Valdoxan

Valdoxan jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem.

Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz na dobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych przed snem.

Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. Każde zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników testów czynnościowych wątroby.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy.

Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzech tygodniach, sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane (patrz także). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy.

Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

Czas trwania leczenia

Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej 6 miesięcy.

Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyną

Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang. Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny) u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI.

Przerwanie leczenia

Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki w celu przerwania leczenia. Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentów w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej. Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom.

Zaburzenie czynności wątroby

Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Dzieci od urodzenia do wieku < 7 lat

Stosowanie agomelatyny u dzieci od urodzenia do wieku < 7 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych nie jest właściwe. Brak dostępnych danych.

Dzieci i młodzież w wieku od 7 do 17 lat

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki powlekane produktu Valdoxan mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg agomelatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 61,8 mg laktozy (jako jednowodzian). Pełny wykaz substancji pomocniczych:

Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny.

Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, powodując 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę.

Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Valdoxan z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia. Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność.

Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę).

Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze

In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450.

Inne produkty lecznicze

W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z produktem Valdoxan: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną.

Alkohol

Skojarzenie agomelatyny z alkoholem nie jest wskazane. Terapia elektrowstrząsami (TE)

Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych. Dlatego konsekwencje kliniczne leczenia za pomocą TE przeprowadzanego jednocześnie z terapią agomelatyną są uważane za mało prawdopodobne.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Zaburzenie czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższająca górny zakres normy. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna).

Monitorowanie czynności wątroby

U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę. Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia.

Działania niepożądane wymienione w tabeli

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych oraz kontrolowanych substancją czynną u dorosłych.

Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznych raportów.

(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby.

Dzieci i młodzież

Łącznie 80 dzieci w wieku od 7 do mniej niż 12 lat i 319 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z dużymi epizodami depresyjnymi o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego leczono agomelatyną w podwójnie zaślepionym, aktywnym (fluoksetyna) badaniu kontrolowanym placebo.

Ogólnie, profil bezpieczeństwa agomelatyny w dawce 25 mg u młodzieży w badaniu głównym (część kontrolowana prowadzona metodą podwójnie ślepej próby) był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem nudności, które występowały częściej u młodzieży (13,3%) niż u dorosłych (6,3%).

Zbiorcze dane z badań klinicznych z agomelatyną wykazały, że zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane (z wszystkich przyczyn) zgłaszano z większą częstością u młodzieży niż u dorosłych (67,2% w porównaniu z 60,4% pacjentów, którzy zgłosili co najmniej jedno zdarzenie niepożądane i 10,4% w porównaniu z 3,5% pacjentów, którzy zgłosili co najmniej jedno poważne zdarzenie niepożądane).

Działania niepożądane dotyczące wątroby zgłoszono u 6,3% młodzieży w porównaniu do dorosłych (1,7%). Zdarzenia samobójcze (np. zachowania samobójcze, myśli samobójcze, próby samobójcze i samookaleczenia) występowały z większą częstością u młodzieży (3,1%, 10 zdarzeń zgłoszonych u 6 pacjentów) w porównaniu do dorosłych (1,2%, 66 zdarzeń zgłoszonych u 65 pacjentów).

Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania agomelatyny w dawce 25 mg u młodzieży są ograniczone. Obejmują one długoterminowe doświadczenie w zakresie wzrostu, dojrzewania płciowego i funkcji poznawczych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ciąża

Brak danych lub istnieje ograniczona ich liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy. Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu Valdoxan podczas ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować produktu Valdoxan, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety.

Płodność

Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność.

Objawy

Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie.

Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne.

Leczenie

Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.

Tabletka powlekana (tabletka).

Pomarańczowożółta, podłużna tabletka powlekana, o długości 9,5 mm i szerokości 5,1 mm.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22. Mechanizm działania

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych.

Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego.

Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.

Działanie farmakodynamiczne

Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelach depresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak również w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem. U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano w programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną. Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań w celu sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych, z ustaloną i (lub) zwiększaną dawką. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach, których czułość potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymi kontrolami, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywano bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane w celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną, będących aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdy odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia.

Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo.

Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe w przypadku agomelatyny w porównaniu do placebo.

Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciu z siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci odpowiadający na leczenie przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę, podanym zgodnie z metodą otwartej próby, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo.

Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo.

Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia.

Agomelatyna w dawce 25 mg wywoływała także przyspieszenie czasu zapadania w sen oraz czasu do zmniejszenia częstości akcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas zasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.

W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją zauważono u stosujących agomelatynę liczbową tendencję (statystycznie nieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali Sex Effects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zebrana analiza badań wykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną.

W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi.

W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawiennych za pomocą listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawiennego.

Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotników za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI).

W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę 2,67 punktów w skali HAM-D, będącej pierwotnym punktem końcowym. Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagę agomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.

Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Te objawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny.

Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawkowania (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawkowania (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch dawek (10 mg i 25 mg) agomelatyny w leczeniu dużych epizodów depresyjnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, jeśli depresja nie ustępuje wyłącznie po terapii psychologicznej, oceniano w 12-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z grupami równoległymi. Fluoksetynę (w dawce 10 mg/dobę, z możliwością dostosowania dawki do 20 mg/dobę) dodano, aby zapewnić czułość badania.

Pacjenci (N=400; w tym 80 dzieci w wieku od 7 do mniej niż 12 lat oraz 320 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat) z depresją o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, według klasyfikacji DSM IV, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 10 mg (N=102, w tym 81 nastolatków), agomelatynę w dawce 25 mg (N=95, w tym 76 nastolatków), placebo (N=103, w tym 82 nastolatków) i fluoksetynę (N=100, w tym 81 nastolatków).

Przed włączeniem do badania pacjenci mieli nie reagować na terapię psychospołeczną. W okresie podwójnie ślepej próby poradnictwo psychospołeczne odbywało się raz w miesiącu (tydzień 4., 8. i 12.).

Pierwszorzędowym punktem końcowym była skorygowana różnica odnośnie wartości wyjściowych w stosunku do 12. tygodnia w surowej całkowitej punktacji, w zrewidowanej skali oceny depresji u dzieci ( Children’s Depression Rating Scale Revised - CDRS-R), z zastosowaniem 3-czynnikowej analizy ANCOVA. Surowy wynik ≥ 45 był warunkiem wstępnym włączenia pacjenta. Test CDRS-R przeprowadzono podczas wizyty selekcyjnej, w chwili włączenia pacjenta (tydzień 0), a następnie podczas każdej wizyty (tj. w okresie podwójnie ślepej próby: tydzień 1., tydzień 2., tydzień 4., tydzień 8. i tydzień 12.).

Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: skala ogólnego wrażenia klinicznego ( Clinical Global Impression) – Severity of Illness (CGI-S) i skala Improvement (CGI-I) oraz całkowity wynik w skali oceny depresji u młodzieży [ Adolescent Depression Rating Scale (ADRS)].

Większość pacjentów w całej populacji stanowiły kobiety (62,5%), a mediana wieku wynosiła 14,0 lat (zakres: 7, 17). Większość pacjentów miała pierwszy epizod depresji (71,5%). Według kryteriów DSM-IV-TR epizod uznano za umiarkowany u 61,8%, a ciężki (bez cech psychotycznych) u 38,3%. Średni czas trwania bieżącego epizodu wyniósł 143,4 ± 153,2 dnia, mediana wynosiła 96,0 dni (zakres od 29 do 1463 dni).

Jeśli chodzi o choroby współistniejące, około 6% pacjentów w całej populacji miało zespół lęku uogólnionego, 7% – fobię społeczną, a 2% – lęk separacyjny.

Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego – wynik surowy w skali CDRS-R wyrażony jako zmiana od wartości wyjściowej do ostatniej wartości po wartości wyjściowej, dla całej populacji wykazały dla agomelatyny w dawce 25 mg, w porównaniu z placebo, różnicę pomiędzy grupami wynoszącą 4,22; 95% CI [0,63; 7,82].W podgrupie młodzieży szacunkowa różnica między grupami wyniosła 5,22 (95% CI [1,03; 9,40] dla agomelatyny w dawce 25 mg w porównaniu z placebo.

W przypadku drugorzędowych punktów końcowych - skal Clinical Global Impression – Severity of Illness (CGI-S) i Improvement (CGI-I) nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic pomiędzy żadnym z ramion. Średnia różnica między grupą otrzymującą agomelatynę w dawce 25 mg a grupą otrzymującą placebo pod względem wyniku ADRS wyniosła 4,07, 95% CI [0,68; 7,46].

Po 12-tygodniowym okresie z podwójnie ślepą próbą pacjenci mogli kontynuować leczenie w opcjonalnym, otwartym, 21-miesięcznym okresie przedłużonym, stosując agomelatynę w dawce 10 lub 25 mg. Jednakże okresu tego nie zaprojektowano jako badania dotyczącego zapobiegania nawrotom i wszyscy pacjenci otrzymywali elastyczne dawki agomelatyny. Przydatne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku dłużej niż 12 tygodni są zatem ograniczone.

Stan dojrzałości płciowej oceniano na podstawie skali Tannera. Chociaż dane są ograniczone, nie sugerują wpływu agomelatyny na rozwój oceniany w skali Tannera.

Więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania można znaleźć w punktach 4.4 i 4.8.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w podgrupie dzieci (przedział wiekowy od 7 do 11 lat; łącznie 80 pacjentów) są ograniczone ze względu na bardzo ograniczoną liczbę pacjentów. U dzieci zmiana średniego całkowitego wyniku surowego w skali CDRS-R pod koniec fazy krótkoterminowej była mniejsza w wartości bezwzględnej w grupie otrzymującej agomelatynę w dawce 25 mg (-17,1 ± 13,3) niż w grupie otrzymującej placebo (-19,0 ± 18,3).

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna. Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologiczną zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu.

Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin.

W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia.

Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznej ani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza 95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Metabolizm

Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzym CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszym stopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne i zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu. Eliminacja

Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny.

Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych.

Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki. Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych, ale należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, ponieważ dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane ich dotyczące.

Zaburzenie czynności wątroby

W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskością wątroby, z przewlekłym łagodnym (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio 70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia tytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz, 4.3 i 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że po podaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości Cmax były około 4 razy i 13 razy większe u pacjentów ≥75 lat w porównaniu do pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne agomelatyny badano u 60 dzieci i 166 nastolatków otrzymujących dawki dobowe w zakresie od 1 do 25 mg. Większość danych pochodzi z pomiarów stężenia leku w ślinie, a ekspozycja na agomelatynę w osoczu u dzieci i młodzieży jest w dużym stopniu niescharakteryzowana. Podobnie jak u dorosłych, zmienność międzyosobnicza dotycząca farmakokinetyki agomelatyny jest znaczna. Dostępne dane dotyczące dzieci i młodzieży wskazują, że w znacznym stopniu pokrywają się one z obserwowanym zakresem ekspozycji u dorosłych po podaniu agomelatyny w dawce 25 mg.

Grupy etniczne

Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.

Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek.

U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po dawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg mc./dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksyczności w badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów.

Badania rozrodczości u szczurów i królików wykazały brak wpływu agomelatyny na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy, a także rozwój przed- i pourodzeniowy.

Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności wykazała brak potencjału mutagennego lub klastogennego agomelatyny.

W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna wywoływała zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawki terapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą dla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego u szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawka terapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli.

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów. Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych po dawkach do 128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo u myszy i szczurów.

Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynności rozrodcze. Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane z właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.

Agomelatyna ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed możliwością ograniczenia ich zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Rdzeń tabletki:

• Laktoza jednowodna

• Skrobia kukurydziana

• Powidon (K30)

• Karboksymetyloskrobia sodowa typ A

• Kwas stearynowy

• Magnezu stearynian

• Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka:

• Hypromeloza

• Żelaza tlenek żółty (E172)

• Glicerol

• Makrogol (6000)

• Magnezu stearynian

• Tytanu dwutlenek (E171)

Nie dotyczy.

Okres ważności

3 lata.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Blistry Aluminium/PVC pakowane w tekturowe pudełka.

Opakowania kalendarzowe zawierające 14, 28, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych.

Opakowania kalendarzowe zawierające po 100 tabletek powlekanych są przeznaczone do użytku szpitalnego.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.