Nowe znaczenie heparyny drobnocząsteczkowej

Dzień dobry, Monika Raftan.Witam państwa bardzo serdecznie.Dziś porozmawiamy o grupie terapeutycznej,jaką są heparyny drobnocząsteczkowe, a moimi Państwa gościem jest doktornauk medycznych Wojciech Sydor.Pan doktor jest specjalistą wdziedzinie immunologii, angiologii oraz internistą.Witam serdecznie panie doktorze.Witam serdecznie pani redaktor.Witam Państwa.Panie doktorze, we współczesnym świecieheparyna drobnocząsteczkowa stosowana jest niemalże powszechnie.Czy Pana-- czy zdaniem Panadoktora takie postępowanie ma sens idlaczego ta grupa terapeutyczna nabraław ostatnim czasie takiego znaczenia?

Szanowni Państwo, pewnie takie minimumrysu historycznego pozwoli nam trochę szerzejna to spojrzeć, bo heparynyto jest historia już blisko stusześciu lat.W tysiąc dziewięćset szesnastym rokupo raz pierwszy odkryto heparynę.Heparyny drobnocząsteczkowe to jest konieclat siedemdziesiątych.W związku z tym teleki są z nami najdłużej, historycznienajdłużej.Gdzieś w międzyczasie pojawiły sięleki antagoniści witaminy K, leki doustnestosowane alternatywnie z heparynami.Ale, tak długi okres,stosowania tych leków to jestrównież długi okres szeregu badańklinicznych i można powiedzieć, że teleki były badane niemalże wkażdym wskazaniu.I jeżeli zobaczymy nawet takiekrótkie spojrzenie wystarczy na aktualne wskazaniado stosowania czy na kryteriarefundacyjne, to zobaczymy, że są toleki, które stosujemy i wprofilaktyce różnych chorób przebiegających z zakrzepicą,jak i w leczeniu tychchorób.I będą to leki dedykowanepacjentom poddawanym zabiegom chirurgicznym, pacjentom leczonymna oddziałach internistycznych z powoduróżnych chorób zapalnych, chorób reumatologicznych, choróbinfekcyjnych, jak też leki stosowanew leczeniu szeregu chorób przebiegających z

zakrzepicą czy zakrzepicy żył głębokich,zakrzepicy żył powierzchownych, zatorowości płucnej, wprofilaktyce czy takim długoterminowym leczeniu,które mają zapobiegać nawrotom żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej, ale także w kardiologii,w ostrych zespołach wieńcowych, w angiologii,w niedokrwieniach tętniczych kończyn dolnych,różnych stanach nadkszczepliwości krwi, w terapiipomostowej — stosujemy je przecieżpreferencyjnie u kobiet w ciąży.Mamy także, no, szereg innychnierefundowanych wskazań, jak choćby niepłodność, którajest w tej chwili istnąplagą.

Panie doktorze, a chciałabym zapytać,czy zdaniem Pana doktora medycyna zyskałana odkryciu heparyny drobnocząsteczkowej?no, olbrzymie zyskała.Tak jak mówiłem, pierwszy historyczniewprowadzony na szeroką skalę lek przciwzakrzepowyto heparyny.Heparyny drobnocząsteczkowe, no, to historiaostatnich pięćdziesięciu lat, która, no, przyniosłaolbrzymie korzyści w porównaniu doleków alternatywnych, między innymi możliwość stosowaniaterapii domowej bez konieczności monitorowania,łatwość dawkowania leków, mniejsze ryzyko powikłańi to zarówno, jeżeli chodzio częstość występowania małopłytkowości poheparynowych, jaki mniejszą częstość występowania powikłańkrwotocznych.Czyli łącznie można powiedzieć bezpieczniejsząantykoagulację.Możliwość stosowania tych leków wciąży, w wieku podeszłym, żyłach nowotworowych.Tak na przestrzeni czasu możnapowiedzieć, że była też w pewiensposób chyba jednak podwaliną dlatych nowszych doustnych leków przeciwzakrzepowych.Dlatego że ona łączy wsobie niejako mechanizmy stosowania i ksabanów,i dabigatranu, hamując łącznie iczynnik dziesiąty, a i czynnik drugi.No i wreszcie w momencie,kiedy pojawiła się epidemia czy pandemiaCOVID-19, no, zyskaliśmy lek, którymógł być powszechnie stosowany w sytuacjijeszcze, no, mniej znanej chorobyprzebiegającej z zwiększonym ryzykiem żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej, również powikłań tętniczych.

Panie doktorze, jeżeli pan doktorpozwoli, ja jeszcze wrócę do tegopowszechnego stosowania heparyny drobnocząsteczkowej, bowydaje się, że dziś, w obecnychczasach zgon w mechanizmie masywnegozatoru tętnicy płucnej jest już rzadkością.Kiedyś właśnie w tym momenciemyśleliśmy o heparynie.Dziś bardziej powszechnie.To takie wrażenie możnaodnieść, ale ja zawsze troszkę takpacjentom tłumaczę, że w momencie,kiedy leczymy nadciśnienie tętnicze i tociśnienie tętnicze jest już prawidłowe,to nie jest to wskazanie dotego, żeby leku nie stosować,tylko wręcz żeby docenić korzyści zestosowanego leczenia.I tak przez analogię możnapowiedzieć, że dzięki poprawie świadomości tego,że opieka przeciwzakrzepowa jest potrzebnamiędzy innymi także u pacjentów internistycznych,pacjentów chirurgicznych, doczekaliśmy się sytuacji,kiedy tak tragiczne konsekwencje zakrzepicy żylnejsą rzeczywiście rzadko spotykane.

Ale jeżeli wrócimy do pierwszychbadań z zastosowaniem profilaktycznych heparyn drobnocząsteczkowych— takim badaniem między innymibyło badanie MEDENOX — to wartoprzypomnieć sobie, że stosowanie czyzastosowanie oxaparyny w dawce czterdzieści miligramówna dobę wiązało się zponad sześćdziesięcioprocentową redukcją częstości występowania żylnejchoroby zakrzepowo-zatorowej, a u pacjentówzakrzepica żył głębokich kończyn dolnych wtym badaniu w ponad dziewięćdziesięciuprocentach przypadków przebiega bezobjawowo.Także coś, czego nie widać,niekoniecznie świadczy o tym, że tegonie ma, a coś, cosię nie zdarza, no, jest wpierwszej kolejności chyba postrzegane jakodobry efekt i najlepszy dowód na,-y, na prawidłowe stosowanie profilaktykiprzeciwzakrzepowej u naszych pacjentów.

Oczywiście z-z jest trochę prawdyw tym, że czas hospitalizacji jestcoraz krótszy, między innymi ztego powodu, żeby na raz ekonomicznieoszczędzać pieniądze z drugiej strony,żeby pacjenci mogli być wcześniej uruchomiani.Ale to nie znaczy, żeto ryzyko zgonu z powodu zatorowościpłuwowych płuc po wypisie pacjentów—ono znika i-Pewne grupy pacjentów ito w tej chwili sięcoraz dokładniej wskazuje, że być może

nie wszyscy, ale pewne grupypacjentów mają nadal bardzo silne wskazaniado profilaktyki przeciwzakrzepowej, łącznie zkoniecznością przedłużenia jej poza okres wypisuze szpitala.To są pacjenci, którzy przebylijuż epizod żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, którzymają ciężkie trombofilie, chorobę nowotworową,którzy są unieruchomieni albo są popobycie w intensywnej, oddziale intensywnejterapii, czy też pacjenci starsi powyżejsześćdziesiątego roku życia, czy naprzykład pacjenci, u których w trakciehospitalizacji obserwuje się podwyższenie stężenieD-dimeru.

Panie doktorze, wrócę jeszcze dotematu tak obecnego w ostatnich miesiącach,wręcz latach w mediach, aletematu jak Państwo, nasi widzowie napewno wiedzą bardzo aktualnego, amyślę tutaj o pandemii COVID-19.Wiemy, że enoksaparyna jest stosowanarównież w przebiegu zakażenia wirusem SARS-CoV-2w czasie choroby COVID-19.Czy to jest nowe wskazaniedla tej molekuły?

Sytuacja z COVID-19 jest dośćmyślę ciekawa, oczywiście nowa dla naswszystkich.Bowiem bardzo wcześnie, już napoczątku pandemii wywołanej przez wirusa SARS-CoV-2zauważono, że u pacjentów leczonychw ośrodkach chińskich występują złożone izmienne zaburzenia w układzie krzepnięcia,które wskazują na to, że mamydo czynienia ze stanem nadkrzepliwości,także sytuacją, w której leki jakkaparyny drobnocząsteczkowe możemy stosować.Zauważono, że pacjenci, u którychstężenia D-dimeru są podwyższone, czy poziomfibrynogenu, czy pacjenci, którzy mająmałą płytkowość czy przedłużenie czasu wkrzepnięcia.To są pacjenci, których rokowaniebędzie w trakcie hospitalizacji gorsze iryzyko zgonu będzie również zwiększone.W pewien sposób sam COVIDjako choroba jest oczywiście wskazaniem nowym,ale cała sytuacja, którą COVIDprowokuje, a więc ciężka infekcja, częstoprzebiegająca z zajęciem płuc, powodującaunieruchomienie pacjenta, szereg zaburzeń w układziekrzepnięcia, no jest sytuacją trochęprzypominającą inne choroby infekcyjne wywołane przezna przykład bakterie.Panie doktorze, czyli możemy powiedzieć,że pacjenci, u których zastosuje się

enoksaparynę w czasie w przebieguzakażenia wirusem SARS-CoV-2 odnoszą korzyści ztego leczenia?I może o te korzyścizapytam.Jakie są Pana doktora osobisteobserwacje, jeżeli chodzi o tą grupępacjentów?

Niewątpliwie tak.My od samego początku, kiedypojawiali się pierwsi pacjenci z COVID-19.Początkowo to byli pacjenci odość łagodnym przebiegu, ale stopniowo przykolejnej fali ten obraz pacjentówsię zmienił.Zaczęło przybywać pacjentów z ciężkimizmianami płucnymi, pacjentów unieruchomionych i stwierdziliśmy,że nie zawsze sama infekcjajest przyczyną zgonu pacjenta, ale częstodochodzi do zakrzepicy żył głębokichkończyn dolnych czy też zatoru tętnicypłucnej.I heparyny drobnocząsteczkowe były jednymiz pierwszych leków, które zastosowano upacjentów w tej grupie, dziękiczemu ci pacjenci mieli większe szanseprzeżycia.Początkowo stosowano dawki profilaktyczne, późniejpróbowano jakby to leczenie intensyfikować, stosowanodawki pośrednie, stosowano dawki terapeutyczne.W tej chwili, w tejchwili można powiedzieć, że wydaje się,że ta dawka profilaktyczna jestwystarczająca.Nie ma potrzeby stosowania większychdawek, dlatego, że nie tylko znaszych obserwacji, ale to sąteż obserwacje już potwierdzone w badaniachklinicznych z randomizacją, stwierdza się,że zbyt duże dawki heparyny niesą konieczne, dlatego, że nieprzynoszą one korzyści, natomiast mogą zwiększaćryzyko powikłań krwotocznych.

Panie doktorze, przybliżył Pan doktorna początku nam zarys historyczny dotyczącyheparyny drobnocząsteczkowej.Ja chciałabym zapytać, czy obohaterce naszego dzisiejszego wywiadu powiedziano jużwszystko?Czy można spodziewać się możejakichś nowych doniesień dotyczących enoksaparyny?Czy Pan doktor takich doniesieńsię spodziewa?

Rzeczywiście, w kontekście COVID-19 jakbywrócono troszkę do badania heparyny drobnocząsteczkowejw kontekście pewnego działania przeciwwirusowegoi doczekaliśmy się już pierwszych publikacjiw 2020 roku, które wskazywały

na to, że ta cząsteczka możeblokować interakcje wirusa z siarczanemheparanu.To jest taka substancja obecnana naszych naczyń krwionośnych, która pośredniczymiędzy innymi we wchodzeniu wirusado komórek.A wiemy, że to jestaktualnie nadal problem nie w pełnirozwiązany, dlatego że szczepienia, owszem,przygotowują układ immunologiczny na infekcję, aleto wszystko odbywa się jużpoza bramami naszego organizmu.

Ale takim zaskoczeniem było dlamnie to, że tego typu jużzależności i tego typu interakcjebadano wcześniej, bo już na początkudwudziestego pierwszego wieku.Są między nimi prace równieżpracowni pana profesora Pyrća tutaj zKrakowa, gdzie zwrócono uwagę nato, że właśnie zastosowanie heparyn możemieć bardzo korzystne działanie wograniczaniu wejścia wirusa do naszych komóreki w ograniczaniu rozprzestrzeniania siętego wirusa wraz z komórkami dendrytycznymi.

Potencjalnie te leki mogą równieżmodulować burzę cytokinową, bo wiemy, żeto jest sytuacja zaburzenia układuimmunologicznego, które po tych siedmiu, dziesięciudniach infekcji może być tymprzysłowiowym gwoździem do trumny.I rzeczywiście okazuje się, żemożliwe jest wiązanie się z interleukinąszóstą, interleukiną ósmą czy tenefalfa i heparyna w tej sytuacji,no wygląda na to, żemają również działanie przeciwzapalne.

Także myślę, że bardzo ciekawespostrzeżenia w pewien sposób rozwijające spostrzeżeniarównież polskich badaczy, które wskazująna to, że, czy potwierdzają, żetego typu leki będą miałyzastosowania być może nawet większe niżdo tej pory uważane, ponieważsą już pewne próby. Na razie invitro, ale próby stosowania czywstępnego podawania heparyny drobnocząsteczkowej jako sposobu,który ma hamować wnikanie wirusado komórki.Zresztą podobne działania, na przykładteż wykorzystuje się u pacjentów zastmą srolową czy przewlekłą obturacyjnąchorobą płuc, gdzie heparyny wręcz podaje

się w formie wziewu właśnielicząc na to, że, że todziałanie przeciwzapalne, że być możerównież hamowanie innych wirusów będzie przynosiłokliniczne korzyści pacjentom.

Panie doktorze, z tego, copan doktor powiedział wynika, że możemyspodziewać się zatem, że wnajbliższym czasie właśnie heparyna drobnocząsteczkowa pojawisię w innych niż dziśsytuacjach klinicznych.Jeżeli dobrze rozumiem?Tak, myślę, że tak.

Podsumowując to, co do tejpory powiedzieliśmy, to warto zwracać uwagęna to, że to niejest tylko lek przeciwzakrzepowy.To nie jest ten protoplastatych nowych leków przeciwzakrzepowych, który hamujez jednej strony aktywny czynnikdziesiąty, a z drugiej strony możew mniejszym stopniu, ale czynnikdrugi A czy trombinę poprzez hamowanieinterakcji heparyny czy hamowanie układukrzepnięcia poprzez interakcje heparyny z antytrombiną,ale również wywiera on działanieplejotropowe, czyli takie dużo szersze, któreobejmuje działanie przeciwzapalne, które międzyinnymi polega właśnie na blokowaniu różnegorodzaju cytokin prozapalnych, o którychwspominałem wcześniej, ale również na blokowaniuselektyn, hamowaniu bradykininy, co możewskazywać na dodatkową korzystną rolę obokprofilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej upacjentów na przykład z chorobą nowotworowączy właśnie covid-19.

Także myślę, że pomimo tego,że te leki są już ponadwiek razem z nami— krócejw przypadku heparyn drobnocząsteczkowych, to ichdziałanie nadal budzi przynajmniej moje,ale myślę, że też i Państwazaciekawienie.I liczymy na to, żetych doniesień korzystnych, dobrych dla pacjentówbędzie coraz więcej.

Panie Doktorze, ja ze swojejstrony bardzo dziękuję za to podsumowaniei za nasze dzisiejsze spotkanie.W imieniu naszych widzów lekarzydziękuję za garść praktycznych informacji.Bardzo dziękuję Pani redaktor, dziękujęza zaproszenie.Serdecznie Państwu dziękuję za uwagę.Do widzenia.Ja również dziękuję za uwagę.