Combivir®

Skojarzona terapia przeciwretrowirusowa w leczeniu zakażeń HIV u dorosłych i dzieci >12 lat.

Dorośli i młodzież o mc. co najmniej 30 kg: zalecana dawka preparatu to 1 tabl. 2x/dobę.

Dzieci o mc. 21-30 kg: zalecaną doust. dawką preparatu jest pół tabl. rano i cała tabl. wieczorem.

Dzieci o mc. 14-21 kg: zalecaną doust. dawką preparatu jest pół tabl. 2x/dobę.

Sposób dawkowania u dzieci o mc. 14-30 kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o mc. 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania pół tabl. 3x/dobę w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować preparatu w tabl. u dzieci o mc. poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do mc. dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne preparaty zgodnie z zalecanym dawkowaniem dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabl., dostępne są roztw. doust. lamiwudyny i zydowudyny. W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników preparatu lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne preparaty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabl. lub kaps. i roztw. doust.

Zaburzenie czynności nerek: stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek na skutek zmniejszenia klirensu. Dlatego też u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (Cl_{C r}≤50 ml/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.

Zaburzenie czynności wątroby: ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację. Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych preparatów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.

Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi: zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0 x 10⁹/l. Ponieważ dostosowanie dawki preparatu nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku: brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.

Leczenie preparatem powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Lek można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków.

W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabl. należy połykać w całości (nierozkruszone). Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabl., można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu.

Analogi nukleozydów.

Lamiwudyna i zydowudyna są silnymi selektywnymi inhibitorami replikacji wirusa HIV-1 i HIV-2.

W badaniach hamowania replikacji HIV w hodowlach komórkowych wykazano duży synergizm działania lamiwudyny z zydowudyną.

Obydwa leki są stopniowo metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do 5-trójfosforanów (TP).

Trójfosforan lamiwudyny i trójfosforan zydowudyny są substratami i kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV.

Jednak główny mechanizm ich działania polega na włączaniu monofosforanów do łańcucha wirusowego DNA, które prowadzi do zakończenia łańcucha.

Lamiwudyna i zydowudyna w postaci trójfosforanów wykazują znacznie mniejsze powinowactwo do komórkowej polimerazy DNA niż do enzymów wirusa;

• obniżają stężenie wirusa HIV-1
• i podnoszą liczbę komórek CD4.

Obydwa leki dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego.

Biodostępność

• lamiwudyny po podaniu doustnym u dorosłych wynosi zazwyczaj między 80-85%,
• a zydowudyny odpowiednio 60-70%.

Lamiwudyna wiąże się w <36% z białkami osocza,

• zydowudyna w 34-38%.

Przenikają do OUN i płynu mózgowo-rdzeniowego; wydalane są przez nerki.

T_0,5 lamiwudyny wynosi 5-7 h,

• zydowudyny 1,1 h.

1 tabl. powl. zawiera 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny.

Podawanie trimetoprimu/sulfametoksazolu powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę z powodu interakcji z jego składnikiem - trimetoprimem (sulfametoksazol nie wchodzi w interakcje). Należy unikać podawania preparatu z kotrimoksazolem w wysokich dawkach w leczeniu pneumocystozowego zapalenia płuc (PCP) i toksoplazmozy. Jednoczesne podawanie lamiwudyny i dożylnego gancyklowiru lub foskarnetu nie jest zalecane. Nerkowe wydzielanie zydowudyny ulega zmniejszeniu w obecności probenecydu. Opisano kilka przypadków zmniejszenia stężenia fenytoiny we krwi oraz 1 przypadek jego wzrostu u pacjentów otrzymujących jednocześnie zydowudynę. Wykazano, że kwas walproinowy lub metadon, gdy były jednocześnie podawane z zydowudyną, zwiększały jej AUC i zmniejszały jej klirens. Inne leki mogą zmieniać metabolizm zydowudyny wskutek konkurencyjnego blokowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania przemiany w wątrobie przez enzymy mikrosomalne: kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cymetydyna, klofibrat, dapson i izoprynozyna. Zarówno rybawiryna jak i stawudyna są antagonistami in vitro w połączeniach z zydowudyną. Równoczesne stosowanie innych leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym lub mielosupresyjnym (pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, kotrimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), szczególnie w leczeniu ostrych stanów chorobowych, może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny.

Nadwrażliwość na

• lamiwudynę,
• zydowudynę lub
• jakikolwiek inny składnik pomocniczy preparatu.

Nie stosować u pacjentów

• z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (* 0,75 x 10⁹/l) lub
• z niskim poziomem hemoglobiny (* 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l).

Nie stosować u dzieci <12 lat.

U pacjentów przyjmujących preparat mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem HIV.

Ostrożnie u pacjentów z powiększeniem i zapaleniem wątroby lub obciążonych innymi czynnikami ryzyka schorzeń wątroby; z przewlekłą chorobą wątroby w przebiegu zakażenia wirusem HBV mogą pojawić się kliniczne lub laboratoryjne dowody nawrotu zapalenia wątroby po odstawieniu lamiwudyny, które mogą mieć poważniejsze konsekwencje u pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby.

Jeżeli preparat jest odstawiany, należy rozważyć okresowe monitorowanie testów czynności wątroby i markerów replikacji HBV.

Gdy zachodzi konieczność przerwania leczenia jednym ze składników preparatu lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne preparaty lamiwudyny lub zydowudyny (zwłaszcza u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek i wątroby).

U pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV zaleca się wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tyg. podczas pierwszych 3 m-cy leczenia, a później co najmniej raz w m-cu.

Lamiwudyna.Ogólne:

• bóle głowy,
• gorączka,
• wysypka,
• złe samopoczucie,
• osłabienie,
• łysienie,
• nudności,
• biegunka,
• wymioty,
• bóle lub kurcze w jamie brzusznej,
• bezsenność,
• kaszel,
• objawy ze strony nosa,
• choroby mięśni w tym rzadko rozpad włókien mięśniowych prążkowanych (rabdomioliza);
• trombocytopenia,
• przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AST, ALT) i zwiększenie aktywności amylazy w surowicy.

Przy skojarzonym leczeniu z zydowudyną występowały przypadki neutropenii i niedokrwistości (niekiedy ciężkiej).

Zydowudyna.

Układ pokarmowy:

• nudności,
• wymioty,
• przebarwienie śluzówki jamy ustnej,
• bóle brzucha,
• dyspepsja,
• brak apetytu,
• biegunka,
• wzdęcia brzucha;

hematologiczne:

• niedokrwistość,
• neutropenia,
• leukopenia,
• trombocytopenia,
• pancytopenia z hipoplazją szpiku;

choroby wątroby:

• ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem,
• wzrost aktywności enzymów wątrobowych w surowicy i stężenia bilirubiny,
• zapalenie trzustki;

metaboliczne/endokrynne:

• kwasica mleczanowa bez hipoksemii;

mięśniowo-szkieletowe:

• bóle mięśniowe,
• miopatia;

neurologiczne/psychiatryczne:

• bóle głowy,
• zawroty głowy,
• bezsenność,
• parestezje,
• senność,
• otępienie,
• drgawki,
• niepokój,
• depresja;

układ oddechowy:

• duszność,
• kaszel;

skóra:

• przebarwienie paznokci i skóry,
• wysypka,
• pokrzywka,
• potliwość;

różne:

• częstomocz,
• spaczenie smaku,
• gorączka,
• złe samopoczucie,
• uogólnione bóle,
• dreszcze,
• grypopodobne bóle w klatce piersiowej,
• ginekomastia,
• astenia.

Nie należy stosować w ciąży. Ostrożnie w laktacji.

Leczenie objawowe. Lamiwudyna poddaje się dializie, hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego.