Fulvestrant Stada

Stosowanie produktu leczniczego wskazane jest:

• w monoterapii do leczenia raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie: wcześniej nieleczonych terapią hormonalną lub z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy antyestrogenów lub, gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem z grupy antyestrogenów;
• w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor, HR-dodatniego) i bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2-ujemnego) u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne.

U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. LHRH).

Dorosłe pacjentki (także starsze pacjentki).

Zalecana dawka to 500 mg, podawana w odstępach 1-m-cznych z dodatkową dawką 500 mg podaną po upływie 2 tyg. i od podania pierwszej dawki.

Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się z ChPL palbocyklibu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego fulwestrantem z palbocyklibem i przez cały czas jego trwania, pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym powinny otrzymywać leczenie agonistami LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną.

Zaburzenia czynności nerek.

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr ≥30 ml/min). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <30 ml/min), dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania w tej grupie pacjentek.

Zaburzenia czynności wątroby.

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Jednak u tej grupy pacjentek produkt należy stosować ostrożnie ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania produktu u dzieci i młodzieży do 18 lat nie zostały ustalone. Niemożliwe jest ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania.

Produkt należy podawać powoli (czas jednego wstrzyknięcia 1-2 min), domięśniowo w 2 kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek (obszar mięśnia pośladkowego). Należy zachować ostrożność podczas podawania wstrzyknięcia produktu w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego.

Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego wykazującym powinowactwo do receptora porównywalne z powinowactwem estradiolu. Fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów nie wykazując nawet częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego.

Mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego.

W badaniach klinicznych u kobiet po menopauzie, z pierwotnym rakiem piersi, stwierdzono, że fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejszał ilość białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER).

Stwierdzono także, że w znaczącym stopniu zmniejszyła się ekspresja receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej.

W przypadku leczenia neoadjuwantowego guzów piersi u kobiet po menopauzie wykazano także, że fulwestrant w dawce 500 mg w większym stopniu ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg.

1 amp.-strzyk. zawiera 250 mg fulwestrantu w 5 ml roztworu. 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 50 mg fulwestrantu.

Wyniki badania klinicznego nad interakcją z midazolamem (substratem CYP3A4) wykazały, że fulwestrant nie wpływa hamująco na CYP3A4.

W przeprowadzonych badaniach klinicznych nad interakcją z ryfampicyną (lekiem pobudzającym aktywność CYP3A4) i ketokonazolem (lekiem hamującym aktywność CYP3A4), nie stwierdzono istotnej klinicznie zmiany klirensu fulwestrantu.

W związku z powyższym nie ma konieczności zmiany dawki fulwestrantu, jeśli jest on stosowany jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym lub pobudzającym aktywność CYP3A4.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża i karmienie piersią.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr mniejszy niż <30 ml/min).

Ze względu na domięśniową drogę podania, fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek

• ze skazą krwotoczną,
• trombocytopenią
• lub u pacjentek stosujących leki przeciwzakrzepowe.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi często występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe.

Zaburzenia te obserwowano także u pacjentek w badaniach klinicznych z zastosowaniem fulwestrantu.

Należy wziąć to pod uwagę przepisując fulwestrant pacjentkom z grupy ryzyka.

W związku ze wstrzyknięciem fulwestrantu zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia takie jak

• rwa kulszowa,
• nerwoból,
• ból neuropatyczny
• i neuropatia obwodowa.

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego fulwestrant w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego.

Brak jest danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości.

W związku z mechanizmem działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia osteoporozy.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu (podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z palbocyklibem) u pacjentek z masywnymi przerzutami do narządów miąższowych.

Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się także z Charakterystyką ChPL palbocyklibu.

Interakcje z testami przeciwciał estradiolu.

Ze względu na podobieństwo struktury fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może oddziaływać z testami wykrywającymi poziom estradiolu opartymi na przeciwciałach oraz może powodować fałszywie wysoki poziom estradiolu.

Dzieci i młodzież.

Produkt nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności działania u tej grupy pacjentów.

Ten produkt leczniczy zawiera 12,4% objętościowo etanolu (alkohol), tj. 1000 mg w każdej dawce zawierającej 500 mg fulwestrantu, co odpowiada 25 ml piwa lub 10 ml wina na dawkę.

Taka ilość alkoholu prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na osoby dorosłe.

Alkohol zawarty w tym produkcie leczniczym może zmieniać działanie innych, stosowanych produktów leczniczych.

Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową.

Ten produkt leczniczy zawiera 1000 mg alkoholu benzylowego w każdej dawce zawierającej 500 mg fulwestrantu.

Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Duże objętości należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentow z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek z powodu ryzyka kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna).

Ten produkt leczniczy zawiera 1500 mg benzylu benzoesanu w każdej dawce zawierającej 500 mg fulwestrantu.

Fulwestrant nie ma wpływu lub ma znikomy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Jednak w trakcie stosowania fulwestrantu bardzo często występuje astenia.

Pacjenci, u których występuje to działanie niepożądane, powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenia układu moczowego.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) zmniejszenie liczby płytek krwie.

Zaburzenia układu immunologicznego:

• (bardzo często) reakcje nadwrażliwości
• (niezbyt często) reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) anoreksjaa.

Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy.

Zaburzenia naczyniowe:

• (bardzo często) uderzenia gorąca
• (często) żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (bardzo często) nudności
• (często) wymioty, biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

• (bardzo często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa)
• (często) zwiększenie stężenia bilirubiny
• (niezbyt często) niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

• (bardzo często) bóle stawów i mięśniowo-szkieletowe
• (często) ból pleców

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

• (często) krwotok z pochwy
• (niezbyt często) kandydoza pochwy, obfite białe upławy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

• (bardzo często) astenia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia
• (często) neuropatia obwodowa, rwa kulszowa
• (niezbyt często) krwotok z miejsca wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, nerwoból

Szczegóły patrz ChPL.

Podane niżej opisy opierają się na analizie bezpieczeństwa dotyczącej 228 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę fulwestrantu i 232 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę anastrozolu w badaniu III fazy FALCON.

W badaniu FALCON liczba pacjentek zgłaszających działanie niepożądane w postaci bólów mięśniowo-szkieletowy i stawów wyniosła 65 (31,2%) i 48 (24,1%) odpowiednio w grupie fulwestrantu i anastrozolu.

40% pacjentek (26/65) z 65 z grupy otrzymującej fulwestrant zgłaszało bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów w pierwszym miesiącu leczenia, a 66,2% (43/65) pacjentek zgłaszało te bóle w pierwszych 3 m-cach leczenia.

Żadna z pacjentek nie zgłosiła zdarzeń o stopniu nasilenia ≥3 wg skali CTCAE lub wymagających zmniejszenia dawki, przerwy w leczeniu lub zakończenia leczenia z powodu tych działań niepożądanych.

Ogólny profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w skojarzeniu z palbocyklibem określono na podstawie danych pochodzących od 517 pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, biorących udział w randomizowanym badaniu PALOMA3.

Najczęstszymi ≥20%) działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu nasilenia, zgłaszanymi u pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem były neutropenia, leukopenia, zakażenia, uczucie zmęczenia, nudności, niedokrwistość, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, małopłytkowość i wymioty.

Najczęstszymi(≥2%) działaniami niepożądanymi o stopniu nasilenia ≥3 były neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, małopłytkowość i uczucie zmęczenia.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane występujące w badaniu PALOMA3.

Mediana czasu trwania ekspozycji na fulwestrant wyniosła 11,2 m-ca w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem oraz 4,8 m-ca w grupie otrzymującej fulwestrant i placebo.

Mediana czasu trwania ekspozycji na palbocyklib w grupie otrzymującej fulwestrant z palbocyklibem wyniosła 10,8 m-ca.

Działania niepożądane na podstawie danych z badania PALOMA3 (N=517), szczegóły patrz ChPL.

U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem w badaniu PALOMA3, neutropenię dowolnego stopnia nasilenia zgłaszano u 290 (84,1%) pacjentek, neutropenię o 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 200 (58,0%) pacjentek, a neutropenię o 4. stopniu nasilenia zgłoszono u 40 (11,6%) pacjentek.

W grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo (n=172) neutropenię o dowolnym stopniu nasilenia zgłaszano u 6 (3,5%) pacjentek.

Nie zgłaszano występowania neutropenii o 3. i 4. stopniu nasilenia w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo.

U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia nasilenia wyniosła 15 dni (zakres: 13-512), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3 wyniosła 16 dni.

Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3 (0,9%) pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem.

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia fulwestrantem i przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki.

Fulwestrant jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży.

W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że fulwestrant po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej przenika przez łożysko.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym na zwiększenie liczby nieprawidłowości i zgonów płodów.

Jeśli podczas stosowania produktu zostanie stwierdzona ciąża, pacjentkę należy niezwłocznie poinformować o potencjalnym ryzyku uszkodzenia płodu i utraty ciąży.

Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia fulwestrantem.

Fulwestrant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji.

Nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do mleka kobiecego.

W związku z możliwością wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, którego matka jest leczona fulwestrantem, stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Nie badano wpływu stosowania fulwestrantu na płodność u ludzi.

Zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania fulwestrantu u ludzi. W przypadku przedawkowania należy zastosować objawowe leczenie wspomagające. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że w przypadku stosowania fulwestrantu w większych dawkach należy oczekiwać jedynie objawów związanych z bezpośrednim lub pośrednim działaniem antyestrogenowym.