Zahron Combi

Wskazania

Produkt leczniczy jest wskazany jako leczenie zastępcze u pacjentów skutecznie leczonych za pomocą stosowanych jednocześnie amlodypiny i rozuwastatyny, podawanych w takich samych dawkach jak w produkcie złożonym. Produkt leczniczy wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów z dużym szacowanym ryzykiem pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (profilaktyka ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych), jako uzupełnienie do poprawy innych czynników ryzyka, lub w przypadku współwystępowania jednej z poniższych chorób: pierwotna hipercholesterolemia (typu IIa, w tym heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb), jako uzupełnienie diety, kiedy odpowiedź na dietę lub inne niefarmakologiczne metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca; homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna, jako uzupełnienie diety i innych metod obniżania stężenia lipidów (np. afereza LDL), lub jeśli takie metody nie są odpowiednie.

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę niskocholesterolową, którą należy kontynuować podczas leczenia. Zalecana dawka produktu leczniczego to 1 kaps./dobę. Produkt złożony nie jest wskazany w leczeniu początkowym. Pacjenci przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym powinni być skutecznie leczeni za pomocą stałych dawek poszczególnych składników produktu złożonego przyjmowanych jednocześnie. Dawkę produktu leczniczego należy ustalić na podstawie dawek poszczególnych składników produktu złożonego przyjmowanych w momencie zmiany terapii. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu (np. nowo zdiagnozowana, powiązana choroba, zmiana stanu pacjenta lub interakcja z innymi lekami) konieczna jest zmiana dawki któregokolwiek ze składników produktu złożonego, należy ponownie zastosować poszczególne substancje czynne osobno, w celu ustalenia dawkowania. U pacjentów z nadciśnieniem amlodypinę stosuje się w skojarzeniu z tiazydowymi lekami moczopędnymi, lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne i β-adrenergiczne oraz inhibitorami ACE. Nie ma konieczności zmiany dawki amlodypiny w przypadku jednoczesnego stosowania z tiazydowymi lekami moczopędnymi, lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne i inhibitorami ACE. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane dla wszystkich dawek. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy. Amlodypinę należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów poddawanych dializie. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Nie stwierdzono zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na rozuwastatynę u pacjentów z wynikiem w skali Child-Pugha wynoszącym 7 lub mniej. Obserwowano jednak zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej u osób z wynikiem 8 i 9 punktów w skali Child-Pugha. U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek. Brak doświadczenia stosowania u pacjentów z wynikiem w skali Child-Pugha powyżej 9 punktów. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby. Różnice etniczne. U osób pochodzenia azjatyckiego obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Polimorfizm genetyczny. Znane są szczególne rodzaje polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę. U pacjentów, u których występują takie szczególne rodzaje polimorfizmu, zaleca się mniejszą dawkę dobową rozuwastatyny. Leczenie skojarzone. Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się, gdy rozuwastatyna jest stosowana jednocześnie z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym skojarzenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem). Jeśli to możliwe, należy brać pod uwagę alternatywne leki a w razie konieczności rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia rozuwastatyną. W przypadku, gdy zachodzi konieczność podania powyższych leków jednocześnie z rozuwastatyną, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z równoczesnym leczeniem oraz dostosowanie dawki rozuwastatyny. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.

Uwagi

Kaps. zawierające rozuwastatynę/amlodypinę można przyjmować o dowolnej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Należy je połykać, popijając płynem. Kaps. nie należy żuć.

Działanie

Rozuwastatyna. Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL oraz hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL. Amlodypina. Amlodypina. Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim efekcie rozluźnienia mięśni gładkich naczyń. Dokładny mechanizm łagodzenia dusznicy bolesnej przez amlodypinę nie jest w pełni poznany, ale amlodypina zmniejsza całkowite obciążenie niedokrwieniem poprzez następujące dwa działania: 1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, zmniejszając całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi być pokonywany przez serce. Ponieważ utrzymuje się stała częstość pracy serca, zmniejszenie siły skurczu serca prowadzi do mniejszego zużycia energii przez mięsień sercowy oraz mniejszego zapotrzebowania na tlen. 2. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje także rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia. Konsekwencją rozszerzenia naczyń jest poprawa dopływu tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (angina Prinzmetala, tj. dławica odmienna).

Skład

1 kaps. zawiera 10 mg lub 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) i 5 mg lub 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Interakcje

Związane z rozuwastatyną. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na rozuwastatynę. Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii. Podczas leczenia skojarzonego rozuwastatyną i cyklosporyną, wartość AUC dla rozuwastatyny była ok. 7-krotnie większa niż obserwowana u zdrowych ochotników. Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących cyklosporynę jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę, choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i leku złożonego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) powodowało ok. 3-krotne zwiększenie wartości AUC i 7-krotne zwiększenie wartości C_max rozuwastatyny w stanie stacjonarnym. Jednoczesne stosowanie z niektórymi skojarzeniami inhibitorów proteazy można brać pod uwagę po ostrożnym rozważeniu dostosowania dawki rozuwastatyny w oparciu o przewidywane zwiększenie ekspozycji na nią. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie wartości C_max i AUC rozuwastatyny. Na podstawie danych ze swoistych badań interakcji nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (1 g/dobę lub większych) zwiększa ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą same powodować miopatię. U pacjentów z hipercholesterolemią jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny. Nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (w postaci działań niepożądanych) między produktem leczniczym i ezetymibem. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej kwas solny zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o ok. 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 h po podaniu produktu leczniczego. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości C_max rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez erytromycynę. Wyniki badań in vivo i in vitro wskazują, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. Z tego względu nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) i ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawkę rozuwastatyny należy zmodyfikować. Maks. dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez powodujących interakcję produktów leczniczych, np. podanie 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1- krotne zwiększenie ekspozycji). Szczegóły - patrz ChPL. Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami wit. K (np. warfaryną lub innym kumarynowym lekiem przeciwzakrzepowym) może powodować zwiększenie wartości INR (międzynarodowy wskaźnik normalizowany). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie wartości INR. W takiej sytuacji należy odpowiednio kontrolować wartość tego wskaźnika. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków stosowanych jako HTZ, dlatego też nie można wykluczyć podobnego działania. Jednak takie skojarzone leczenie stosowano powszechnie u kobiet w badaniach klinicznych i było ono dobrze tolerowane. W oparciu o dane z badań dotyczących swoistych interakcji, nie oczekuje się występowania istotnych klinicznie interakcji z digoksyną. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo i statyn. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze znany (interakcja farmakodynamiczna, farmakokinetyczna czy mieszana). Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących takie skojarzenie. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Związane z amlodypiną. Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe takie jak erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na amlodypinę skutkując zwiększonym ryzykiem zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Znaczenie kliniczne zmian w farmakokinetyce amlodypiny może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego konieczna może być odpowiednia kontrola kliniczna oraz modyfikacja dawki. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4. Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest wskazane ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności u niektórych pacjentów, co może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego. U zwierząt obserwowano śmiertelne przypadki migotania komór i zapaści krążeniowej powiązane z hiperkaliemią po zastosowaniu werapamilu i dantrolenu podanego dożylnie. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej. Wpływ amlodypiny na inne leki. Działanie obniżające ciśnienie krwi wywierane przez amlodypinę nasila działanie innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych. W przypadku równoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko podwyższonego stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i, w razie konieczności, dostosowania dawki takrolimusu. Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory. Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotników lub jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział 0-40%). U pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy monitorować stężenie cyklosporyny, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę. Jednoczesne, wielokrotne podawanie dawek 10 mg amlodypiny i 80 mg symwastatyny prowadziło do zwiększenia o 77% ekspozycji na symwastatynę w porównaniu do monoterapii symwastatyną. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg/dobę. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

Przeciwwskazania

Związane z rozuwastatyną: czynna choroba wątroby, w tym niewyjaśniona, utrzymująca się podwyższona aktywność transaminaz w surowicy oraz każde podwyższenie aktywności transaminaz przekraczające 3-krotnie górną granicę normy (GGN); ciężka niewydolność nerek (Cl_Cr <30 ml/min); miopatia; jednoczesne leczenie cyklosporyną; ciąża i karmienie piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży; nadwrażliwość na rozuwastatynę. Związane z amlodypiną: ciężkie niedociśnienie; wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny); zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia); hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału mięśnia sercowego; nadwrażliwość na amlodypinę i pochodne dihydropirydyny. Związane z produktem leczniczym: nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (w szczególności 40 mg) obserwowano białkomocz, zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym, który w większości przypadków miał charakter okresowy lub przemijający. Nie stwierdzono, aby białkomocz prognozował wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. Po wprowadzeniu do obrotu ciężkie działania niepożądane związane z nerkami zgłaszane są częściej po podaniu dawki 40 mg. U pacjentów leczonych rozuwastatyną, niezależnie od dawki, a w szczególności przy dawkach większych niż 20 mg, zgłaszano efekty oddziaływania na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Opisywano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieje jakakolwiek inna alternatywna przyczyna zwiększenia aktywności CK, ponieważ może to utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (ponad 5-krotnie przekracza GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że wyjściowa aktywność CK ponad 5-krotnie przekracza GGN, nie należy rozpoczynać leczenia. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy pacjentom, u których występują czynniki sprzyjające wystąpieniu miopatii lub rabdomiolizy po zastosowaniu rozuwastatyny. Do tych czynników należą: zaburzenia czynności nerek; niedoczynność tarczycy; dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym; działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem; nadużywanie alkoholu; wiek powyżej 70 lat; sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu; jednoczesne stosowanie fibratów. U takich pacjentów należy rozważyć ryzyko względem możliwych korzyści wynikających z leczenia. Zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia. Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub skurczy niewiadomego pochodzenia, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest <5 x GGN). Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. W badaniach klinicznych przeprowadzonych u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i leczenie skojarzone, nie wykazano nasilonego wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednakże obserwowano zwiększoną częstość zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteaz i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG- CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania produktów zawierających rozuwastatynę/amlodypinę i gemfibrozylu. Należy starannie rozważyć korzyści płynące z dalszych zmian stężenia lipidów w wyniku skojarzonego stosowania produktu leczniczego i fibratów lub niacyny wobec możliwego ryzyka związanego z takim leczeniem. Produktu leczniczego nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo jak również w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tego typu leczenie skojarzone. Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów, u których występuje ostry, ciężki stan, wskazujący na miopatię lub sprzyjający rozwojowi niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, duży zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, hormonalne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady drgawek). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i/lub u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną oraz po 3 m-ach od jego rozpoczęcia. Lek należy odstawić lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3 x GGN. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego należy leczyć chorobę podstawową. T_0,5 amlodypiny ulega wydłużeniu i wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie amlodypiny należy zatem rozpocząć od najmniejszych zalecanych dawek, zachowując ostrożność zarówno w początkowej fazie leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowanie dawki i uważne monitorowanie. Badania farmakokinetyczne wykazują zwiększoną ekspozycję u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści płynące ze zmniejszenia stężenia lipidów przez rozuwastatynę u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy, bez dostosowania dawki rozuwastatyny. Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy zakończyć leczenie statyną. Niektóre badania wskazują, że statyny, jako grupa leków, zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywołać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak zrównoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, toteż nie powinno być powodem do przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i biochemicznej, zgodnie z krajowymi wytycznymi. W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo, przeważnie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w leczeniu przełomu nadciśnieniowego. Ze względu na zawartość amlodypiny, należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z niewydolnością serca. W trakcie długoterminowych badań kontrolowanych placebo,z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA, w grupie otrzymującej amlodypinę występowało więcej przypadków obrzęku płuc niż w grupie przyjmującej placebo. Należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu. U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy. Ze względu na zawartość rozuwastatyny, stosowanie produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane dla wszystkich dawek. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Lek wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny wskazują na niewielkie prawdopodobieństwo takiego wpływu. Podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów stosujących amlodypinę, u których występują zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, zdolność reagowania może być zaburzona. Należy zachować ostrożność.

Działania niepożądane

Rozuwastatyna. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (rzadko) małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.Zaburzenia endokrynologiczne: (często) cukrzyca. Zaburzenia psychiczne: (nieznana) zaburzenia snu (bezsenność, koszmary senne). Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, ból głowy; (bardzo rzadko) polineuropatia, utrata pamięci; (nieznana) neuropatia obwodowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) duszność, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, nudności, zaparcia; (rzadko) zapalenie trzustki; (nieznana) biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) zwiększenie aktywności aminotransferaz; (bardzo rzadko) zapalenie wątroby, żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka, świąd, pokrzywka; (nieznana) zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo rzadko) krwiomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo rzadko) ginekomastia. Amlodypina. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo rzadko) hiperglikemia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo rzadko) leukopenia, małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo rzadko) reakcje alergiczne. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) zmiany nastroju (w tym niepokój); (rzadko) dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, ból głowy, senność; (niezbyt często) omdlenie; drżenie, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje; (nieznana) zespół pozapiramidowy. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie). Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) szumy uszne. Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca; (niezbyt często) arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków); (bardzo rzadko) zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyń: (często) zaczerwienienie twarzy; (niezbyt często) niedociśnienie tętnicze; (bardzo rzadko) zapalenie naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność; (niezbyt często) kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) niestrawność, zaburzenia rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcia), ból brzucha, nudności; (niezbyt często) wymioty, suchość w jamie ustnej; (bardzo rzadko) zapalenie błony śluzowej żołądka, przerost dziąseł, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) zapalenie wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) łysienie, plamica, przebarwienie skóry, nadmierna potliwość, wysypka, świąd, pokrzywka; (bardzo rzadko) obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło, zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) obrzęk kostek, kurcze mięśni; (niezbyt często) bóle pleców, bóle mięśni, ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zaburzenia oddawania moczu, nocne oddawanie moczu, częste oddawanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenia potencji (impotencja), ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk; (często) astenia; zmęczenie; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie lub zmniejszenie mc. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym. Przesunięcie ilości białka w moczu od „brak” lub „ślad” do „++” lub więcej stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u ok. 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie ustępuje podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a badania kliniczne wykazały niewielką częstość występowania tego objawu. U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a w szczególności w dawkach większych niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśniowe, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN, leczenie należy przerwać. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane: zaburzenia czynności seksualnych, w pojedynczych przypadkach - śródmiąższowa choroba płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia. Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu dawki 40 mg.

Ciąża i laktacja

Produkt leczniczy jest przeciwskazany w ciąży i w czasie karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ponieważ cholesterol i inne produkty jego biosyntezy mają zasadnicze znaczenie dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyściami płynącymi z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczoną ilość danych dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego produktu leczniczego, leczenie należy natychmiast przerwać. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy amlodypina przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Rozuwastatyna przenika do mleka samic szczura. Brak danych dotyczących przenikania rozuwastatyny do mleka kobiet karmiących piersią. U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców.

Przedawkowanie

Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie amlodypiny może powodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych oraz odruchową tachykardię. Zgłaszano występowanie znacznego oraz prawdopodobnie długotrwałego niedociśnienia układowego, w tym wstrząsu ze skutkiem śmiertelnym. W razie przedawkowania należy przerwać leczenie produktem leczniczym i wdrożyć leczenie podtrzymujące i objawowe. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Istotne klinicznie niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego wsparcia układu krążenia, w tym częstej kontroli czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu. Środek zwężający naczynia krwionośne może być pomocny w przywróceniu napięcia ścian naczyń krwionośnych i ciśnienia krwi, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego użycia. Dożylne podanie glukonianu wapnia może pomóc odwrócić skutek blokady kanałów wapniowych. W niektórych przypadkach może okazać się skuteczne płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie węgla do 2 godzin od podania 10 mg amlodypiny powodowało zmniejszenie szybkości jej wchłaniania. Amlodypina w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego korzyści z zastosowania dializoterapii są mało prawdopodobne. Nie wydaje się, aby hemodializa była skuteczna w przypadku rozuwastatyny.

ICD-10