Pharmavate

Leczenie i profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię A (wrodzony niedobór czynnika VIII). Produkt leczniczy Pharmavate może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

Ten produkt nie zawiera farmakologicznie skutecznej ilości czynnika von Willebranda, dlatego nie może być stosowany w leczeniu choroby von Willebranda.

Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia

W trakcie leczenia zalecane jest oznaczanie stężenia czynnika VIII w celu ustalenia dawki i częstości podawania powtarzanych infuzji. Odpowiedź na leczenie z użyciem czynnika VIII może różnić się u poszczególnych pacjentów, co wyrażać się może różnymi okresami półtrwania i różnym poziomem odzysku. Dawka ustalana na podstawie masy ciała może wymagać modyfikacji w przypadku pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłąszcza w przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych, niezbędne jest dokładne monitorowanie terapii zastępczej poprzez kontrolowanie wskaźników krzepnięcia (aktywność czynnika VIII w osoczu).

Dawkowanie

Dawkowanie oraz długość trwania terapii substytucyjnej zależy od stopnia niedoboru czynnika VIII, miejsca i rozległości krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta.

Liczba jednostek podawanego czynnika VIII jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.) zgodnych z obowiązującym standardem dla produktów zawierających koncentrat czynnika VIII zatwierdzonym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo, optymalnie, w jednostkach międzynarodowych (j.m.) zgodnie z międzynarodowym standardem dla czynnika VIII w osoczu.

Jedna Jednostka Międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika VIII odpowiada zawartości czynnika VIII w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII jest oparte na doświadczeniach empirycznych dowodzących, iż 1 j.m. czynnika VIII na kilogram masy ciała podwyższa aktywność osoczowego czynnika VIII o 1,5% - 2% normalnej aktywności. Wymagana dawka jest obliczana przy pomocy następującego wzoru: wymagana ilość jednostek = masa ciała (kg) x wymagany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) x 0,5

Ilość, jaka powinna być podana oraz częstość podawania produktu powinny być zawsze modyfikowane w zależności od skuteczności klinicznej w indywidualnym przypadku.

W następujących przypadkach krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna obniżać się poniżej podanego poziomu aktywności osoczowej (w % wartości normalnych) w danym okresie. Następująca tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadku krwawień lub zabiegów chirurgicznych:

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Profilaktyka

W długoterminowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A powinno podawać się czynnik VIII w dawce 20 do 40 j.m. na kilogram masy ciała w odstępach 2 do 3 dni.

W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, konieczne mogą być krótsze odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami lub większe dawki.

Infuzja ciągła

Przed zabiegiem chirurgicznym należy przeprowadzić analizę farmakokinetyczną w celu uzyskania szacunkowej wartości klirensu.

Początkową szybkość infuzji można obliczyć następująco: klirens x pożądane stężenie w stanie stacjonarnym = szybkość infuzji (j.m./kg/h).

Po pierwszych 24 godzinach ciągłego wlewu klirens należy ponownie obliczać każdego dnia przy pomocy wzoru w stanie stałym z mierzonym stężeniem i znaną szybkością infuzji.

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem 15 pacjentów w wieku do 6 lat nie wykazano żadnych specjalnych wymagań dotyczących dawkowania u dzieci.

Dawkowanie jest takie samo u dorosłych i u dzieci, zarówno w ramach leczenia, jak i profilaktyki.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Zaleca się podawanie wlewu nie szybciej niż 2 – 3 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem,

Pharmavate, 50 j.m./ml

Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. lub 500 j.m. ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia.

Produkt zawiera około 50 j.m.*/ml ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia po rekonstytucji w załączonym rozpuszczalniku (5 ml dla fiolki 250 j.m. i 10 ml dla fiolki 500 j.m.).

Produkt zawiera nie więcej niż 30 j.m./ml czynnika von Willebranda (vWF: RCo). Pharmavate, 100 j.m./ml

Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia.

Produkt zawiera około 100 j.m.*/ml ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia po rekonstytucji w 10 ml rozpuszczalnika.

Produkt zawiera nie więcej niż 60 j.m./ml czynnika von Willebranda (vWF: RCo).

*Aktywność (j.m.) została określona przy pomocy metody chromogennej zgodnie z Farmakopeą Europejską. Średnia aktywność swoista produktu Pharmavate wynosi co najmniej 100 j.m./mg białka.

Wytwarzany z osocza pochodzącego od ludzkich dawców. Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Fiolka 250 j.m.: mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn. produkt jest praktycznie „wolny od sodu”.

Fiolka 500 j.m.: maksymalnie 1,75 mmol (40 mg) sodu na dawkę. Fiolka 1000 j.m.: maksymalnie 1,75 mmol (40 mg) sodu na dawkę. Stężenie sodu po rekonstytucji: 125-175 mmol/l.

W przypadku fiolki 500 j.m. i 1000 j.m. produkt zawiera maksymalnie 1,75 mmol sodu (40 mg) na dawkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Należy to uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia VIII z innymi produktami leczniczymi.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i parzącego bólu w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, spadek ciśnienia, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech) były obserwowane rzadko i mogą w pewnych przypadkach prowadzić do ciężkiej reakcji anafilaktycznej (włączając wstrząs).

W rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie gorączki.

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym Pharmavate, Jeżeli wystąpią takie inhibitory, będzie się to objawiało jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych,

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz preferowaną terminologią).

Częstość występowania sklasyfikowano na podstawie następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1,000 do <1/100); rzadko (≥1/10,000 do <1/1,000); bardzo rzadko (<1/10,000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni.

Dzieci i młodzież

Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych są takie same u dzieci, jak i u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C PL - 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, nie ma doświadczenia nad zastosowaniem czynnika VIII podczas ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII podczas ciąży i laktacji powinien być podany tylko, gdy jest to ściśle wskazane.

Nie odnotowano żadnych objawów przedawkowania ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub jasnożółty proszek, lub krucha masa.

Rozpuszczalnik jest przezroczystym, bezbarwnym płynem.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02 BD02

Czynnik krzepnięcia VIII występuje w postaci dwucząsteczkowego kompleksu z czynnikiem von Willebranda (FVIII i vWF), który pełni różne fizjologiczne funkcje. Po podaniu pacjentom chorym na hemofilię, czynnk VIII łączy się z czynnikiem von Willebranda w krwioobegu pacjenta.

Aktywny czynnik VIII działa jako kofaktor aktywnego czynnika IX przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywny czynnik X. Aktywny czynnik X przemienia protrombinę w trombinę. Następnie trombina przemienia fibrynogen we włóknik, który umożliwia powstanie skrzepu.

Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem krzepnięcia krwi, spowodowanym zmniejszonym stężeniem czynnika VIII:C, powodującym obfite krwawienia do stawów, mięśni i narządów wewnętrznych, albo samoistne albo jako wynik przypadkowego lub chirurgicznego urazu. W leczeniu substytucyjnym stężenie czynnika VIII w osoczu wzrasta, w związku z czym następuje tymczasowa poprawa niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień.

Uprzednio nieleczeni pacjenci

Przeciwciała przeciwko FVIII rozwijają się najczęściej u wcześniej nieleczonych pacjentów. Do prospektywnego badania prowadzonego metodą otwartej próby, oceniającego immunogenność produktu u wcześniej nieleczonych pacjentów, włączono 51 pacjentów. Dwudziestu pacjentów leczono doraźnie, a 31 pacjentów leczono profilaktycznie. Łącznie 44 pacjentów spełniało kryteria oceny immunogenności (tzn. >50 dni ekspozycji [DE] i FVIII:C < 1%). Inhibitory zanikły podczas regularnego leczenia produktem bez żadnej zmiany dawki ani częstości podawania u dwóch spośród pięciu pacjentów z inhibitorami (jednego z wysokim mianem i jednego z niskim mianem inhibitorów). Wszystkie przypadki powstałych inhibitorów zaobserwowano u pacjentów leczonych doraźnie. Średni czas do wytworzenia wysokiego i niskiego miana inhibitorów wynosił odpowiednio 10 DE (zakres 3-19) i 48 DE.

Produkt leczniczy Pharmavate był oceniany pod kątem indukcji stanu tolerancji immunologicznej (ITI) w trwającym obserwacyjnym badaniu klinicznym.

W analizie okresowej, z 69 pacjentów leczonych dotychczas produktem Pharmavate przez wywołanie stanu tolerancji immunologicznej - ITI, 49 pacjentów ukończyło badanie. U pacjentów, u których z powodzeniem wyeliminowano inhibitory, miesięczna częstość występowania krwawień była znacznie mniejsza.

Ludzki VIII czynnik krzepnięcia (z proszku) jest fizjologicznym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się jak endogenny czynnik VIII. Po wstrzyknięciu produktu, około 2/3 do 3/4 czynnika VIII pozostaje w krążeniu. Poziom aktywności czynnika VIII osiągnięty w osoczu powinien wynosić od 80% do 120% przewidywanej aktywności czynnika VIII.

Aktywność osoczowa czynnika VIII zmniejsza się w dwufazowym rozkładzie wykładniczym. W początkowej fazie, dystrybucja między wewnątrznaczyniowymi i innymi kompartymentami (płyny ciała) odbywa się z okresem półtrwania eliminacji z osocza wynoszącym od 3 do 6 godzin. W następnej, wolniejszej fazie, która prawdopodobnie odzwierciedla zużycie czynnika VIII, okres półtrwania wynosi od 8 do 20 godzin, ze średnią 12 godzin. Odpowiada to biologicznemu okresowi półtrwania.

W dwóch badaniach farmakokinetycznych z zastosowaniem produktu Pharmavate u 10 i 14 pacjentów z hemofilią A uzyskano odpowiednio następujące wyniki:

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*AUC = obszar pod krzywą

*MRT = średni czas obecności

*SD = odchylenie standardowe

Dostępne dane toksykologiczne dotyczące tri-n-butylofosforanu (TNBP) i polisorbatu 80 (tween 80), reagentów stosowanych w metodzie rozpuszczalnik/detergent (SD) do inaktywacji wirusów w procesie wytwarzania produktu Pharmavate, choć ograniczone w przypadku tego ostatniego, wykazują, że działania niepożądane są mało prawdopodobne po spodziewanych ekspozycjach u człowieka.

Wielokrotne podwyższenie dawki, przewyższające zalecane dawkowanie na kilogram masy ciała człowieka, nie wykazało toksycznych działań u zwierząt doświadczalnych. Nie zaobserwowano również mutagennego działania któregokolwiek z tych związków.

Pharmavate nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

• sodu cytrynian

• sodu chlorek

• wapnia chlorek

• glicyna

Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Do sporządzenia roztworu i podania należy używać tylko dołączonych zestawów do wstrzykiwań i/lub infuzji, ponieważ leczenie może być nieskuteczne z powodu adsorpcji ludzkiego czynnika VIII na wewnętrznej powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań lub infuzji.

Jedno opakowanie produktu Pharmavate zawiera:

• Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i wieczkiem typu flip-off

• Rozpuszczalnik w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i wieczkiem typu flip-off

  oraz dodatkowo 1 system do transferu Mix2Vial ^TM, 1 strzykawkę jednorazowego użytku, 1 igłę do wstrzykiwań i 2 waciki nasączone alkoholem lub 1 zestaw do transferu (1 igła dwustronna i 1 igła filtrująca), 1 strzykawkę jednorazowego użytku, 1 igłę do wstrzykiwań i 2 waciki nasączone alkoholem.

Dostępne wielkości opakowań zawierają różne ilości ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia i rozpuszczalnika:

Fiolka 250 j.m.: do rekonstytucji w 5 ml Fiolka 500 j.m.: do rekonstytucji w 10 ml Fiolka 1000 j.m.: do rekonstytucji w 10 ml

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.