Sylvant

Produkt jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wieloogniskową chorobą Castleman’a (ang. MCD) niezakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) ani ludzkim wirusem opryszczki-8 (HHV-8).

Ten produkt leczniczy powinien być podawany przez fachowy personel medyczny w warunkach odpowiedniego nadzoru medycznego. Zalecana dawka wynosi 11 mg/kg siltuksymabu podawana we wlewie dożylnym trwającym 1 h co 3 tyg. aż do niepowodzenia leczenia.

Kryteria leczenia. Należy wykonywać badania hematologiczne przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego przez pierwsze 12 m-cy a następnie co trzeci cykl. Przed podaniem infuzji, należy rozważyć opóźnienie podania dawki, jeśli nie są spełnione kryteria wymienione poniżej. Nie zaleca się zmniejszania dawki.

Kryteria terapii - szczegóły patrz ChPL. Leczenie produktem leczniczym powinno być wstrzymane, jeśli pacjent ma ciężkie zakażenie lub jakiekolwiek toksyczne działanie niehematologiczne i może być wznowione w tej samej dawce po wyleczeniu. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja związana z infuzją, anafilaksja, ciężka reakcja alergiczna lub zespół uwalniania cytokin związany z infuzją, należy przerwać dalsze podawanie produktu leczniczego. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego, jeśli wystąpi opóźnienie większe niż 2 dawki z powodu toksyczności związanej z leczeniem w ciągu pierwszych 48 tyg.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie stwierdzono w badaniach klinicznych większych różnic w farmakokinetyce (PK) lub w profilu bezpieczeństwa. Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby: nie przeprowadzano oficjalnych badań oceniających farmakokinetykę siltuksymabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności siltuksymabu u dzieci w wieku do 17 lat. Dane nie są dostępne.

Siltuksymab musi być podawany we wlewie dożylnym.

Siltuksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym, które tworzy stabilne kompleksy z wysokim powinowactwem do rozpuszczalnej biologicznie czynnej formy ludzkiej IL-6.

Siltuksymab zapobiega wiązaniu się ludzkiej IL-6 z zarówno rozpuszczonymi jak i błonowymi receptorami IL-6 (IL-6R), co hamuje tworzenie się heksamerycznego kompleksu sygnałowego gp130 na powierzchni komórki.

Interleukina-6 jest pleiotropową prozapalną cytokiną produkowaną przez wiele rodzajów komórek w tym komórki T i B, limfocyty, monocyty i fibroblasty oraz komórki nowotworów.

IL-6 bierze udział w różnych procesach fizjologicznych takich jak indukcja wydzielania immunoglobulin, inicjowanie syntezy białek ostrej fazy w wątrobie i stymulowanie proliferacji i różnicowania prekursorów komórek hematopoezy.

Nadprodukcja IL-6 w przewlekłych chorobach i nowotworach złośliwych wiąże się niedokrwistością i kacheksją i przypuszczalnie odgrywa kluczową rolę w pobudzaniu proliferacji komórek osocza i ujawnianiu się objawów układowych u pacjentów z CD.

1 fiol. do jednorazowego użytku zawiera 100 mg lub 400 mg siltuksymabu, proszku do sporządzania koncentratu roztw. do infuzji. Po odtworzeniu roztw. zawiera 20 mg siltuksymabu w 1 ml.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W badaniach przedklinicznych interleukina-6 (IL-6) zmniejszała aktywność cytochromu P450 (CYP450). Wiązanie biologicznie czynnej IL-6 przez siltuksymab może skutkować zwiększeniem metabolizmu substratów CYP450, ponieważ aktywność enzymu CYP450 ulega normalizacji.

Dlatego podawanie siltuksymabu z substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym może zmieniać działanie terapeutyczne i toksyczne tych produktów leczniczych z powodu ingerencji w szlaki metaboliczne w CYP450.

Po rozpoczęciu lub zakończeniu stosowania siltuksymabu u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze będące substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, zalecana jest obserwacja działania (np. warfaryny) lub badanie stężenia produktu leczniczego (np. cyklosporyny lub teofiliny).

Dawkę jednocześnie stosowanego produktu leczniczego należy w razie potrzeby dostosować.

Wpływ siltuksymabu na aktywność CYP450 może się utrzymywać przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia.

Należy również zachować ostrożność, gdy siltuksymab jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4, wtedy kiedy zmniejszenie skuteczności jest niepożądane (np. doustne środki antykoncepcyjne).

Dzieci i młodzież: nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji w tej populacji.

Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu poprawy możliwości identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podanego produktu leczniczego. Zakażenia, w tym miejscowe, należy wyleczyć przed zastosowaniem produktu leczniczego.

W trakcie badań klinicznych stwierdzano ciężkie zakażenia, w tym zapalenie płuc i posocznicę. W badaniu klinicznym stwierdzano hipoglobulinemię u 4-11,3% pacjentów. U 4-11% pacjentów w badaniu MCD (Badanie 1) stwierdzano zmniejszenie poniżej normy stężeń IgG, IgA lub IgM. Ze wszystkich badań klinicznych produktu leczniczego wykluczano pacjentów z istotnymi klinicznie zakażeniami, w tym z dodatnim wynikiem testu na antygen powierzchniowy WZW B. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim zgłoszono 2 przypadki reaktywacji WZW B podczas podawania produktu leczniczego jednocześnie z dużą dawką deksametazonu oraz bortezomibem, melfalanem i prednizonem.

Produkt leczniczy może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrego stanu zapalnego w tym hamowanie gorączki i białek ostrej fazy, takich jak białko C-reaktywne (CRP). Dlatego w celu wykrycia ciężkich zakażeń należy dokładnie obserwować pacjentów otrzymujących leczenie.

Nie należy podawać żywych, atentuowanych szczepionek jednocześnie lub w okresie 4 tyg. przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego, gdyż bezpieczeństwo kliniczne nie zostało ustalone.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym stwierdzano zwiększenie stężeń (parametrów lipidowych) trójglicerydów i cholesterolu. Z pacjentami należy postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

Podczas dożylnej infuzji produktu leczniczego, łagodne i umiarkowane reakcje związane z infuzją można złagodzić zmniejszając szybkość wlewu lub go zatrzymując. Po ustąpieniu reakcji można rozważyć wznowienie infuzji z mniejszą prędkością oraz podawanie leków przeciwhistaminowych, paracetamolu i kortykosteroidów. U pacjentów, którzy nie tolerują infuzji mimo podjętych w/w działań, produkt leczniczy należy odstawić.

Podczas lub po infuzji, leczenie należy zakończyć u pacjentów, którzy mają ciężkie reakcje nadwrażliwości podczas infuzji (np. anafilaksja). Postępowanie z ciężkimi reakcjami związanymi z infuzją powinno być zależne od objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji. Odpowiedni personel i produkty lecznicze muszą być dostępne w razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej.

Produkty lecznicze wpływające na układ immunologiczy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Na podstawie ograniczonych doświadczeń z siltuksymabem aktualne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.

W badaniach klinicznych siltuksymabu stwierdzano perforację przewodu pokarmowego, jednak nie w badaniach MCD. Należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem perforacji przewodu pokarmowego. Natychmiast badać pacjentów wykazujących objawy, które mogą być związane lub wskazywać na perforację przewodu pokarmowego.

Po leczeniu produktem leczniczym w badaniach klinicznych zgłaszano przemijające lub okresowe łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych lub innych badań czynnościowych wątroby, takich jak stężenia bilirubiny. Należy obserwować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz i stężeniem bilirubiny podczas leczenia produktem.

Siltuksymab nie ma lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych dotyczących choroby Castleman’a (CD) występującymi u >20% pacjentów otrzymujących siltuksymab były: zakażenia (w tym infekcje górnych dróg oddechowych), świąd, wysypka, ból stawów i biegunka. Najcięższym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem siltuksymabu była reakcja anafilaktyczna.

Dane zebrane od wszystkich pacjentów leczonych siltuksymabem w monoterapii (n = 370) tworzą ogólną podstawę oceny bezpieczeństwa. Działania niepożądane stwierdzone u pacjentów z MCD leczonych siltuksymabem w zalecanej dawce 11 mg/kg co 3 tyg.

• Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie nosa i gardła.
• Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, trombocytopenia.
• Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja anafilaktyczna.
• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipertrójglicerydemia, hiperurykemia; (często) hipercholesterolemia.
• Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy, ból głowy.
• Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) ból jamy ustnej i gardła.
• Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie.
• Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, ból brzucha, wymioty, zaparcia, biegunka, refluks żołądkowo-przełykowy, owrzodzenie jamy ustnej.
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd, wyprysk.
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból kończyn.
• Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zaburzenia czynności nerek.
• Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk zlokalizowany.
• Badania: (bardzo często) zwiększenie mc. - szczegóły patrz ChPL.

W badaniach klinicznych siltuksymabu reakcja związana z infuzją lub nadwrażliwość występowała u 5,1% (ciężka reakcja u 0,8%) pacjentów leczonych siltuksymabem w monoterapii. W długoterminowym leczeniu pacjentów z MCD siltuksymabem w zalecanej dawce 11 mg/kg co 3 tyg., reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość występowały z częstością 6,3% (1,3% w przypadku ciężkich reakcji).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas i do 3 miesięcy od zakończenia terapii.

Brak danych dotyczących stosowania siltuksymabu u kobiet w okresie ciąży. Badania siltuksymabu na zwierzętach nie wykazały działań niepożądanych mających wpływ na ciążę ani na rozwój zarodka i płodu. Nie zaleca się stosowania siltuksymabu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Siltuksymab można podawać kobiecie w ciąży, tylko jeśli korzyści wyraźnie przeważają nad ryzykiem.

Jak w przypadku innych przeciwciał należących do immunoglobulin klasy G, siltuksymab przenika przez łożysko, co stwierdzano w badaniach u małp. W związku z tym, niemowlęta matek leczonych siltuksymabem mogą być narażone na większe ryzyko zakażeń i zaleca się ostrożność przy podawaniu żywych szczepionek tym dzieciom.

Nie wiadomo czy siltuksymab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie siltuksymabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Nie badano u pacjentów wpływu siltuksymabu na płodność. Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na wpływ siltuksymabu na płodność.

W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono przypadku przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjent powinien być monitorowany pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.