Grumabix

Produkt jest wskazany w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem do:

• leczenia nowo rozpoznanego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z przerzutami (ang. mHSPC) u dorosłych mężczyzn w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. ADT);
• leczenia opornego na kastrację, raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. mCRPC) u dorosłych mężczyzn, bez objawów lub z objawami o nieznacznym/niewielkim nasileniu, po niepowodzeniu terapii supresji androgenowej, u których zastosowanie chemioterapii nie jest jeszcze wskazane klinicznie;
• leczenia mCRPC u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje w trakcie lub po chemioterapii zawierającej docetaksel.

Ten produkt leczniczy powinien być zalecany przez lekarza z odpowiednią specjalizacją. Zalecana dawka wynosi 1000 mg (2 tabl. 500 mg) podawana jednorazowo raz/dobę.

Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu. W leczeniu mHSPC produkt stosuje się w skojarzeniu z 5 mg prednizonu lub prednizolonu/dobę. W leczeniu mCRPC produkt stosuje się w skojarzeniu z 10 mg prednizonu lub prednizolonu/dobę. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami gonadoliberyny (ang. LHRH).

Zalecana obserwacja. Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. przez 1-sze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Ciśnienie tętnicze krwi, stężenie potasu w surowicy i zastój płynów należy oceniać co m-c. Jednakże, pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca należy badać co 2 tyg. przez pierwsze 3 m-ce terapii, a następnie co m-c. U pacjentów z występującą wcześniej hipokaliemią lub z hipokaliemią, która rozwinęła się w trakcie leczenia produktem, należy utrzymywać stężenie potasu na poziomie ≥4,0 mM. U pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥3. w tym nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia, obrzęk i inne działania niezwiązane z mineralokortykosteroidami, należy wstrzymać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Nie należy wznawiać leczenia produktem, aż nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 1. lub wartości wyjściowych. W przypadku pominięcia dawki dobowej, zarówno produktu, jak i prednizonu lub prednizolonu, należy wznowić leczenie zwykle stosowaną dawką dobową następnego dnia.

Hepatotoksyczność. U pacjentów, u których wystąpi działanie hepatotoksyczne podczas leczenia (zwiększy się aktywność AlAT lub zwiększy się aktywność AspAT ponad 5-okrotnie powyżej GGN), należy natychmiast wstrzymać leczenie. Wznowienie leczenia po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych może być kontynuowane w zmniejszonej dawce 500 mg (2 tabl.) raz/dobę. U pacjentów, u których wznowiono leczenie, należy badać aktywność aminotransferaz w surowicy przynajmniej co 2 tyg. przez 3 m-ce, a następnie co m-c. W razie nawrotu hepatotoksyczności podczas stosowania zmniejszonej dawki 500 mg/dobę, należy przerwać leczenie. W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie.

Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, klasy A wg klasyfikacji Childa-Pugha. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) wykazano ok. 4-krotne zwiększenie całkowitego wpływu abirateronu na organizm po jednorazowej dawce doustnej 1000 mg abirateronu octanu. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek abirateronu octanu podawanych pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). Nie można określić zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Zastosowanie produktu należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny jasno przeważać nad możliwym ryzykiem. Nie należy stosować produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych klinicznych u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież. Nie istnieje odpowiednie zastosowanie produktu w populacji dzieci i młodzieży.

Produktu leczniczego nie wolno przyjmować razem z jedzeniem. Przyjmowanie produktu leczniczego z jedzeniem zwiększa całkowite narażenie organizmu na abirateron - tabl. należy przyjmować co najmniej 1 h przed posiłkiem lub co najmniej 2 h po posiłku. Tabl. należy połykać w całości, popijając wodą.

Abirateronu octan jest przekształcany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów.

Abirateron wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17 (o aktywności 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy).

Enzym ten wykazuje swoje działanie i jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.

CYP17 jest katalizatorem przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu, odpowiednio, w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20.

Hamowanie CYP17 skutkuje także zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykosteroidów w nadnerczach.

1 tabl. powl. zawiera 500 mg abirateronu octanu.

Podawanie z jedzeniem znacząco zwiększa wchłanianie abirateronu octanu. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abirateronu podawanego razem z jedzeniem, dlatego nie wolno tego produktu podawać razem z jedzeniem.

W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, przeprowadzonym u zdrowych osób otrzymujących wcześniej ryfampicynę - silny induktor CYP3A4 w dawce 600 mg/dobę przez 6 dni, podanie pojedynczej dawki 1000 mg abirateronu octanu, skutkowało zmniejszeniem średniego AUC∞ abirateronu w osoczu o 55%.

Podczas terapii należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np.: fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]), chyba że nie istnieje alternatywne leczenie.

W innym badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych przeprowadzonym u zdrowych osób, jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.

Abirateron jest inhibitorem metabolizmu wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8.

W badaniu określającym wpływ abirateronu octanu (w skojarzeniu z prednizonem) na pojedynczą dawkę dekstrometorfanu będącego substratem CYP2D6, całkowite narażenie na dekstrometorfan (AUC) zwiększyło się ok. 2,9 razy. AUC24 dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się o ok. 33%.

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania z produktami aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, szczególnie z produktami leczniczymi z wąskim indeksem terapeutycznym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2D6.

Przykłady produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol (ostatnie 3 produkty lecznicze wymagają CYP2D6 do wytworzenia metabolitów czynnych przeciwbólowo).

W badaniu interakcji lekowych dotyczących cytochromu CYP2C8, przeprowadzonym u zdrowych osób, AUC pioglitazonu zwiększyło się o 46%, a AUC czynnych metabolitów pioglitazonu M-III i MIV zmniejszyły się o 10%, gdy pioglitazon podawano z pojedynczą dawką 1000 mg abirateronu octanu. Należy obserwować pacjentów czy nie występują u nich objawy toksyczności, związane z jednocześnie stosowanymi substratami CYP2C8 z wąskim indeksem terapeutycznym.

Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid.

W warunkach in vitro, główne metabolity: abirateronu siarczan i N-tlenku abirateronu siarczan, hamowały wychwyt wątrobowy nośnikiem OATP1B1, co może skutkować zwiększeniem stężeń produktów leczniczych eliminowanych przez OATP1B1. Brak dostępnych danych klinicznych potwierdzających interakcje z tym nośnikiem.

Ponieważ terapia supresji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne, itp.

Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (ang. PSA). Nie zaleca się stosowania z produktem.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Kobiety, które są lub mogą prawdopodobnie być w ciąży.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha.
• Stosowanie produktu z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane.

Lek może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykosteroidów, wynikającego z hamowania CYP17. Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których stan schorzeń współistniejących może ulec pogorszeniu w wyniku zwiększenia ciśnienia tętniczego, hipokaliemii (np. u stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem serca lub arytmią komorową oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).

Produkt należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Badania fazy 3 produktu nie obejmowały pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 m-cy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (ang. New York Heart Association) (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 0311 i 302) lub pacjentów z frakcją wyrzutową serca <50%. Z badań 3011 i 302 wykluczono pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi arytmiami komorowymi, wymagającymi leczenia. Nie określono bezpieczeństwa u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (ang. LVEF) <50% lub z niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (w badaniu 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (w badaniach 3011 i 302).

Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. niewydolność serca w wywiadzie, nieopanowane nadciśnienie lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy rozważyć wykonanie badań oceniających czynność serca (np. echokardiografię). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Grumabix należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy wyrównać i kontrolować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. Podczas leczenia należy co 2 tyg. przez 3 m-ce, a następnie co m-c monitorować ciśnienie krwi, stężenie potasu w osoczu, zastój płynów (przyrost mc., obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca i korygować nieprawidłowości. U pacjentów z hipokaliemią, podczas leczenia produktem, stwierdzano wydłużenie odstępu QT. Należy oceniać czynność serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, ustalić właściwe postępowanie i rozważyć odstawienie tego leczenia, gdy nastąpi znaczne pogorszenie czynności serca.

W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, prowadzące do przerwania leczenia lub zmiany dawki. Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. przez 1-sze 3 m-ce leczenia, a następnie co m-c. Jeśli kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na hepatotoksyczność, należy natychmiast dokonać pomiaru aktywności aminotransferaz w surowicy. Jeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, należy natychmiast przerwać leczenie i szczegółowo monitorować czynność wątroby. Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce można tylko po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych. W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać ponownie terapii. Pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby nie włączono do badań klinicznych; dlatego nie ma danych potwierdzających celowość zastosowania produktu w tej populacji. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek abirateronu octanu stosowanego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa B lub C wg Child-Pugh). Zastosowanie produktu należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny jasno przeważać nad możliwym ryzykiem. Nie należy stosować produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby i nadostrego zapalenia wątroby, niektóre zakończone zgonem.

Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację w kierunku występowania objawów niewydolności nadnerczy, gdy pacjentom odstawia się prednizon lub prednizolon. Jeśli stosowanie produktu jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykosteroidów. Jeśli pacjenci stosujący prednizon lub prednizolon mogą być narażeni na wyjątkowy stres, może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej. U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie produktu w skojarzeniu z glikokortykosteroidami może nasilić to działanie. U pacjentów, którzy stosowali wcześniej ketokonazol w leczeniu raka gruczołu krokowego można spodziewać się słabszej odpowiedzi na leczenie. Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. Zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu produktu z prednizonem/prednizolonem pacjentom z istniejącą wcześniej cukrzycą, otrzymującym pioglitazon lub repaglinid; dlatego u pacjentów z cukrzycą należy monitorować stężenie cukru we krwi. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu jednocześnie stosowanego z cytotoksyczną chemioterapią. U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w tym u pacjentów przyjmujących produkt, mogą wystąpić niedokrwistość i zaburzenia czynności seksualnych. U pacjentów leczonych produktem zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość przypadków wystąpiła w ciągu 1-szych 6 m-cy leczenia, a po odstawieniu produktu ustąpiła. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi związanymi z występowaniem miopatii/rabdomiolizy. Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na abirateron należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie. W badaniach klinicznych stwierdzono, że leczenie abirateronem i prednizonem/prednizolonem, w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności u pacjentów bezobjawowych lub z niewielkimi objawami z rakiem gruczołu krokowego. Zaleca się, aby kolejna terapia Ra-223 nie była rozpoczynana przez co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu produktu w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem. Lek zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy. 1 tabl. zawiera 11,76 mg sodu, co odpowiada 0,6% zalecanego przez WHO maks. dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej. Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W analizie działań niepożądanych złożonych badań fazy 3 abirateronu octanu, działania niepożądane, które stwierdzono u ≥10% pacjentów to:

• obrzęk obwodowy,
• hipokaliemia,
• nadciśnienie tętnicze,
• zakażenia dróg moczowych i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i/lub zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej.

Inne ważne działania niepożądane to:

• choroby serca,
• hepatotoksyczność,
• złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.

Lek może wywoływać nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zastój płynów w następstwie swojego mechanizmu działania.

W badaniach fazy 3 oczekiwane działania niepożądane mineralokortykosteroidowe stwierdzano częściej u pacjentów leczonych abirateronu octanem niż u pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio:

• hipokaliemia 18% vs. 8%,
• nadciśnienie tętnicze 22% vs. 16% i
• zastój płynów (obrzęk obwodowy) 23% vs. 17%.

U pacjentów leczonych abirateronu octanem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo:

• stwierdzano hipokaliemię stopnia 3. i 4. wg CTCAE (wersja 4.0) u odpowiednio 6% vs. 1%,
• nadciśnienie tętnicze stopnia 3. i 4. wg CTCAE (wersja 4.0) u odpowiednio 7% i 5% oraz
• zastój płynów (obrzęk obwodowy) stopnia 3. i 4. u odpowiednio 1% vs. 1%.

Reakcje mineralokortykosteroidowe zwykle można było skutecznie leczyć.

Jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

• (bardzo często) zakażenie dróg moczowych;
• (często) posocznica.

Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niewydolność nadnerczy.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

• (bardzo często) hipokaliemia;
• (często) hipertriglicerydemia.

Zaburzenia serca:

• (często) niewydolność serca, dusznica bolesna, migotanie przedsionków, częstoskurcz;
• (niezbyt często) inne arytmie;
• (nieznana) zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QT.

Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (rzadko) alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (bardzo często) biegunka;
• (często) niestrawność.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

• (bardzo często) zwiększenie aktywności AlAt/AspAT;
• (rzadko) nadostre zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe tkanki łącznej: (niezbyt często) miopatia, rabdomioliza.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwiomocz.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk obwodowy.

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) złamania; szczegóły, patrz ChPL.

Następujące działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u pacjentów leczonych abirateronu octanem:

• hipokaliemia u 5%;
• zakażenia dróg moczowych u 2%;
• zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT u 4%;
• nadciśnienie tętnicze u 6%;
• złamania u 2%;

• obrzęk obwodowy,
• niewydolność serca i
• migotanie przedsionków.

oraz następujące u 1% pacjentów:

Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u <1% pacjentów.

Zakażenia dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u <1% pacjentów.

Większą częstość nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011).

Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 36,7% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011) w porównaniu do 11,8% i 20,2%, odpowiednio, w badaniach 301 i 302.

Hipokaliemię zaobserwowano u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011), w porównaniu do 19,2% i 14,9%, odpowiednio, w badaniach 301 i 302.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym statusem wydolności ECOG2, a także u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat).

3 badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 m-cy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą <50%.

Wszyscy włączeni pacjenci (zarówno w grupie czynnie leczonej oraz w grupie placebo) otrzymywali jednocześnie supresję androgenową, głównie z zastosowaniem analogów LHRH, których stosowanie wiązało się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowonaczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych.

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach 3 fazy u pacjentów stosujących abirateronu octan, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo była następująca:

• migotanie przedsionków 2,6% vs. 2,0%,
• tachykardia 1,9% vs. 1,0%,
• dławica piersiowa 1,7% vs. 0,8%,
• niewydolność serca 0,7% vs. 0,2% i
• arytmia 0,7% vs. 0,5%.

U pacjentów stosujących abirateronu octan stwierdzano hepatotoksyczność ze zwiększoną aktywnością AlAT, AspAT i stężenia całkowitego bilirubiny.

W badaniach klinicznych fazy 3, stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (np. AlAT lub AspAT zwiększone o >5 x powyżej GGN lub bilirubina zwiększona o >1,5 x GGN) u ok. 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas 1-szych 3 m-cy od rozpoczęcia terapii.

W badaniu 3011, stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. u 8,4% pacjentów leczonych abirateronu octanem.

10 pacjentów przerwało stosowanie abirateronu octanu z powodu hepatotoksyczności; dwóch miało hepatotoksyczność stopnia 2., sześciu hepatotoksyczność stopnia 3., a 2 hepatotoksyczność stopnia 4.

Nie było zgonu z powodu hepatotoksyczności w badaniu 3011.

W badaniach fazy 3, pacjenci, u których wyjściowe wartości AlAT lub AspAT były podwyższone, częściej doświadczali zwiększenia testów czynnościowych wątroby, niż pacjenci rozpoczynający leczenie z prawidłowymi wartościami.

Gdy stwierdzano zwiększenie AlAT lub AspAT o >5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o >3 x GGN, stosowanie abirateronu octan było wstrzymywane lub przerywane.

W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby.

Tych 2 pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doświadczyło zwiększenia AlAT lub AspAT 15-40 x GGN i zwiększenia bilirubiny 2-6 x GGN.

Po odstawieniu abirateronu octan, u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy, a u 1 pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów.

W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. u 35 (6,5%) pacjentów leczonych abirateronu octan.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (u 2 z nowymi przerzutami do wątroby, a u 1 ze zwiększeniem AspAT, po ok. 3 tyg. od podania ostatniej dawki abirateronu octanu).

W badaniach fazy 3, rezygnacje z leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby stwierdzono u 1,1% pacjentów leczonych abirateronu octanem i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo.

Nie było przypadków zgonów z powodu hepatotoksyczności.

Ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności było w badaniach klinicznych zmniejszone wskutek wyłączenia pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odstępstwami od normy testów czynnościowych wątroby.

Z badania 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspaT ≥2,5 x GGN, bilirubiny >1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym WZW lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania.

Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspaT ≥2,5 x GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i >5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby.

Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN.

Ujawnienie się nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych skutkowało zdecydowanym postępowaniem, wymagającym przerwania leczenia i zezwoleniem na wznowienie terapii dopiero po powrocie wyników testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych.

Pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT o >20 x GGN nie leczono ponownie.

Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów.

Mechanizm hepatotoksyczności nie jest poznany.

Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w ciąży.

Produktu nie stosuje się u kobiet w wieku rozrodczym.

Nie wiadomo czy abirateron lub jego metabolity są wykrywalne w nasieniu.

Konieczne jest stosowanie prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą będącą w ciąży.

W przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą w okresie rozrodczym, konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Produktu nie stosuje się u kobiet i jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę.

Produktu nie stosuje się u kobiet.

Abirateron wpływał na płodność u samców i samic szczurów, lecz te działania były całkowicie przemijające.

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania abirateronu octanu u ludzi. Nie ma swoistego antidotum. W razie przedawkowania, leczenie należy przerwać i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące, w tym obserwację czynności serca pod kątem niemiarowości, hipokaliemii i objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoju płynów. Należy również ocenić czynność wątroby.