Ritonavir Accord

Rytonawir w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi jest wskazany w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) (dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych).

Rytonawir powinieni przepisywać lekarze z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Rytonawir tabletki powlekane podaje się doustnie, z jedzeniem.

Ritonavir Accord tabletki powlekane należy połykać w całości, nie należy ich żuć, przełamywać ani rozkruszać.

Dawkowanie

Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne

Jeśli rytonawir jest stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) odpowiedniego inhibitora proteazy.

Następujące inhibitory proteazy HIV-1, w podanych niżej dawkach, dopuszczono do obrotu do stosowania z rytonawirem, jako lekiem wzmacniającym ich właściwości farmakokinetyczne.

Dorośli

Amprenawir w dawce 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

Atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę. Fosamprenawir w dawce 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

Lopinawir w złożonym produkcie leczniczym z rytonawirem (lopinawir + rytonawir): 400 mg + 100 mg lub 800 mg + 200 mg.

Sakwinawir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (ART, ang. antiretroviral treatment). U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej ART, leczenie należy rozpocząć od podawania sakwinawiru w dawce 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 7 pierwszych dni, a następnie stosować sakwinawir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

Typranawir w dawce 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni.

Darunawir w dawce 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe. Darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę może być stosowany u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej ART. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla darunawiru, która zawiera dodatkowe informacje o dawkowaniu raz na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej ART.

Darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej ART.

Dzieci i młodzież

Rytonawir jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dalsze zalecenia odnośnie dawkowania, znajdują się w tekstach informacyjnych dla innych inhibitorów proteazy dopuszczonych do stosowania w skojarzeniu z rytonawirem.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Rytonawir jest metabolizowany głównie przez wątrobę, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować rytonawir jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem specyfiki inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania szczegółowych informacji na temat dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby nie należy podawać rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne. U pacjentów ze stabilną ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Childa-Pugha) bez dekompensacji, ze względu na brak badań farmakokinetycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, ponieważ stężenie podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy (PI) może się zwiększyć. Szczególne zalecenia odnośnie stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zależą od inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania szczegółowych danych dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.

Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy

Dorośli

Zalecana dawka produktu leczniczego Ritonavir Accord tabletki powlekane wynosi 600 mg (6 tabletek), dwa razy na dobę (dawka dobowa - 1200 mg), przyjmowanych doustnie.

Stopniowe zwiększanie dawki rytonawiru w początkowym okresie leczenia może przyczynić się do poprawy tolerancji leku. Leczenie należy rozpocząć od dawki 300 mg (3 tabletki) dwa razy na dobę przez trzy dni, a następnie przez okres nie dłuższy niż 14 dni dawkę zwiększać o 100 mg (1 tabletka) dwa razy na dobę, aż do osiągnięcia dawki 600 mg dwa razy na dobę. Pacjenci nie powinni otrzymywać dawki 300 mg dwa razy na dobę dłużej niż 3 dni.

Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze)

Zalecana dawka rytonawiru wynosi u dzieci 350 mg/m ² pc. doustnie, dwa razy na dobę i nie więcej niż 600 mg dwa razy na dobę. Podawanie rytonawiru należy rozpocząć od dawki 250 mg/m ² pc. dwa razy na dobę. Dawkę tę należy zwiększać co 2 – 3 dni o 50 mg/m ² pc.

dwa razy na dobę (inne dostępne postacie farmaceutyczne lub inne moce mogą być bardziej odpowiednie do podawania w tej grupie pacjentów).

U nstarszych dzieci dawkę podtrzymującą można podawać stosując produkt leczniczy w postaci tabletek zamiast proszku do stosowania zawiesiny doustnej.

Sposób dawkowania u dzieci, przy zmianie proszku do stosowania zawiesiny doustnej na tabletki.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikowania dawki.

Zaburzenia czynności nerek

Obecnie brak danych dotyczących tej grupie pacjentów i dlatego nie można przedstawić szczególnych zaleceń odnośnie dawkowania. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Rytonawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami i dlatego jego usunięcie z organizmu metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej jest mało prawdopodobne.

Zaburzenia czynności wątroby

Rytonawir jest metabolizowany i wydalany głównie przez wątrobę. Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z lekki lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Rytonawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg rytonawiru.

Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy

Rytonawir wykazuje duże powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w następującej kolejności: CYP3A4 > CYP2D6. Podawanie w skojarzeniu produktu Ritonavir Accord oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu tego drugiego produktu, co może nasilać lub wydłużać jego działania lecznicze i niepożądane. W przypadku stosowania wybranych produktów leczniczych (np. alprazolam) hamujące działanie rytonawiru na CYP3A4 może się z czasem zmniejszyć. Rytonawir wykazuje również duże powinowactwo do glikoproteiny P i może hamować to białko transportujące.

Hamujące działanie rytonawiru (stosowanego z innymi inhibitorami proteazy lub bez) na aktywność glikoproteiny P może z czasem ulec zmniejszeniu (np. digoksyna i feksofenadyna, patrz tabela poniżej –

„Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi”. Rytonawir może indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 zwiększając przez to biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych tą drogą i może spowodować zmniejszenie narażenia na te produkty lecznicze, co mogłoby osłabiać lub skrócić ich działanie lecznicze.

Istotne informacje odnośnie interakcji z produktami leczniczymi, gdy rytonawir jest stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne, zawarte są również w Charakterystyce Produktu Leczniczego podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy.

Produkty lecznicze, które wpływają na stężenie rytonawiru

Stężenie rytonawiru w surowicy może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania produktów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ). Jest to spowodowane indukowaniem przez dziurawiec zwyczajny enzymów metabolizujących produkt leczniczy. Stosowanie w skojarzeniu produktów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny i rytonawiru jest przeciwwskazane. Jeśli pacjent już przyjmuje produkt zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić produkt i gdy to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenie rytonawiru może się zwiększyć po odstawieniu dziurawca zwyczajnego. Może być zatem konieczne ponowne dobranie dawki rytonawiru.

Indukcja enzymów może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie po zaprzestaniu leczenia dziurawcem zwyczajnym.

Wybrane produkty lecznicze (np. delawirdyna, efawirenz, fenytoina i ryfampicyna) podawane w skojarzeniu z rytonawirem mogą wpływać na stężenia rytonawiru w surowicy. Interakcje te opisane są w tabeli poniżej.

Produkty lecznicze, na które ma wpływ podawanie rytonawiru

Interakcje między rytonawirem i inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi niebędącymi inhibitorami proteazy oraz innymi lekami niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi podano w tabelach poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produktów Leczniczych.

Interakcje z produktami leczniczymi – rytonawir z inhibitorami proteazy

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

4. Na podstawie porównania krzyżowego z sakwinawirem w dawce 600 mg trzy razy na dobę w monoterapii.

Interakcje z produktami leczniczymi – rytonawir z lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Podczas jednoczesnego stosowania rytonawiru i dyzopiramidu, meksyletyny lub nefazadonu, notowano kardiologiczne i neurologiczne działania niepożądane. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji między produktami leczniczymi.

Rytonawir w dużym stopniu wiąże się z białkami, dlatego poza wymienionymi wyżej interakcjami należy brać pod uwagę możliwość nasilonego działania leczniczego i toksycznego w wyniku wypierania jednocześnie stosowanych produktów leczniczych z miejsc wiązania z białkami.

Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne

Ważne informacje dotyczące interakcji produktów leczniczych z rytonawirem stosowanym jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne znajdują się także w Charakterystyce Produktu Leczniczego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu.

Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2

Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2 (np. omeprazol lub ranitydyna) mogą zmniejszać stężenie jednocześnie podawanych inhibitorów proteazy. Szczegółowe informacje dotyczące wpływu podawanych w skojarzeniu leków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku znaleźć można w Charakterystyce Produktu Leczniczego podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy.

Badania interakcji wzmacnianych przez rytonawir inhibitorów proteazy (lopinawir z rytonawirem, atazanawir) wskazują, że jednoczesne podawanie omeprazolu lub ranitydyny nie zmienia znacząco skuteczności rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, mimo niewielkiej zmiany ekspozycji (około 6-18%).

Po wprowadzeniu do obrotu notowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje między produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną. U pacjentów leczonych lewotyroksyną należy kontrolować stężenie tyreotropiny (TSH), przynajmniej w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia rytonawirem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Kiedy rytonawir jest stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o przeciwwskazaniach.

Rytonawiru nie należy stosować jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne lub leku przeciwretrowirusowego u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby.

Badania in vitro i in vivo wykazały, że rytonawir jest silnym inhibitorem procesów biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2D6. Przeciwwskazane jest stosowanie niżej wymienionych produktów leczniczych z rytonawirem i, jeśli nie podano inaczej, przeciwwskazanie to wynika z potencjalnej możliwości hamowania przez rytonawir metabolizmu podawanego w skojarzeniu produktu leczniczego. Powoduje to zwiększenie stężenia podawanego w skojarzeniu produkt leczniczy i ryzyka wystąpienia znaczących klinicznie działań niepożądanych.

Modulujące enzym działanie rytonawiru może zależeć od dawki. W przypadku niektórych produktów leczniczych przeciwwskazania mogą dotyczyć bardziej sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako lek przeciwretrowirusowy niż sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (np. ryfabutyna i worykonazol).

Rytonawir nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV-1 ani zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). U pacjentów otrzymujących rytonawir lub inne leczenie przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV-1.

Kiedy rytonawir stosowany jest jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne z innymi lekami z grupy inhibitorów proteazy, należy dokładnie zapoznać się z ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącymi stosowania danego inhibitora proteazy. Z tego względu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego inhibitora proteazy.

Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania

Zaleca się dodatkową kontrolę pacjenta w przypadku wystąpienia biegunki. Stosunkowo częste występowanie biegunki podczas leczenia rytonawirem może zmniejszyć wchłanianie i skuteczność (w wyniku pogorszenia dyscypliny przyjmowania leku przez pacjenta) rytonawiru lub innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Silne, utrzymujące się wymioty i (lub) biegunka związane z przyjmowaniem rytonawiru, mogą również pogorszyć czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek.

Hemofilia

Informowano o nasileniu się krwawień, w tym o występowaniu samoistnych krwiaków skórnych i wylewów krwi do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy.

Niektórym z tych pacjentów podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano leczenie inhibitorami proteazy lub przywrócono je po czasowym przerwaniu leczenia. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu tego zaburzenia. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości zwiększonego krwawienia.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zapalenie trzustki

Należy wziąć pod uwagę rozpoznanie zapalenia trzustki, jeśli występują objawy kliniczne (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (takie jak podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) wskazujące na zapalenie trzustki. Pacjentów, u których występują te objawy przedmiotowe lub podmiotowe należy poddać badaniu, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, należy przerwać leczenie produktem Ritonavir Accord.

Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. Combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.

Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

W stanach rekonstytucji immunologicznej informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Choroba wątroby

Rytonawiru nie należy podawać pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby.

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami o stosowanych produktach leczniczych.

U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy je monitorować zgodnie ze standardowymi schematami postępowania. W przypadku wystąpienia objawów pogorszenia się choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.

Choroba nerek

Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu (patrz także).

Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemia i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego), opisywano przy wykorzystaniu fumaranu dizoproksylu tenofowiru (DF) w praktyce klinicznej.

Martwica kości : mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem glikokortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wydłużenie odstępu PR

Wykazano, że rytonawir powoduje u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących rytonawir, w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Ritonavir Accord u takich pacjentów.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy.

Następujące ostrzeżenia i środki ostrożności należy uwzględnić, gdy rytonawir jest stosowany jako lek przeciwretrowirusowy. Nie można zakładać, że poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą sytuacji, gdy rytonawir w dawce 100 mg i 200 mg stosowany jest jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Gdy rytonawir stosowany jest jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne, należy szczegółowo uwzględnić ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania danego inhibitora proteazy. Z tego względu należy zapoznać się z punktem 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla danego inhibitora proteazy, aby ustalić, czy w tym przypadku mają zastosowanie poniższe informacje.

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil, tadalafil lub wardenafil, w celu leczenia zaburzeń erekcji, pacjentom stosującym rytonawir. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru i tych produktów należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego i wydłużenie czasu trwania wzwodu.

Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

Metabolizm symwastatyny i lowastatyny - inhibitorów reduktazy HMG-CoA - w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego ze względu na zwiększone zagrożenie miopatią, w tym rabdomiolizą, nie zaleca się stosowania tych leków w skojarzeniu z rytonawirem. Należy też zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawek, jeśli rytonawir podawany jest jednocześnie z atorwastatyną, która w mniejszym stopniu jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A. Wprawdzie eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informowano o zwiększonym narażeniu na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania nośnika. Atorwastatynę lub rozuwastatynę należy podawać w najmniejszych dawkach, gdy leki te są stosowane w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny.

Kolchicyna

U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu interakcji zagrażających życiu i powodujących zgon.

Digoksyna

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli rytonawir przepisywany jest pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że jednoczesne podawanie rytonawiru i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny. Zwiększone stężenia digoksyny z czasem mogą się zmniejszyć.

Rozpoczynając podawanie rytonawiru pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dawkę digoksyny normalnie przyjmowaną przez pacjenta zmniejszyć o połowę oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru i digoksyny dokładniej niż zazwyczaj obserwować pacjenta.

Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonawir, należy ostrożniej niż zazwyczaj, stopniowo wprowadzać digoksynę. Należy w tym czasie częściej oznaczać stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę zależnie od wyników badania fizykalnego i elektrokardiograficznego oraz oznaczonego stężenia digoksyny.

Etynyloestradiol

Podczas podawania rytonawiru w dawkach leczniczych lub w małych dawkach, należy rozważyć stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży, ponieważ rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil krwawienia macicznego.

Glikokortykosteroidy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko ogólnego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.

Trazodon

Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy rytonawir przepisywany jest pacjentom stosującym trazodon. Trazodon jest substratem izoenzymu CYP3A4 i dlatego oczekuje się zwiększenia stężenia trazodonu, jeśli stosowany jest jednocześnie z rytonawirem. Działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia obserwowano u zdrowych ochotników w badaniach interakcji tych produktów po podaniu pojedynczej dawki.

Rywaroksaban

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących rytonawir, ze względu na ryzyko zwiększenia krwawienia.

Riocyguat

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na riocyguat.

Worapaksar

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na worapaksar.

Bedakilina

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną.

Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla bedakiliny).

Delamanid

Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu).

Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne

Profile interakcji inhibitorów proteazy HIV, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, zależą od danego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu.

Opis mechanizmów i potencjalnych mechanizmów przyczyniających się do profilu interakcji leków z grupy inhibitorów proteazy, Należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego inhibitora proteazy, którego właściwości farmakokinetyczne ulegają nasileniu.

Sakwinawir

Nie należy stosować rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę.

Wykazano, że większe dawki rytonawiru zwiększają częstość występowania działań niepożądanych. Podawanie w skojarzeniu sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń wątroby, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby.

Sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności (objawiającej się zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych), jeśli te trzy produkty lecznicze podawane są jednocześnie.

Typranawir

Stosowanie typranawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 200 mg wiązano z doniesieniami o klinicznych objawach zapalenia wątroby i dekompensacji czynności wątroby, w tym o kilku zgonach. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, konieczne jest bezwzględnie zachowanie dodatkowej ostrożności, ponieważ u pacjentów tych występuje ryzyko toksycznego działania na wątrobę.

Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę, ponieważ mogłoby to zmienić profil skuteczności takiego leczenia skojarzonego.

Fosamprenawir

Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru mogłoby zmienić profil bezpieczeństwa takiego leczenia skojarzonego i dlatego nie jest zalecane.

Atazanawir

Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (działanie na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie jest zalecane. Zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę można rozważać tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są podawane w skojarzeniu z efawirenzem. Należy wówczas dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Szczegółowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla atazanawiru.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli zasadniczo jest wolny od sodu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne

Działania niepożądane związane ze stosowaniem rytonawiru jako leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne zależą od specyfiki jednocześnie stosowanego inhibitora proteazy. Informacje dotyczące działań niepożądanych znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego danego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu.

Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy

Działania niepożądane notowane u dorosłych pacjentów w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu rytonawiru do obrotu.

Najczęściej występujące reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących rytonawir w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi dotyczyły przewodu pokarmowego (w tym biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha (w nadbrzuszu i w dolnej części brzucha), zaburzenia neurologiczne (w tym parestezje, również jamy ustnej) oraz zmęczenie i (lub) osłabienie.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zgłaszano następujące działania niepożądane o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego i o możliwym lub prawdopodobnym związku ze stosowaniem rytonawiru. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane o nieznanej częstości odnotowano w okresie po wprowadzeniu rytonawiru do obrotu.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących rytonawir w monoterapii lub razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych pięciokrotnie przekraczające górną granicę normy, kliniczne objawy zapalenia wątroby i żółtaczkę.

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), ale czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

U pacjentów otrzymujących rytonawir, w tym pacjentów, u których wystąpiła hipertriglicerydemia, obserwowano zapalenie trzustki. W niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV istnieje ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i zapalenia trzustki.

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Ich częstość jest nieznana.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania rytonawiru u dzieci w wieku 2 lat i starszych jest podobny jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Ciąża

U dużej liczby kobiet w ciąży (6100 żywych urodzeń); w przypadku 2800 żywych urodzeń narażenie na rytonawir miało miejsce w pierwszym trymestrze ciąży.

Dane te w dużym stopniu dotyczą stosowania rytonawiru w leczeniu skojarzonym i nie w dawkach leczniczych, ale w mniejszych dawkach, jako leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne innych leków z grupy inhibitorów proteazy.

Te dane nie wykazują zwiększenia częstości wad wrodzonych w porównaniu z częstością obserwowaną w systemie monitorowania występowania wad wrodzonych w populacji. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość. PProdukt leczniczy Rytonawir Accord może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny.

Rytonawir wykazuje niepożądane interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Dlatego w czasie leczenia należy stosować inną, skuteczną i bezpieczną metodę zapobiegania ciąży.

Karmienie piersią

Ograniczone opublikowane dane wskazują, że rytonawir jest obecny w mleku ludzkim.

Nie ma informacji dotyczących wpływu rytonawiru na karmione piersią niemowlęta lub wpływu leku na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość (1) przeniesienia zakażenia HIV (u niemowląt bez zakażenia HIV), (2) rozwinięcie się oporności wirusa (u niemowląt z zakażeniem HIV) oraz (3) ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, kobiety będące nosicielkami HIV otrzymujące produkt Ritonavir Accord nie powinny karmić dzieci piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu rytonawiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ rytonawiru na płodność.

Objawy

Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania rytonawiru u ludzi jest ograniczone.

Jeden z pacjentów w ramach badania klinicznego przyjmował przez dwa dni rytonawir w dawce 1500 mg na dobę i zgłaszał parestezje, które ustąpiły po zmniejszeniu dawki. Odnotowano również przypadek niewydolności nerek z eozynofilią.

Do obserwowanych u zwierząt (myszy i szczurów) objawów działania toksycznego należały zmniejszenie aktywności, ataksja, duszność i drżenia mięśniowe.

Postępowanie

Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania rytonawiru. Leczenie przedawkowania rytonawiru powinno obejmować ogólne postępowanie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na profil rozpuszczalności rytonawiru i możliwość jego eliminacji jelitowej proponuje się, aby postępowanie w leczeniu przedawkowania obejmowało również płukanie żołądka i podawanie węgla aktywnego.

Ponieważ rytonawir podlega znacznemu metabolizmowi w wątrobie i w dużym stopniu wiąże się z białkami, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.

Tabletka powlekana.

Białe do białawe, tabletki powlekane w kształcie kapsułki, o przybliżonych wymiarach długości 17,1 mm i szerokości 9,1 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „H” na jednej stronie i „R9” na drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy. kod ATC: J05A E03 Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne Wzmocnienie właściwości farmakokinetycznych przez rytonawir wynika z jego działania jako silnego inhibitora metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP3A. Stopień nasilenia zależy od szlaku metabolicznego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu oraz wpływu tego inhibitora proteazy na metabolizm rytonawiru. Maksymalne hamowanie metabolizmu inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu osiąga się na ogół stosując rytonawir w dawce od 100 mg na dobę do 200 mg dwa razy na dobę i zależy ono od podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Dodatkowe informacje dotyczące wpływu rytonawiru na metabolizm podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy, patrz oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla jednocześnie podawanego inhibitora proteazy.

Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy

Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowych HIV-1 i HIV-2, aktywnym po podaniu doustnym. Hamowanie proteazy HIV przez rytonawir uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol, co prowadzi do wytwarzania cząsteczek HIV o niedojrzałej strukturze, niezdolnych do zapoczątkowania kolejnego cyklu zakażenia. Rytonawir ma wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV i małą aktywność hamującą wobec proteazy aspartylowej u człowieka.

Rytonawir był pierwszym inhibitorem proteazy (zarejestrowany w 1996 r.), którego skuteczność wykazano w badaniu z klinicznymi punktami końcowymi. Jednak ze względu na właściwości rytonawiru jako inhibitora metabolizmu, jego użycie jako leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy jest głównym jego zastosowaniem w praktyce klinicznej.

Wpływ na elektrokardiogram

W randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna w dawce 400 mg raz na dobę) oceniano odstęp QTcF u 45 zdrowych dorosłych wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalna średnia różnica QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu z placebo wynosiła 5,5 (7,6) dla dawki rytonawiru 400 mg dwa razy na dobę. Stężenie rytonawiru w 3. dniu było około 1,5 raza większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu dawki 600 mg dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie wystąpiło zwiększenie QTcF ≥60 ms wobec wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną klinicznie wartość progową 500 ms.

U osób otrzymujących rytonawir odnotowano w 3. dniu tego samego badania niewielkie wydłużenie odstępu PR. Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11,0 do 24,0 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 252 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III°.

Oporność

W warunkach in vitro i u pacjentów otrzymujących rytonawir w dawkach leczniczych wyizolowano szczepy HIV-1 oporne na rytonawir.

Zmniejszenie aktywności przeciwretrowirusowej rytonawiru związane jest głównie z mutacjami proteazy V82A/F/T/S i I84V. Do oporności na rytonawir może również przyczyniać się kumulacja innych mutacji w genie proteazy (w tym w pozycjach 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90). Na ogół, w miarę kumulowania się mutacji związanych z opornością na rytonawir, wrażliwość na wybrane inne inhibitory proteazy może zmniejszać się w wyniku oporności krzyżowej. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego innych inhibitorów proteazy lub oficjalnymi aktualizowanymi materiałami informującymi o mutacjach proteazy związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na te leki.

Kliniczne dane farmakodynamiczne

Wpływ rytonawiru (w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na biologiczne markery aktywności choroby, takie jak liczba komórek CD4 i miano wirusowego RNA, oceniano w szeregu badań z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1. Najważniejsze były poniższe badania.

Stosowanie u dorosłych

Zakończone w 1996 roku kontrolowane badanie, w którym rytonawir stosowano jako lek wspomagający u zakażonych HIV-1 pacjentów intensywnie leczonych wcześniej analogami nukleozydów, z początkową liczbą komórek CD4 ≤100/μl, wykazało zmniejszenie śmiertelności i występowania objawów związanych z AIDS. Po 16 tygodniach średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV wobec wartości początkowej wynosiła -0,79 log10 (maksymalne średnie zmniejszenie: 1,29 log10) w grupie otrzymującej rytonawir w porównaniu z -0,01 log10 w grupie kontrolnej. Najczęściej stosowanymi w tym badaniu nukleozydami były zydowudyna, stawudyna, dydanozyna i zalcytabina.

W zakończonym w 1996 roku badaniu z udziałem pacjentów z mniej zaawansowanym zakażeniem HIV-1 (200-500 komórek CD4/μl), nieotrzymujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych, rytonawir w skojarzeniu z zydowudyną lub w monoterapii zmniejszył miano wirusa w osoczu i zwiększył liczbę komórek CD4. Po 48 tygodniach średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV wobec wartości początkowej wynosiła -0,88 log10 w grupie otrzymującej rytonawir w porównaniu z -0,66 log10 w grupie otrzymującej rytonawir + zydowudynę i -0,42 log10 w grupie otrzymującej zydowudynę.

Celowość dalszego leczenia rytonawirem należy oceniać na podstawie miana wirusa, gdyż możliwe jest powstanie oporności, jak opisano w punkcie 4.1.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W zakończonym w 1998 roku otwartym badaniu klinicznym u zakażonych HIV dzieci w stabilnym stanie klinicznym, po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano istotną różnicę (p=0,03) w oznaczalnych poziomach RNA na korzyść terapii trzema lekami (rytonawir, zydowudyna i lamiwudyna).

W zakończonym w 2003 roku badaniu rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m ² pc. co 12 godzin razem z zydowudyną w dawce 160 mg/m ² pc. co 8 godzin i lamiwudyną w dawce 4 mg/kg mc. co 12 godzin sytosowano u 50 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 4 tygodni do 2 lat, które nie były leczone wcześniej inhibitorem proteazy i lamiwudyną. Analiza intent to treat wykazała, że u 72% i 36% pacjentów nastąpiło zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu wynoszące ≤400 kopii/ml, odpowiednio w 16. i 104. tygodniu. Odpowiedź była podobna w obu schematach dawkowania i u pacjentów w różnym wieku.

W zakończonym w 2000 roku badaniu, 76 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat zakażonych HIV-1 i nieleczonych wcześniej ani PI, ani lamiwudyną i (lub) stawudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m ² pc. co 12 godzin w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną. Analiza intent to treat wykazała, że w 48. tygodniu u 50% i 57% pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 350 i 450 mg/m ² pc. obserwowano zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu do ≤400 kopii/ml.

Nie istnieje produkt leczniczy zawierający rytonawir do stosowania parenteralnego, dlatego nie ustalono stopnia wchłaniania i bezwzględnej biodostępności. Właściwości farmakokinetyczne rytonawiru podczas podawania dawek wielokrotnych badano po spożyciu posiłku u dorosłych ochotników zakażonych HIV. Kumulacja rytonawiru po podaniu wielokrotnym jest nieco mniejsza niż to przewidywano na podstawie badań pojedynczej dawki ze względu na związane z czasem i dawką zwiększenie pozornego klirensu (Cl/F). Minimalne stężenia rytonawiru zmniejszają się z czasem, być może na skutek indukcji enzymu, ale wydają się stabilizować przed upływem 2 tygodni. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) pozostawał stały i wynosił około 4 godziny podczas zwiększania dawki. Klirens nerkowy wynosił średnio mniej niż 0,1 l/h i był stosunkowo stały w całym zakresie dawkowania.

Parametry farmakokinetyczne obserwowane podczas stosowania różnych schematów dawkowania samego rytonawiru przedstawiono w poniższej tabeli. Stężenie rytonawiru w osoczu po podaniu po posiłku rytonawiru w pojedynczej dawce 100 mg w postaci tabletki oraz miękkiej żelatynowej kapsułki było podobne.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

¹ Wartości wyrażone jako średnie geometryczne. Uwaga: we wszystkich wymienionych schematach dawkowania rytonawir podawano po posiłku.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym

Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność rytonawiru w tabletkach powlekanych. Podanie rytonawiru w tabletkach powlekanych w pojedynczej dawce 100 mg z posiłkiem o zawartości tłuszczu umiarkowanej (857 kcal, z czego 31% pochodzących z tłuszczu) lub dużej (907 kcal, z czego 52% pochodzących z tłuszczu) wiązało się ze średnim zmniejszeniem wartości AUC i Cmax o 20-23%.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji (VB/F) rytonawiru po podaniu pojedynczej dawki 600 mg wynosi w przybliżeniu 20-40 l. Rytonawir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98-99% i wartość ta jest stała w zakresie stężeń 1,0-100 μg/ml. Rytonawir wiąże się z porównywalnym powinowactwem z ludzką kwaśną alfa-1-glikoproteiną i z albuminą ludzkiej surowicy.

Badania dystrybucji tkankowej u szczurów z zastosowaniem rytonawiru znakowanego ¹⁴ C wykazały największe stężenia rytonawiru w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy. Oznaczony w węzłach chłonnych szczurów stosunek stężenia rytonawiru w tkance do stężenia o wartości około 1 w osoczu wskazuje, że rytonawir przenika do tkanki limfatycznej. Rytonawir przenika w minimalnym stopniu do mózgu.

Metabolizm

Rytonawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, głównie przez izoenzymy CYP3A i w mniejszym stopniu CYP2D6.

Badania na zwierzętach oraz doświadczenia in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że rytonawir jest głównie metabolizowany przez utlenianie. U ludzi zidentyfikowano cztery metabolity rytonawiru. Głównym metabolitem powstającym w wyniku utleniania jest izopropylotiazol (M-2). Ma on działanie przeciwwirusowe podobne do związku macierzystego, ale AUC metabolitu M-2 stanowiło około 3% AUC związku macierzystego.

Wykazano, że rytonawir w małych dawkach ma znaczący wpływ na właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy (i innych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4), a inne inhibitory proteazy mogąwpływać na właściwości farmakokinetyczne rytonawiru.

Eliminacja

Badania z użyciem znakowanego rytonawiru u ludzi wykazały, że eliminacja rytonawiru odbywa się głównie przez układ wątrobowo-żółciowy; około 86% radioaktywności wykryto w kale, z czego część prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego leku. W badaniach tych nie wykazano, aby główną drogą eliminacji rytonawiru było wydalanie przez nerki. Jest to zgodne z obserwacjami z badań na zwierzętach.

Szczególne grupy pacjentów

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic między wartościami AUC lub Cmax u mężczyzn i kobiet. Nie było statystycznie istotnego związku między parametrami farmakokinetycznymi a masą ciała lub beztłuszczową masą ciała. Stężenie rytonawiru w osoczu pacjentów w wieku 50-70 lat otrzymujących 100 mg rytonawiru razem z lopinawirem lub większe dawki bez innych inhibitorów proteazy jest podobne do obserwowanego u młodszych dorosłych pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Po podaniu dawki wielokrotnej zdrowym ochotnikom (500 mg dwa razy na dobę) i osobom z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg Childa-Pugha, 400 mg dwa razy na dobę) ekspozycja na rytonawir po normalizacji dawki nie różniła się istotnie między obiema grupami.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie badano parametrów farmakokinetycznych rytonawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak ze względu na nieistotny klirens nerkowy rytonawiru nie jest oczekiwane zmniejszenie całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u zakażonych HIV dzieci w wieku powyżej 2 lat otrzymujących dawki od 250 do 400 mg/m ² pc. dwa razy na dobę. Stężenia rytonawiru uzyskiwane po podaniu pacjentom pediatrycznym dawek od 350 do 400 mg/m ² pc. dwa razy na dobę były porównywalne ze stężeniami uzyskiwanymi u dorosłych otrzymujacych 600 mg (około 330 mg/m ² pc.) dwa razy na dobę. Klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m ² ) był w grupach otrzymujących różne dawki około 1,5 do 1,7 raza szybszy u pacjentów w wieku powyżej 2 lat niż u dorosłych.

Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u zakażonych HIV dzieci w wieku poniżej 2 lat otrzymujących dawki od 350 do 450 mg/m ² pc. dwa razy na dobę. Stężenia rytonawiru w tym badaniu były w dużym stopniu zmienne i nieco mniejsze niż uzyskane u dorosłych otrzymujących 600 mg (około 330 mg/m ² pc.) dwa razy na dobę. Klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m ² ) w grupach otrzymujących różne dawki zmniejszał się z wiekiem, z medianą 9,0 l/h/m ² u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy, 7,8 l/h/m ² u dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy oraz 4,4 l/h/m ² u dzieci w wieku od 6 do 24 miesięcy.

Badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych przeprowadzone na zwierzętach umożliwiły określenie narządów docelowych dla leku. Są nimi: wątroba, siatkówka, tarczyca i nerki. Zmiany w wątrobie obejmowały komórki wątrobowe, drogi żółciowe oraz układ fagocytarny i towarzyszyło im zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Rozrost nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelium, RPE) i zwyrodnienie siatkówki obserwowano we wszystkich badaniach z zastosowaniem rytonawiru u gryzoni, ale nie stwierdzono ich u psów. Wyniki badań ultrastrukturalnych sugerują, że zmiany w siatkówce mogą być wtórne do fosfolipidozy. Jednak badania kliniczne nie dowiodły wywołanych przez produkt leczniczy zmian narządu wzroku u ludzi.

Wszystkie zmiany dotyczące tarczycy ustępowały po odstawieniu rytonawiru. Badania kliniczne u ludzi nie wykazały klinicznie istotnych zmian w badaniach czynności tarczycy. U szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach, w tym zwyrodnienie kanalików nerkowych, przewlekłe zapalenie i białkomocz, co, jak się sądzi, można przypisać samoistnej chorobie swoistej dla gatunku. Ponadto w badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnych klinicznie nieprawidłowości dotyczących nerek.

Obserwowany u szczurów toksyczny wpływ na rozwój potomstwa (obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodów i opóźnienia w kostnieniu oraz zmiany trzewne, w tym opóźnione zstąpienie jąder) występował głównie po podaniu dawek toksycznych dla matek. Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa u królików (obumieranie zarodków, zmniejszenie wielkości miotu i zmniejszenie masy ciała płodów) występował po podaniu dawek toksycznych dla matek.

Nie stwierdzono, aby rytonawir miał działanie mutagenne lub uszkadzające chromosomy w szeregu badań in vitro i in vivo, takich jak test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa na S. typhimurium i Escherichia coli, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojąderkowy w komórkach u myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.

Długotrwałe badania rakotwórczości rytonawiru na myszach i szczurach ujawniły potencjalne działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale uważane za nieistotne dla ludzi.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy są znanym działaniem niepożądanym rytonawiru, podczas wykonywania tych czynności należy brać pod uwagę możliwość ich wystąpienia.

Rdzeń tabletki Kopowidon (K-25,2-30,8) Sorbitanu laurynian Krzemionka koloidalna bezwodna Wapnia wodorofosforan, bezwodny Sodu stearylofumaran

Otoczka Opadry White 20C58634:

Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Makrogol 3350 Hydroksypropyloceluloza Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Polisorbat 80

Nie dotyczy.

Ritonavir Accord, 100 mg, tabletki powlekane są dostępne w butelkach z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczajacą przed dostępem dzieci w tekturowym pudełku oraz w blistrach z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: Butelka HDPE: 30, 90 i 120 tabletek.

Blister perforowany, jednodawkowy: 30 x 1, 90 x1 i 120 x 1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.