluminium. Każdy blister zawiera 10 tabletek.

Pudełka zawierające 3 lub 10 blistrów (30 lub 100 tabletek).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.