Xeloda®

• Produkt jest wskazany w leczeniu uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa).
• Produkt jest wskazany w leczeniu chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami.
• Produkt jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny.
• Produkt w skojarzeniu z docetakselem wskazany jest w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego.
• Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny.
• Produkt jest również wskazany w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.

Monoterapia.

Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi.

W monoterapii zalecana dawka początkowa produktu leczniczego w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m² pc. podawana 2x/dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m² pc.) przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa.

Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 m-cy.

Leczenie skojarzone.

Rak okrężnicy oraz rak żołądka.

W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej produktu leczniczego do

• 800-1000 mg/m² pc, przy podawaniu 2x/dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą,
• lub do 625 mg/m² pc. 2x/dobę przy podawaniu bez przerwy.

Dołączenie do schematu leczenia skojarzonego czynników biologicznych nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej produktu leczniczego.

U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie produktem leczniczym i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w ChPL cisplatyny.

U pacjentów, którzy otrzymują produkt leczniczy w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami ChPL oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji.

Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 m-cy.

Rak piersi.

W przypadku kojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego wynosi 1250 mg/m² pc. 2x/dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w 1 godz. wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tyg.

U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie produktem leczniczym i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w ChPL docetakselu.

Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od pc. dla dawki początkowej produktu leczniczego 1250 mg/m² pc. - szczegóły patrz ChPL.

Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od pc. dla dawki początkowej produktu leczniczego 1000 mg/m² pc. - szczegóły patrz ChPL.

Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia: działania toksyczne produktu leczniczego mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i/lub dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki).

Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia.

W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku.

Pacjentów przyjmujących produkt leczniczy należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności.

Dawek produktu leczniczego, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie.

Schemat zmniejszania dawek produktu leczniczego (w cyklu 3-tyg. lub terapii ciągłej) - szczegóły patrz ChPL.

Hematologia:

pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 10⁹/l i/lub liczbą trombocytów <100 x 10⁹/l nie powinni być leczeni produktem leczniczym.

Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10⁹/l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 10⁹/l leczenie produktem leczniczym powinno zostać przerwane.

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania produktu leczniczego w cyklu 3-tyg. w połączeniu z innymi lekami powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi powyżej dla produktu leczniczego oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego leków stosowanych w kombinacji.

Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania produktu leczniczego lub leków stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich leków do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia.

W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem produktu leczniczego (np. neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie produktem leczniczym powinno być kontynuowane, a dawka leku stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku.

Jeżeli należy na stałe odstawić lek(-i) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie produktu leczniczego można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia.

To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych.

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania produktu leczniczego w terapii ciągłej w połączeniu z innymi lekami powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi powyżej dla produktu leczniczego oraz zgodnie ze stosownymi zapisami ChPL leku/leków stosowanego w kombinacji.

Zaburzenia czynności wątroby: brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek.

Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby.

Zaburzenia czynności nerek: produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl_Cr poniżej 30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia).

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (Cl_Cr 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m².

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m².

U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (Cl_Cr 51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku.

Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku.

Jeśli obliczony Cl_Cr zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym .

Dzieci. Nie ma doświadczenia w stosowaniu leku u dzieci (poniżej 18. rż.).

Pacjenci w podeszłym wieku. W przypadku monoterapii produktem leczniczym nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym.

Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥60 lat, niż u pacjentów młodszych.

Gdy produkt leczniczy był stosowany w skojarzeniu z innymi lekami, u pacjentów w podeszłym wieku (≥60 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych.

Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat.

W leczeniu skojarzonym z docetakselem: u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia.

W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki produktu leczniczego do 75% (950 mg/m² pc. 2x/dobę).

Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej produktu leczniczego w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę produktu leczniczego można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m² pc. 2x/dobę.

W leczeniu skojarzonym z irynotekanem: u pacjentów w wieku powyżej 65 lat zaleca się zmniejszenie dawki początkowej produktu leczniczego do 800 mg/m² 2x/dobę.

Produkt leczniczy powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Tabl. produktu leczniczego powinny być połykane i popijane wodą w ciągu 30 minut po posiłku.

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku.

Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU).

Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych. Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu.

W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel.

Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA).

Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek.

Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki.

Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU.

1 tabl. powl. zawiera 150 mg lub 500 mg kapecytabiny.

Badania dotyczące interakcji z innymi lekami było przeprowadzane tylko z udziałem dorosłych.

Opisano zaburzenia krzepnięcia i/lub krwawienia u pacjentów leczonych produktem jednocześnie przyjmujących leki i przeciwzakrzepowe i pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon.

Występowały one w okresie od kilku dni do kilku m-cy po rozpoczęciu leczenia produktem, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania produktu.

W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie produktem zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR.

Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4.

Pacjenci leczeni produktem przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych.

W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie produktem i fenytoiną.

U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i produktem wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy.

Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem produktu i kwasu foliowego wykazały, że kwas foliowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu i jego metabolitów.

Jednakże kwas foliowy ma wpływ na farmakodynamikę produktu i może nasilać jego toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) produktu podawanego w monoterapii sposobem "z przerwami" wynosi 3000 mg/m² pc./dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m² pc./dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie 2x/dobę).

Opisano istotną klinicznie interakcję między sorywudyną i 5-FU wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez sorywudynę.

Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon.

Dlatego też produktu nie wolno stosować jednocześnie z sorywudyną lub jej pochodnymi, takimi jak brywudyna.

Należy zachować odstęp co najmniej 4 tyg. pomiędzy zakończeniem leczenia sorywudyną lub jej pochodnymi, takimi jak brywudyna, a rozpoczęciem leczenia produktem.

Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny.

Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5'-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5'-DFUR, 5-FU i FBAL).

Obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU.

Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z produktem.

Na temat informacji o potencjalnych interakcjach z izoenzymami 1A2, 2C9 i 3A4, patrz interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny.

Maks. tolerowana dawka (MTD) produktu podawanego jednocześnie z interferonem α₂a (3 mln. j.m./m² pc./dobę) wynosiła 2000 mg/m² pc./dobę, w porównaniu do 3000 mg/m² pc./dobę, gdy produkt stosowany był w monoterapii.

Maks. tolerowana dawka (MTD) produktu w monoterapii podawanego według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m²/dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m²/dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii.

Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.

Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.

We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie produktu w ciągu 30 min. po posiłku.

Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie produktu bezpośrednio po posiłku.

Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny.

• Wywiad obciążony ciężkimi i nietypowymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami.
• Nadwrażliwość na kapecytabinę lub którykolwiek ze składników leku lub fluorouracyl.
• Wiadomy niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD).
• Okres ciąży i laktacji.
• Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia.
• Ciężką niewydolność wątroby.
• Ciężka niewydolność nerek (Cl_Cr poniżej 30 ml/min.).
• Leczenie sorywudyną lub jej analogami np. brywudyną.
• Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów wykorzystywanych w kombinacji z produktem, wówczas takiego produktu nie należy stosować.

Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid).

Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień/dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień/dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4. stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień/dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego.

W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki. Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie produktu powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane. Nie należy wznawiać leczenia produktem, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia.

Zespół dłoniowo-podeszwowy (określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy).

1. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta.
2. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta.
3. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3. to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i/lub stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności.

W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie produktu powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone.

W przypadku leczenia produktem w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B₆ (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny.

Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie.

Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych produktem.

• Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową.
• Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo - lub hiperkalcemią.
• Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego.
• Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii.
• Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia produktem.

W badaniu klinicznym interakcji lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę.

Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie produktem i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego.

Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie produktem chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie.

Leczenie produktem należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie produktem w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤2,5 x GGN.

Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (Cl_Cr 30-50 ml/min.) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej.

Jako, że produkt leczniczy zawiera bezwodną laktozę jako substancję pomocniczą, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy ma niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego jest oparty na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych produktem leczniczym w monoterapii lub produktem leczniczym w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach.

Profile bezpieczeństwa produktu leczniczego stosowanego w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne.

Do najczęściej zgłaszanych i/lub istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z 3 dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796).

Każde działanie niepożądane leku zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych.

Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych produktem leczniczym w monoterapii.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

• (często) zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych
• (niezbyt często) posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropień zęba

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone:

• (niezbyt często) tłuszczak

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

• (często) neutropenia, niedokrwistość
• (niezbyt często) gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynardowy współczynnik znormalizowany)/zwiększony czas protrąbinowy

Zaburzenia układu immunologicznego:

• (niezbyt często) nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

• (bardzo często) jadłowstręt
• (często) odwodnienie, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie mc.
• (niezbyt często) cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia łaknienia, niedożywienie, hipertriglicerydemia

Zaburzenia psychiczne:

• (często) bezsenność, depresja
• (niezbyt często) stan splątania, napady paniki, nastrój przygnębienia, zmniejszenie libido

Zaburzenia układu nerwowego:

• (często) bóle głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku
• (niezbyt często) afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa

Zaburzenia oka:

• (często) zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka
• (niezbyt często) zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika:

• (niezbyt często) zawroty głowy, bóle uszu

Zaburzenia serca:

• (niezbyt często) niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe:

• (często) zakrzepowe zapalenie żył
• (niezbyt często) zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

• (często) duszność, krwawienie z nosa, kaszel, płynotok
• (niezbyt często) zatorowość płucna, odma płucna, krwioplucie, astma, duszność wysiłkowa

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, bóle brzucha
• (często) krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, bóle w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce
• (niezbyt często) niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, bóle w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie okrężnicy, krew w stolcu

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

• (często) hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów wątrobowych
• (niezbyt często) żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (bardzo często) zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej
• (często) wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci
• (niezbyt często) owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

• (często) bóle kończyn, bóle pleców, bóle stawów
• (niezbyt często) obrzęk stawów, bóle kości, bóle twarzy, sztywność mięśniowo-szkieletowa, osłabienie mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

• (niezbyt często) wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

• (niezbyt często) krwawienia z narządów rodnych

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

• (bardzo często) zmęczenie astenia
• (często) gorączka, letarg, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej
• (niezbyt często) obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni, zwiększenie temperatury ciała

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach:

• (niezbyt często) pęcherz, przedawkowanie

Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów.

Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu produktu leczniczego w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu produktu leczniczego w monoterapii.

Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem produktu leczniczego są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu produktu leczniczego w monoterapii albo po monoterapii innymi lekami użytymi w leczeniu skojarzonym (w literaturze i/lub w odpowiedniej ChPL).

Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu leku użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania produktu leczniczego.

Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych preparatem dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii produktem leczniczym lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią produktem leczniczym.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

• (często) półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, zakażenie, opryszczka wargowa

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

• (bardzo często) neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, gorączka neutropeniczna, małopłytkowość
• (często) depresja szpiku kostnego, gorączka neutropeniczna

Zaburzenia układu immunologicznego:

• (często) nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

• (bardzo często) zmniejszenie łaknienia
• (często) hipokalemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia

Zaburzenia psychiczne:

• (często) zaburzenia snu, niepokój

Zaburzenia układu nerwowego:

• (bardzo często) zaburzenia smaku, parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku, bóle głowy
• (często) neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica

Zaburzenia oka:

• (bardzo często) nadmierne łzawienie
• (często) zaburzenia widzenia, zespół suchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostre widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika:

• (często) szumy uszne, niedosłuch

Zaburzenia serca:

• (często) migotanie przedsionków, niedokrwienie/zawał serca

Zaburzenia naczyniowe:

• (bardzo często) obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, zatorowość i zakrzepica
• (często) uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, zapalenie żyły

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

• (bardzo często) ból gardła, zaburzenia czucia w obrębie gardła
• (często) czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (bardzo często) zaparcia, niestrawność
• (często) krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie z odbytnicy, bóle w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

• (często) zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (bardzo często) łysienie, zaburzenia dotyczące paznokci
• (często) nadmierna potliwość, wysypka rumieniowa, pokrzywka, poty nocne

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

• (bardzo często) bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn
• (często) ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

• (często) krwiomocz, białkomocz, spadek klirensu nerkowego kreatyniny, bolesne oddawanie moczu (dyzuria)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania leku:

• (bardzo często) gorączka, osłabienie, senność, nietolerancja temperatur
• (często) zapalenie błony śluzowej, bóle kończyn, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscu iniekcji, ból w miejscu podania wlewu, ból w miejscu iniekcji

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach:

• (często) stłuczenia

Następujące dodatkowe działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu: Bardzo rzadko: zwężenie przewodu łzowego; bardzo rzadko: niewydolność wątroby oraz cholestatyczne zapalenie wątroby zostały odnotowane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu; bardzo rzadko: migotanie komór, wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia.

W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m² 2x/dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tyg., w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła 53-60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%.

W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m² podawanej 2x/dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tyg. w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła 22-30%.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i/lub odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201,288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną.

We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tyg., zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tyg.), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1).

Produkt leczniczy może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tyg.), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska.

Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tyg.

Oprócz działań niepożądanych opisanych powyżej, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu produktu leczniczego w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.

Oprócz działań niepożądanych opisanych powyżej, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie produktu leczniczego w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%.

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych produktem leczniczym w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych produktem leczniczym w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat.

U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych produktem leczniczym w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych produktem leczniczym w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)].

Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.

Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia produktem.

Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia produktem, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu.

Nie prowadzono badań nad stosowaniem produktu u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że produkt podawany u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka.

Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym.

Produktu nie należy stosować w czasie ciąży.

Nie wiadomo czy produkt przenika do mleka ludzkiego.

U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku.

Zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia produktem.

Objawy ostrego przedawkowania obejmują:

• nudności,
• wymioty,
• biegunkę,
• zapalenie śluzówek,
• podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego,
• oraz zahamowanie czynności szpiku.

Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.