Topotecan medac

Lek stosowany w monoterapii jest wskazany w leczeniu:

• pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna;
• pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca, u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie.

Lek w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby.

U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia.

Produkt należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii.

W przypadku stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie.

Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem

• liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić 1,5 x 10⁹/l,
• liczba płytek krwi 100 x 10⁹/l,
• zaś stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca.

Dawka początkowa.

Zalecana dawka topotekanu to 1,5 mg/m² pc./dobę, podawana w 30 min wlewie dożylnym, codziennie, przez 5 kolejnych dni, co 3 tyg. licząc od 1. dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, można je kontynuować do czasu progresji choroby.

Kolejne dawki.

Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy

• liczba granulocytów nie osiągnie wartości 1 x 10⁹/l,
• liczba płytek 100 x 10⁹/l,
• a stężenie hemoglobiny 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10⁹/l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 0,25 mg/m²/dobę do 1,25 mg/m²/dobę (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1 mg/m²/dobę).

Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 10⁹/l.

W badaniach klinicznych stosowanie topotekanu było przerywane w sytuacji, gdy zmniejszono dawkę do 1 mg/m² pc., i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu występowania działań niepożądanych.

Rak szyjki macicy.

Dawka początkowa.

Zalecana dawka topotekanu to 0,75 mg/m² pc./dobę, podawana w 30 min wlewie dożylnym, w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m² pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez 6 kursów lub do wystąpienia progresji choroby.

Kolejne dawki.

Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy

• liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥1,5 x 10⁹/l,
• liczba płytek ≥100 x 10⁹/l,
• a stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeśli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤0,5 x 10⁹/l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 20% do 0,60 mg/m²/dobę w kolejnych kursach leczenia (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m²/dobę).

Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 10⁹/l.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek.

Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca). Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <20 ml/min). Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów. Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z Cl_Cr między 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m² pc./dobę przez 5 kolejnych dni.

Terapia skojarzona (rak szyjki macicy). Podczas badań klinicznych, w których topotekan stosowano w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło mniej niż lub było równe 1,5 mg/dl. Jeżeli podczas leczenia topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki i/lub kontynuacji leczenia. Po odstawieniu cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby.

W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie w dawce 1,5 mg/m² pc./dobę przez 5 dni co 3 tyg. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątrobowy wołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥10mg/dl) są niewystarczające. Topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów.

Dzieci i młodzież. Brak zaleceń odnośnie dawkowania.

Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I - enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce.

1 ml konc. do przyg. roztw. zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).

Nie przeprowadzano badań interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi.

Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi.

W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie

• granisetronu,
• ondansetronu,
• morfiny lub kortykosteroidów

nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej).

W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia.

Jednak w trakcie leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu.

Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu.

Podczas stosowania topotekanu (0,75 mg/m² pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m² pc./dobę w dniu 1-szym) w grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w piątym dniu terapii stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12%, n=9) i C_max (23%, n=11).

Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało znaczenie kliniczne.

Topotekan jest przeciwwskazany u osób, które mają w wywiadzie

• ciężką nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą,
• karmią piersią,
• mają ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego już przed rozpoczęciem 1-szego kursu, potwierdzone liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,5 x 10⁹/l i/lub liczbą płytek krwi <100 x 10⁹/l.

Hematologiczne objawy toksyczności są zależne od wielkości dawki.

Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi.

Topotekan może spowodować ciężką mielosupresję.

U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy.

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do neutropenicznego zapalenia jelita grubego (ang. neutropenic colitis).

W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu neutropenicznego zapalenia jelita grubego.

U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia neutropenicznego zapalenia okrężnicy.

Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. ILD), niektóre z nich zakończone zgonem.

Czynnikami ryzyka są:

• wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości,
• włóknienie płuc,
• rak płuca,
• ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące,
• stosowanie produktów leczniczych pneumotoksycznych i/lub czynników pobudzających wzrost kolonii makrofagów.

Należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc (np.

• kaszel,
• gorączka,
• duszność i/lub niedotlenienie

), a jeśli potwierdzi się nowe rozpoznanie śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie topotekanem. Leczenie topotekanem w monoterapii i topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości.

Należy o tym pamiętać przepisując topotekan, np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS >1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak

• gorączka,
• infekcje i posocznica.

W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu upewnienia się, że nie pogorszył się on do PS=3.

Brak wystarczającego doświadczenia dotyczącego stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥10 mg/dl).

Topotekan nie jest zalecany w tych grupach pacjentów.

W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5-10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m² pc., przez 5 dni co 3 tyg.

Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wymagana jest jednak ostrożność w razie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się zmęczenie i osłabienie.

W badaniach określających wielkość dawki przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest toksyczność hematologiczna.

Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna.

Nie stwierdzono objawów kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej.

Profil działań niepożądanych topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem działań niepożądanych tego leku, stosowanego w monoterapii.

Ogólna toksyczność hematologiczna podczas leczenia skojarzonego topotekanem z cisplatyną jest mniejsza, niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa niż podczas stosowania samej cisplatyny.

Podczas stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną stwierdzano dodatkowe działania niepożądane, które jednak obserwowano podczas monoterapii cisplatyną; działania te nie wiążą się ze stosowaniem topotekanu.

Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o leku, z którą należy się zapoznać.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

• (bardzo często) gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia;
• (często) pancytopenia;
• (nieznana) ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

(rzadko) śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem).

Zaburzenia żołądka i jelit:

(bardzo często) nudności, wymioty i biegunka (z których wszystkie mogą być ciężkie), zaparcia, bóle brzucha (neutropeniczne zapalenie jelita grubego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu), zapalenie błon śluzowych.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (bardzo często) łysienie;
• (często) świąd.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

(bardzo często) anoreksja (która może być ciężka).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

• (bardzo często) zakażenie;
• (często) posocznica (u pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

• (bardzo często) gorączka, osłabienie, zmęczenie;
• (często) złe samopoczucie;
• (bardzo rzadko) wynaczynienie (wynaczynienie było zgłaszane bardzo rzadko, miało łagodny przebieg i nie wymagało zazwyczaj specyficznego leczenia).

Zaburzenia układu immunologicznego:

• (często) reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka;
• (rzadko) reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

(często) hiperbilirubinemia.

Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym.

Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu.

Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x10⁹/l) podczas 1-szego kursu obserwowano u 55% pacjentów, a trwającą ≥7 dni u 20% pacjentów, ogółem u 77% pacjentów (39% kursów).

Gorączka lub infekcja towarzysząca ciężkiej neutropenii występowała u 16% pacjentów podczas 1-szego kursu, a ogólnie u 23% pacjentów (6% kursów).

Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniosła 9 dni, a mediana czasu trwania 7 dni.

Ciężką neutropenię trwającą powyżej 7 dni obserwowano w 11% wszystkich kursów.

Wśród wszystkich osób leczonych w ramach badań klinicznych (uwzględniając te z ciężką neutropenią, jak i te, u których ona nie wystąpiła) u 1 % (4% kursów) wystąpiła gorączka, a w 26% (9% kursów) wystąpiła infekcja.

Ponadto u 5% wszystkich pacjentów (1% kursów) wystąpiła posocznica.

Ciężką małopłytkowość (liczba płytek mniej niż 25 x 10⁹/l) stwierdzono u 25% pacjentów (8% kursów), umiarkowaną (liczba płytek pomiędzy 25,0 a 50,0 x 10⁹/l) stwierdzono u 25% pacjentów (15% kursów).

Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosiła 15 dni, mediana czasu trwania 5 dni.

Masa płytkowa podana była w 4% kursów.

Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z małopłytkowością, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste.

Umiarkowaną niedokrwistość do ciężkiej (Hb ≤8,0 g/dl) obserwowano u 37% pacjentów (14% kursów).

Masę erytrocytarną otrzymało 52% pacjentów (21% kursów).

Częstymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności (52%), wymioty (32%), biegunka (18%), zaparcie (9%) i zapalenie błon śluzowych (14%).

Częstość występowania ciężkich (3-4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia błon śluzowych wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, i 1%.

Lekki ból brzucha odnotowano u 4% pacjentów.

Zmęczenie obserwowano u ok. 25% pacjentów, zaś osłabienie u 16% pacjentów otrzymujących topotekan.

Częstość występowania ciężkiego (3-4 stopień) zmęczenia i osłabienia wyniosła odpowiednio 3% i 3%.

Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30% pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15% pacjentów.

Inne ciężkie objawy niepożądane, które wystąpiły u pacjentów, opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to anoreksja (12%), złe samopoczucie (3%) i hiperbilirubinemia (1%).

Reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne opisywane były rzadko.

W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4% pacjentów, a świąd u 1,5% pacjentów.

Konieczne jest zalecenie skutecznych metod antykoncepcji, jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony topotekanem.

W badaniach nieklinicznych wykazano, że topotekan ma działanie letalne na zarodek i płód oraz powoduje wady rozwojowe płodu.

Topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem.

Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Nie wiadomo czy topotekan przenika do mleka kobiecego.

W przypadku rozpoczęcia leczenia topotekanem karmienie piersią należy przerwać.

W badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność u samców ani u samic.

Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u osobników płci męskiej.

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania topotekanu. Głównym przewidywanym powikłaniem przedawkowania może być zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych.