Sixmo

Podanie podskórne

Przygotowanie do użycia lub podania produktu leczniczego

• Zakładanie i usuwanie implantów powinno odbywać się w warunkach aseptycznych.

• Pacjent powinien leżeć na plecach.

• Zaleca się, aby całą procedurę wprowadzania implantu osoba należąca do fachowego personelu medycznego wykonywała na siedząco, co umożliwi dokładną obserwację z boku miejsca umieszczania implantu i ruchu igły pod skórą. Procedurę powinna prowadzić wyłącznie osoba należąca do fachowego personelu medycznego uprawniona do przeprowadzania drobnych zabiegów chirurgicznych i przeszkolona w zakresie procedury umieszczania produktu leczniczego Sixmo; należy używać wyłącznie aplikator implantu i zastosować dostępne, zalecane znieczulenie miejscowe.

• Do założenia wszystkich czterech implantów stosuje się jeden aplikator.

• Należy pamiętać, że placówka kliniczna, w której produkt leczniczy Sixmo jest zakładany i usuwany, musi być wyposażona w urządzenie do badania ultrasonograficznego (USG)

  i obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (RM).

• Pacjenci z przeciwwskazaniami do przeprowadzenia badania RM nie powinni otrzymać

  implantu.

Sprzęt do podskórnego wprowadzania produktu leczniczego Sixmo

Do założenia implantu w warunkach aseptycznych niezbędny jest poniższy sprzęt:

• kozetka lekarska, na której będzie leżał pacjent,

• stolik zabiegowy przykryty jałową serwetą,

• odpowiednie oświetlenie, takie jak lampa czołowa,

• jałowa serweta z otworem,

• lateksowe, jałowe rękawice bez talku,

• wacik nasączony alkoholem,

• marker chirurgiczny,

• roztwór antyseptyczny, taki jak chlorheksydyna,

• znieczulenie miejscowe, takie jak 1% lidokaina z adrenaliną 1:100 000,

• 5 ml strzykawka z igłą 25G×1,5 cala (0,5×38 mm)

• jednozębowa pęseta chirurgiczna do tkanek Adson,

• skalpel z ostrzem nr 15,

• cienkie samoprzylepne paski o szerokości około 6 mm (pasek motylkowy),

• 100×100 mm jałowa gaza,

• opatrunki samoprzylepne,

• bandaż elastyczny o szerokości około 8 cm,

• płynny klej,

• 4 implanty Sixmo,

• 1 aplikator implantu.

Aplikator implantu (jednorazowy) oraz jego części przedstawiono na rysunku 1.

Rysunek 1

Instrukcja podskórnego umieszczania produktu leczniczego Sixmo

Krok 1: Pacjent powinien leżeć na plecach z wybraną ręką zgiętą w łokciu i odwróconą na zewnątrz, tak aby dłoń znajdowała się obok głowy. Należy zidentyfikować miejsce założenia implantów znajdujące się po wewnętrznej stronie ramienia, około 80 do 100 mm (8 do 10 cm) powyżej nadkłykcia przyśrodkowego, w bruździe pomiędzy mięśniem dwugłowym a trójgłowym. Znalezienie właściwego miejsca ułatwi napięcie przez pacjenta mięśnia dwugłowego (rysunek 2).

Rysunek 2

Krok 2: Przemyć miejsce wprowadzenia implantu wacikiem nasączonym alkoholem. Zaznaczyć miejsce wprowadzenia markerem chirurgicznym. Implanty będą wprowadzane przez niewielkie nacięcie podskórne (2,5 do 3 mm). Zaznaczyć kanały, do których zostanie wprowadzony każdy implant, rysując 4 linie - każda o długości około 40 mm. Implanty będą ułożone blisko siebie w odstępach 4 do 6 mm w kształt wachlarza otwierającego się w kierunku ramienia (rysunek 3).

Rysunek 3

Krok 3 : Założyć jałowe rękawice i sprawdzić działanie aplikatora implantu wyciągając obturator z kaniuli i ponownie go zakładając. Przemyć miejsce wprowadzenia implantu roztworem antyseptycznym, takim jak chlorheksydyna. Nie osuszać ani nie wycierać.

Położyć jałową serwetę z otworem na ramieniu pacjenta (rysunek 4). Znieczulić obszar wszczepiania implantów w miejscu nacięcia i tuż pod skórą wzdłuż planowanych kanałów z implantami, wstrzykując 5 ml lidokainy 1% z adrenaliną 1:100 000. Po potwierdzeniu, że znieczulenie jest odpowiednie i skuteczne, wykonać w oznaczonym miejscu płytkie nacięcie o długości 2,5 do 3 mm. Rysunek 4

Krok 4: Unieść krawędź otworu nacięcia z użyciem pęsety z ząbkiem. Naciskając na skórę wprowadzić pod niewielkim kątem (nie większym niż 20 stopni) do przestrzeni podskórnej (na głębokość 3 do 4 mm pod skórą) tylko końcówkę aplikatora ze ściętym widocznym oznaczeniem stop na kaniuli skierowanym do góry i obturatorem całkowicie zablokowanym w kaniuli (rysunek 5).

Rysunek 5

Krok 5 : Opuścić aplikator do pozycji poziomej i unieść skórę końcówką aplikatora, ale zachowując kaniulę w podskórnej tkance łącznej (rysunek 6).

Rysunek 6

Krok 6 : Delikatnie przesunąć aplikator pod skórą wzdłuż narysowanej na skórze linii kanału. Zatrzymać ruch, gdy tylko proksymalny znacznik na kaniuli schowa się wewnątrz nacięcia (rysunki 7 i 8).

Rysunek 7

Rysunek 8

Krok 7 : Przytrzymując kaniulę na miejscu, odblokować i zdjąć obturator. Włożyć jeden implant do kaniuli (rysunek 9), ponownie włożyć obturator i ostrożnie przesunąć go do przodu (będzie wyczuwalny niewielki opór) aż do zrównania linii stop obturatora ze ściętym oznaczeniem stop, co oznacza, że implant znajduje się na końcu kaniuli (rysunek 10). Nie przesuwać na siłę implantu obturatorem poza końcówkę kaniuli. Jeśli implant jest właściwie umiejscowiony, między nacięciem a implantem powinien występować co najmniej 5 mm odstęp.

Rysunek 9

Rysunek 10

Krok 8: Przytrzymując obturator na miejscu na ramieniu, wycofać kaniulę wzdłuż obturatora pozostawiając implant na miejscu (rysunek 11). Uwaga: Nie wywierać nacisku na obturator. Wycofywać kaniulę do czasu aż nasadka zrówna się z obturatorem, następnie przekręcić obturator w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara, aby zamocować go na kaniuli (rysunek 12).

Wycofywać aplikator ze ściętym oznaczeniem do momentu aż w otworze nacięcia ukaże się dystalny znacznik na kaniuli (ścięta końcówka powinna pozostać w tkance podskórnej).

Rysunek 11

Rysunek 12

Krok 9 : Przekierować aplikator do następnego oznaczenia kanału, przytrzymując równocześnie palcem wskazującym wcześniej założony implant, z dala od ostrej końcówki (rysunek 13). Powtórzyć kroki postępowania od 6 do 9 - rozmieścić trzy pozostałe implanty przez to samo nacięcie.

Rysunek 13

Krok 10 : Niezwłocznie po założeniu sprawdzić palpacyjnie obecność każdego implantu (o długości 26,5 mm) na ramieniu pacjenta, jak pokazano na rysunku 14. Jeśli nie można wyczuć każdego z czterech implantów lub w razie wątpliwości, czy znajdują się one na miejscu, należy skorzystać z innych metod, aby potwierdzić obecność implantów.

Rysunek 14

Krok 11 : Uciskać miejsce nacięcia przez około pięć minut, jeśli zajdzie taka potrzeba. Oczyścić miejsce nacięcia. Marginesy nacięcia skóry posmarować płynnym klejem i poczekać aż wyschnie przed zamknięciem nacięcia cienkim paskiem samoprzylepnym o szerokości około 6 mm (pasek motylkowy). Na miejsce wprowadzenia implantów założyć niewielki opatrunek samoprzylepny. Założyć bandaż elastyczny z jałową gazą, aby zminimalizować zasinienie. Poinformować pacjenta, że bandaż elastyczny można zdjąć po 24 godzinach, a samoprzylepny opatrunek po trzech do pięciu dniach oraz że należy stosować okład z lodu na ramię przez 40 minut co dwie godziny przez pierwsze 24 godziny, a następnie zgodnie z potrzebami.

Krok 12 : Wypełnić kartę ostrzegawczą dla pacjenta i przekazać ją pacjentowi, aby ją zachował. Zeskanować lub wpisać szczegółowe informacje dotyczące procedury umieszczania implantu do dokumentacji medycznej pacjenta. Poinformować pacjenta o właściwej pielęgnacji miejsca założenia implantów.

Instrukcja lokalizowania implantów przed ich usunięciem

Zlokalizować implanty palpacyjnie. Niewyczuwalne implanty muszą zostać zlokalizowane przed podjęciem próby ich usunięcia. W przypadku niewyczuwalnych palpacyjnie implantów, usuwanie powinno odbywać się pod kontrolą USG (po zlokalizowaniu implantów). Do odpowiednich metod umożliwiających lokalizację należy użycie ultrasonografu z głowicą liniową o wysokiej częstotliwości (10 MHz lub większej) lub, w razie niepowodzenia USG, obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (RM). Implanty Sixmo przepuszczają promienie rentgenowskie i nie można ich uwidocznić za pośrednictwem badania RTG lub TK. Stanowczo odradza się przeprowadzanie zwiadowczego zabiegu chirurgicznego bez znajomości dokładnego położenia wszystkich implantów.

Sprzęt do usuwania produktu leczniczego Sixmo

Implanty należy usunąć w warunkach aseptycznych z użyciem poniższego sprzętu:

• kozetka lekarska, na której będzie leżał pacjent,

• stolik zabiegowy przykryty jałową serwetą,

• odpowiednie oświetlenie, takie jak lampa czołowa,

• jałowe serwety z otworem,

• lateksowe, jałowe rękawice bez talku,

• wacik nasączony alkoholem,

• marker chirurgiczny,

• roztwór antyseptyczny, taki jak chlorheksydyna,

• znieczulenie miejscowe, takie jak 1% lidokaina z adrenaliną 1:100 000,

• 5 ml strzykawka z igłą 25G×1,5 cala (0,5×38 mm)

• jednozębowa pęseta chirurgiczna do tkanek Adson,

• kleszczyki chirurgiczne typu Mosquito,

• dwa zaciski X-plant (zacisk ustalający okrągły do wazektomii o średnicy 2,5 mm),

• nożyczki tęczówkowe,

• imadło chirurgiczne,

• skalpel z ostrzem nr 15,

• jałowa linijka,

• 100×100 mm jałowa gaza,

• opatrunek samoprzylepny,

• bandaż elastyczny o szerokości około 8 cm,

• nici chirurgiczne, takie jak 4-0 Prolene™ z igłą tnącą FS-2 (mogą być wchłanialne).

Instrukcja usuwania produktu leczniczego Sixmo

Krok 13: Pacjent powinien leżeć na plecach z ręką, w której znajduje się implant, zgiętą w łokciu i odwróconym na zewnątrz ramieniem oraz z dłonią ułożoną obok głowy. Potwierdzić palpacyjnie umiejscowienie implantów. Przed użyciem markera przemyć miejsce, z którego będą usuwane implanty, wacikiem nasączonym alkoholem. Używając markera chirurgicznego oznaczyć położenie implantów oraz nacięcia. Nacięcie należy wykonać równolegle do osi ramienia między drugim a trzecim implantem, aby uzyskać dostęp do przestrzeni podskórnej (rysunek 15).

Rysunek 15

Krok 14: Założyć jałowe rękawice. Stosując zasady aseptyki, umieścić jałowy sprzęt w jałowym polu stolika zabiegowego. Przemyć miejsce usuwania implantów roztworem aseptycznym, takim jak chlorheksydyna. Nie osuszać ani nie wycierać. Położyć jałową serwetę na ramieniu pacjenta.

Znieczulić obszar nacięcia i przestrzeń podskórną, w której znajdują się implanty (np. wstrzykując 5 do 7 ml lidokainy 1% z adrenaliną 1:100 000).

UWAGA: Znieczulenie miejscowe należy wstrzyknąć głęboko centralnie pod implantami. Spowodowuje to uniesienie się implantów ku powierzchni skóry, ułatwiając ich usunięcie. Po potwierdzeniu, że znieczulenie jest odpowiednie i skuteczne, wykonać skalpelem 7 do 10 mm nacięcie równoległe do osi ramienia, między drugim a trzecim implantem.

Krok 15 : Unieść krawędź skóry, używając jednozębowej pęsety chirurgicznej do tkanek Adson, i oddzielić tkanki powyżej i poniżej widocznego implantu nożyczkami tęczówkowymi lub zakrzywionymi kleszczykami chirurgicznymi typu Mosquito (rysunek 16).

Chwycić środek implantu zaciskiem(ami) X-plant (rysunek 17) i delikatnie pociągnąć. Jeśli implant jest otorbiony lub widać wgłębienie, należy uwolnić implant odcinając przylegającą tkankę skalpelem. Rysunek 16

Rysunek 17

Krok 16 : Po wyjęciu każdego z implantów należy potwierdzić, że usunięto go w całości (26,5 mm), mierząc jego długość. Stosując się do kroków 15 i 16 usunąć pozostałe implanty przez to samo nacięcie. Taką samą technikę stosuje się do usuwania wysuniętych lub częściowo wydalonych implantów. Stanowczo odradza się przeprowadzanie zwiadowczego zabiegu chirurgicznego bez znajomości dokładnego położenia wszystkich implantów.

Krok 17 : Po usunięciu implantów należy oczyścić miejsce nacięcia. Zamknąć nacięcie szwami. Umieścić na nacięciu opatrunek samoprzylepny. Uciskać jałową gazą miejsce nacięcia przez pięć minut w celu zapewnienia hemostazy. Założyć bandaż elastyczny z jałową gazą, aby zminimalizować zasinienie. Poinformować pacjenta, że bandaż elastyczny można zdjąć po 24 godzinach, a samoprzylepny opatrunek po trzech do pięciu dniach. Poradzić pacjentowi, jak prawidłowo aseptycznie pielęgnować ranę. Poinformować pacjenta, aby przykładał do ręki okład z lodu przez 40 minut co dwie godziny przez pierwsze 24 godziny, a następnie zgodnie z potrzebami. Ustalić termin wizyty w celu usunięcia szwów.

Krok 18 : Implanty Sixmo należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami, ponieważ zawierają buprenorfinę.

Jeśli podczas próby usuwania nie udało się wyjąć implantu(ów) lub fragmentu(ów) implantu, należy niezwłocznie je zlokalizować, wykonując badanie obrazowe, a następnie, tego samego dnia, ponownie spróbować je usunąć. Jeśli lokalizacja i druga próba usunięcia nie są przeprowadzane tego samego dnia, co pierwsza próba usunięcia, ranę należy w międzyczasie zamknąć szwem.

Każdy implant zawiera buprenorfiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 74,2 mg buprenorfiny.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji dla produktu leczniczego Sixmo. Buprenorfiny nie należy podawać razem z:

• antagonistami opioidowymi: naltrekson i nalmefen mogą hamować działanie farmakologiczne

  buprenorfiny. Jednoczesne podawanie podczas leczenia buprenorfiną jest przeciwwskazane ze względu na potencjalnie niebezpieczne interakcje, które mogą wywołać nagłe długotrwałe i nasilone objawy odstawienia opioidu.

• napojami alkoholowymi ani z produktami leczniczymi zawierającymi alkohol, ponieważ alkohol nasila działanie uspokajające buprenorfiny. Produkt leczniczy Sixmo jest przeciwwskazany w przypadku ostrej choroby alkoholowej.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania buprenorfiny z następującymi produktami leczniczymi:

• Benzodiazepiny: Połączenie to może prowadzić do zgonu w wyniku depresji oddechowej pochodzenia ośrodkowego. W związku z tym dawki muszą być ograniczone, a połączenia tego należy unikać w przypadkach, gdy istnieje ryzyko niewłaściwego użycia. Pacjentów należy ostrzec, że samodzielne stosowanie nieprzepisanych przez lekarza benzodiazepin podczas leczenia produktem Sixmo jest bardzo niebezpieczne oraz że mogą stosować benzodiazepiny w skojarzeniu z tym produktem wyłącznie zgodnie z zaleceniami fachowego personelu medycznego.

• Gabapentynoidy: Połączenie to może prowadzić do zgonu w wyniku depresji oddechowej.

W związku z tym należy ściśle monitorować dawkowanie, a połączenia tego należy unikać w przypadkach, gdy istnieje ryzyko niewłaściwego użycia. Pacjentów należy ostrzec, że mogą stosować gabapentynoidy (takie jak pregabalina i gabapentyna) w skojarzeniu z tym produktem wyłącznie zgodnie z zaleceniami lekarza.

• Inne produkty lecznicze tłumiące czynność OUN: Inne pochodne opioidowe (np. metadon, przeciwbólowe i przeciwkaszlowe produkty lecznicze), niektóre leki przeciwdepresyjne, antagoniści receptora H1 o działaniu uspokajającym, barbiturany, anksjolityki inne niż benzodiazepiny, neuroleptyki, klonidyna i substancje pochodne: połączenia te nasilają tłumienie czynności OUN. Zmniejszony stopień uwagi może spowodować, że prowadzenie pojazdów

  i obsługiwanie maszyn będzie niebezpieczne.

• Opioidowe środki przeciwbólowe: Osiągnięcie odpowiedniego działania przeciwbólowego może być utrudnione, jeśli pacjentom otrzymującym buprenorfinę podano pełnego agonistę opioidowego. W związku z tym istnieje możliwość przedawkowania pełnego agonisty opioidowego, zwłaszcza przy próbach zahamowania efektów działania częściowego agonisty buprenorfiny lub gdy stężenie buprenorfiny w osoczu maleje.

• Inhibitory i induktory CYP3A4: Buprenorfina jest metabolizowana do norbuprenorfiny

  w głównej mierze przez CYP3A4. W związku z tym potencjalne interakcje mogą wystąpić podczas jednoczesnego stosowania buprenorfiny z produktami leczniczymi, które wpływają na aktywność CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 mogą hamować metabolizm buprenorfiny prowadząc do zwiększenia C _max i AUC buprenorfiny i norbuprenorfiny. Pacjentów leczonych inhibitorami CYP (np. rytonawir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycyna, klarytromycyna, nelfinawir, nefazodon, werapamil, diltiazem, amiodaron, amprenawir, fosamprenawir, aprepitant, flukonazol, erytromycyna i sok grejpfrutowy) należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności lub przedawkowania (zwężenie źrenic, sine usta, ospałość, bradykardia, niedociśnienie, depresja oddechowa). W razie zaobserwowania objawów toksyczności lub przedawkowania konieczne jest usunięcie implantów i zastosowanie produktu leczniczego, który umożliwia dostosowanie dawki.

• Induktory CYP3A4 (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna) potencjalnie mogą zmniejszać stężenie buprenorfiny w osoczu ze względu na zwiększony metabolizm buprenorfiny do norbuprenorfiny.

• Inhibitory monoaminooksydazy (MAO): Istnieje możliwość nasilenia działania opioidów biorąc pod uwagę doświadczenie z morfiną.

• Serotoninergicznych produktów leczniczych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ zwiększają one ryzyko zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciężka niewydolność oddechowa. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Ostra choroba alkoholowa lub delirium tremens.

Jednoczesne podawanie antagonistów opioidów (naltrekson, nalmefen) w celu leczenia uzależnienia od alkoholu lub opioidów.

Pacjentów, u których tworzą się keloidy lub blizny hipertroficzne, nie należy poddawać procedurze podskórnego umieszczania implantów.

Pacjenci, u których występują przeciwwskazania do wykonania badania RM.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane podzielono na działania niepożądane związane z implantem i niezwiązane z implantem. W badaniach klinicznych produktu Sixmo najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi niezwiązanymi z implantem był ból głowy (5,8%), zaparcie (5,5%) i bezsenność (3,9%). Są to częste działania niepożądane buprenorfiny.

Częste działania niepożądane związane z miejscem wszczepienia implantu, takie jak ból, świąd, krwiak, krwawienie, zaczerwienienie i blizna, zgłoszono u, odpowiednio, 25,9% i 14,1% pacjentów w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i uzupełniających.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela 1 zawiera działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu buprenorfiny, w tym produktu leczniczego Sixmo. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, preferowanej terminologii oraz częstości występowania.

Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* Działanie niepożądane w miejscu założenia implantu

(*) Obserwowane jako działanie niepożądane związane i niezwiązane z implantem

*** Zgłaszane dla innych zatwierdzonych produktów leczniczych zawierających tylko buprenorfinę

*** Wyłącznie dane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko ciężkich powikłań wprowadzenia i usunięcia implantów

W wyniku nieprawidłowego wprowadzenia implantów mogą wystąpić rzadkie, ale ciężkie powikłania, w tym uszkodzenie nerwu i przemieszczenie się implantu prowadzące do zatoru i zgonu. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono 2 przypadki miejscowego przemieszczenia się implantów z miejsca ich wszczepienia. U 3 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych i u 1 pacjenta leczonego w okresie po wprowadzeniu do obrotu, implantów lub ich fragmentów nie udało się zlokalizować i w związku z tym nie usunięto ich po zakończeniu leczenia. W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu odnotowano 7 przypadków klinicznie istotnego złamania implantu (tj. złamanie związane z działaniem niepożądanym).

Ryzyko wydalenia

Nieprawidłowe wprowadzenie lub infekcje mogą prowadzić do wysunięcia się lub wydalenia implantu. W badaniach klinicznych produktu leczniczego Sixmo odnotowano niewiele przypadków wysunięcia się lub wydalenia implantów, które głównie przypisywano nieprawidłowej technice wprowadzenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego załączniku V .

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania buprenorfiny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Ryzyko u ludzi jest nieznane.

W końcowym okresie ciąży buprenorfina, nawet po krótkim okresie stosowania, może spowodować depresję oddechową u noworodka. Długotrwałe podawanie buprenorfiny w ciągu ostatnich trzech miesięcy ciąży może spowodować zespół abstynencyjny u noworodka (np. hipertonia, drżenie noworodków, pobudzenie noworodków, mioklonie lub drgawki). Zespół może mieć łagodniejszy i bardziej przewlekły przebieg niż w przypadku krótko działających całkowitych agonistów receptorów opioidowych typu μ. Zespół zwykle występuje z opóźnieniem, po kilku godzinach lub dniach od porodu. Charakter zespołu może się różnić w zależności od historii stosowania leku przez matkę.

Ze względu na długi okres półtrwania buprenorfiny, po porodzie należy rozważyć kilkudniowe monitorowanie noworodka, aby zapobiec wystąpieniu u niego depresji oddechowej lub zespołu abstynencyjnego.

Ze względu na brak elastyczności w zakresie zwiększania dawki i na potrzebę zwiększenia dawki w okresie ciąży, produkt leczniczy Sixmo nie jest uważany za optymalny wybór dla kobiet w ciąży i dlatego nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Sixmo u tych pacjentek. Produkt Sixmo nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Sixmo, należy rozważyć korzyści dla pacjentki w porównaniu z zagrożeniem dla płodu. Zasadniczo inne sposoby leczenia/postacie buprenorfiny są uważane za bardziej odpowiednie w tej sytuacji.

Karmienie piersią

Buprenorfina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego w takiej ilości, że prawdopodobny jest ich wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. W związku z tym podczas leczenia produktem Sixmo należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące wpływu buprenorfiny na płodność u ludzi.

Objawy

Do objawów ostrego przedawkowania buprenorfiny należą zwężone źrenice, ospałość, niedociśnienie, depresja oddechowa i zgon. Leczenie

Priorytetem jest przywrócenie drożności i ochrona dróg oddechowych, jak również wdrożenie wentylacji wspomaganej, jeśli zajdzie taka potrzeba. W leczeniu wstrząsu krążeniowego i obrzęku płuc należy zastosować środki wspomagające (w tym tlen, środki obkurczające naczynia krwionośne) zgodnie ze wskazaniami. Zatrzymanie akcji serca i zaburzenia rytmu serca będą wymagały zastosowania zaawansowanych technik podtrzymujących życie.

Antagonista opioidowy nalokson jest swoistą odtrutką w przypadku depresji oddechowej spowodowanej przedawkowaniem opioidu. Nalokson może okazać się skuteczny w leczeniu przedawkowania buprenorfiny. Konieczne może być wielokrotne podanie i zastosowanie dawek większych niż zwykle.

Podczas decydowania, czy należy usunąć implanty, fachowy personel medyczny powinien wziąć pod uwagę potencjalną rolę i udział buprenorfiny, kiedy podawana jest jednocześnie z innymi produktami leczniczymi tłumiącymi OUN, inhibitorami CYP3A4, innymi opioidami i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Implant

Biały/szarobiały lub bladożółty implant w kształcie pręcika o długości 26,5 mm i średnicy 2,4 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, leki stosowane w leczeniu uzależnienia od opioidów, kod ATC: N07BC01

Mechanizm działania

Buprenorfina jest częściowym agonistą/antagonistą receptorów opioidowych wiążącym się z receptorami μ (mi) i κ (kappa) w mózgu. Jej działanie w leczeniu substytucyjnym uzależnienia od opioidów jest przypisywane powoli odwracalnemu wiązaniu z receptorami μ, co w dłuższym okresie minimalizuje potrzebę przyjmowania innych opioidów.

Podczas klinicznych badań farmakologicznych u pacjentów uzależnionych od opioidów obserwowano pułapowe działanie buprenorfiny na wiele parametrów farmakodynamiki i bezpieczeństwa stosowania. Buprenorfina ma względnie szerokie okno terapeutyczne ze względu na swe właściwości częściowego agonisty/antagonisty, które łagodzą hamowanie czynności układu sercowo-naczyniowego i oddechowego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność implantów z buprenorfiną badano w 3 badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w których łącznie 309 pacjentów leczono produktem leczniczym Sixmo przez okres do 6 miesięcy (1 cykl leczenia implantem). Wśród 309 pacjentów 107 pacjentów leczono przez dodatkowe 6 miesięcy w ramach badań uzupełniających (tj. przez 2 cykle leczenia implantem).

Skuteczność wykazano głównie w badaniu PRO-814, które było randomizowanym badaniem fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie z udziałem dorosłych pacjentów spełniających kryteria DSM-IV-TR uzależnienia od opioidu i którzy byli stabilni klinicznie przyjmując buprenorfinę w postaci podjęzykowej. W tym badaniu około 75% pacjentów zgłosiło opioidy wydawane na receptę jako główny nadużywany opioid, a 21% pacjentów - heroinę jako główny nadużywany opioid. Czas stosowania implantu wynosił 24 tygodnie. Do badania włączono 84 pacjentów w grupie produktu Sixmo i 89 pacjentów w grupie buprenorfiny podjęzykowej; mediana wieku (zakres) wynosiła odpowiednio 36 (21 do 63) lat w grupie produktu Sixmo i 37 (22 do 64) lat w grupie buprenorfiny podjęzykowej. W ramach tego podwójnie ślepego i podwójnie pozorowanego badania pacjentów leczonych buprenorfiną podjęzykową, w dawce 8 mg na dobę lub mniejszej, przeniesiono do leczenia 4 implantami Sixmo (i dobowymi dawkami podjęzykowego placebo) lub buprenorfiną podjęzykową w dawce 8 mg na dobę lub mniejszą (i 4 implantami placebo). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, zdefiniowana jako nie więcej niż 2 z 6 miesięcy, podczas których potwierdzono stosowanie nielegalnego opioidu na podstawie zarówno wyniku badań próbki moczu jak i zgłoszenia pacjenta. Punkt końcowy uważano za istotny klinicznie w docelowym wskazaniu. Wykazano, że produkt Sixmo był nie gorszy niż buprenorfina podjęzykowa, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie wynosił 87,6% w grupie buprenorfiny podjęzykowej i 96,4% w grupie produktu Sixmo.

Ponadto po ustaleniu, że produktu Sixmo nie jest gorszy, zbadano i ustalono przewagę produktu Sixmo nad buprenorfiną podjęzykową (p=0,034). Utrzymanie się wyniku leczenia było duże, a 96,4% pacjentów w grupie produktu Sixmo i 94,4% pacjentów w grupie buprenorfiny podjęzykowej ukończyło badanie.

Dwa dodatkowe randomizowane badania fazy III prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo dostarczyły danych uzupełniających dotyczących skuteczności i farmakokinetyki (badania PRO-805 i PRO-806). W ramach obu badań dorośli pacjenci uzależnieni od opioidu, którzy nie otrzymywali wcześniej buprenorfiny byli leczeni przez okres 24 tygodni 4 implantami produktu Sixmo lub 4 implantami placebo. Pacjenci, dla których leczenie 4 implantami było niewystarczające, mogli otrzymać piąty implant. Badanie PRO-806 obejmowało otwartą grupę porównawczą otrzymującą buprenorfinę podjęzykową (12 do 16 mg/dobę). Pacjenci we wszystkich grupach mogli stosować dawkowanie uzupełniające buprenorfiny podjęzykowej w celu kontrolowania możliwych objawów odstawienia/głodu narkotykowego w oparciu o z góry określone kryteria.

Charakterystykę pacjentów uczestniczących w tych badaniach przedstawiono poniżej.

Tabela 2: Charakterystyka pacjentów w badaniach PRO-805 i PRO-806

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* U 1 pacjenta (0,8%) główny nadużywany opioid był „inny”.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach była dystrybuanta (ang. cumulative distribution function, CDF) dla odsetka próbek moczu z ujemnym wynikiem badania na obecność nielegalnych opioidów (w oparciu o przeprowadzane trzy razy w tygodniu badanie toksykologiczne moczu i zgłaszane przez pacjenta stosowanie opioidów).

W badaniu PRO-805 pierwszorzędowym punktem końcowym była dystrybuanta dla odsetka próbek moczu z ujemnym wynikiem na obecność nielegalnych opioidów w tygodniach 1 do 16, natomiast dystrybuanta w tygodniach 17 do 24 była oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy.

Tabela 3: Odsetek próbek moczu z ujemnym wynikiem na obecność opioidów w tygodniach 1 do 16 i tygodniach 17 do 24, badanie PRO-805 (ITT)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

CI=przedział ufności, ITT=populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, N=liczba pacjentów, SE=błąd standardowy

W ramach analizy dystrybuanty (tygodnie 1 do 16) zaobserwowano statystycznie istotną różnicę między metodami leczenia (p=0,0361) na korzyść produktu Sixmo.

Rysunek 1: Dystrybuanta dla odsetka próbek moczu z ujemnym wynikiem na obecność

opioidów w tygodniach 1 do 16, badanie PRO-805 (ITT) Odsetek pacjentów

Odsetek próbek moczu z ujemnym wynikiem na obecność opioidów w tygodniach 1 do 16

Leczenie Sixmo Placebo

ITT=populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem

Buprenorfiny nie uwzględniono w ocenie toksykologicznej moczu.

Badanie PRO-806 miało dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe, którymi była dystrybuanta dla odsetka próbek moczu z ujemnym wynikiem na obecność nielegalnych opioidów w tygodniach 1 do 24 w grupie produktu Sixmo i placebo (równorzędny pierwszorzędowy 1) i dystrybuanta dla odsetka próbek moczu, w których nie stwierdzono nielegalnych opioidów w tygodniach 1 do 24 w grupie produktu Sixmo i placebo z uzupełnieniem brakujących danych dotyczących nielegalnego narkotyku na podstawie zgłoszeń przez pacjentów (równorzędny pierwszorzędowy 2).

Tabela 4: Odsetek próbek moczu z ujemnym wynikiem na obecność opioidów w tygodniach 1 do 24, badanie PRO-806 (ITT)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

CI=przedział ufności, ITT=populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, N=liczba pacjentów, SE=błąd standardowy

W analizie dystrybuanty (równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy 1) zaobserwowano statystycznie istotną różnicę między metodami leczenia (p=0,0001) na korzyść produktu Sixmo.

Rysunek 2: Dystrybuanta dla odsetka próbek moczu z ujemnym wynikiem na obecność opioidów w tygodniach 1 do 24, (równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy 1), badanie PRO-806 (populacja ITT)

Odsetek pacjentów

Odsetek próbek moczu z ujemnym wynikiem na obecność opioidów w tygodniach 1 do 24 Leczenie Sixmo Placebo SL BPN ITT=populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, SL BPN =buprenorfina podjęzykowa Buprenorfiny nie uwzględniono w ocenie toksykologicznej moczu.

Wyniki dystrybuanty dla równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego 2 były zasadniczo takie same jak dla punktu końcowego 1 (p < 0,0001).

Głównym drugorzędowym punktem końcowym badania PRO-806 była różnica w odsetkach próbek moczu z ujemnym wynikiem na obecność opioidów przez okres 24 tygodni dla produktu Sixmo w porównaniu do buprenorfiny podjęzykowej. Pomimo udziału otwartej grupy porównawczej, punkt końcowy jest uważany za wiarygodny, ponieważ opierał się na badaniu toksykologicznym moczu.

W ramach tej analizy odsetek ujemnych wyników na obecność opioidu w grupie buprenorfiny podjęzykowej był bardzo podobny do wyników w grupie produktu Sixmo (33% w porównaniu do 31%) oraz wykazano, że produkt Sixmo jest nie gorszy niż buprenorfina podjęzykowa.

W badaniach PRO-805 i PRO-806, 62,0% i 39,5% pacjentów leczonych produktem Sixmo wymagało dawkowania uzupełniającego buprenorfiny podjęzykowej. Średnie dawki na tydzień dla pacjentów z grupy produktu Sixmo w badaniach PRO-805 i PRO-806 wynosiły 5,16 mg i 3,16 mg ze względnie niewielką średnią liczbą dni stosowania na tydzień, która wynosiła, odpowiednio, 0,45 i 0,31. W obu badaniach odsetek pacjentów wymagający dawkowania uzupełniającego buprenorfiny podjęzykowej był znacznie większy w grupie placebo niż w grupie produktu Sixmo (90,9% i 66,7% pacjentów ze średnią liczbą dni stosowania na tydzień wynoszącą, odpowiednio, 2,17 i 1,27 w badaniu PRO-805 i PRO-806).

Utrzymywanie się wyniku leczenia było duże w grupach produktu Sixmo, gdzie, odpowiednio, 65,7% i 64,0% pacjentów ukończyło badania PRO-805 i PRO-806.

U większości pacjentów (około 80%) w obu badaniach leczenie 4 implantami było wystarczające. Około 20% pacjentów wymagało zwiększenia dawki przez dodanie piątego implantu.

U niektórych pacjentów implanty Sixmo łamały się podczas usuwania. Odsetek złamań zmalał w badaniach, w których stosowano obecną technikę i szkolenie. Ogólnie, złamanie implantu nie było postrzegane przez badacza jako zagrożenie dla bezpieczeństwa.

Tabela 5: Złamanie implantu w badaniach fazy III produktu Sixmo prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

N=liczba pacjentów z dostępnymi danymi.

Populacje niekaukaskie

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego Sixmo u pacjentów ras niekaukaskich jest obecnie ograniczone.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sixmo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu podtrzymującym uzależnienia od opioidu.

Wchłanianie

Farmakokinetykę produktu leczniczego Sixmo oceniano u uzależnionych od opioidu pacjentów leczonych produktem leczniczym Sixmo w badaniach TTP-400-02-01, PRO-810, PRO-805, PRO-806, PRO-807 i PRO-811. Przed włączeniem do badań PRO-805, PRO-806, PRO-810 i TTP-400-02-01 pacjenci nie otrzymywali leczenia i byli uzależnieni od opioidu w stopniu umiarkowanym lub ciężkim. Heroina była głównym opioidem stosowanym przez większości pacjentów. Po założeniu implantu Sixmo obserwowano początkowy wzrost stężenia buprenorfiny a mediana T _max wystąpiła po 12 godzinach od wszczepienia implantu. Po początkowym wzroście stężenia buprenorfiny, jej stężenie w osoczu powoli malało, a stan stacjonarny stężenia buprenorfiny w osoczu osiągano mniej więcej do 4. tygodnia. Średnie stężenia buprenorfiny w osoczu w stanie stacjonarnym były spójne we wszystkich badaniach klinicznych i wynosiły około 0,5 do 1 ng/ml (dla dawki z 4 implantów) i utrzymywały się przez około 20 tygodni (od 4. do 24. tygodnia) w 24-tygodniowym okresie leczenia. Odnotowano również niewielkie zmniejszenie stężenia buprenorfiny w stanie stacjonarnym między 4. a 24. tygodniem. Zasadniczo stężenie było porównywalne do minimalnego stężenia buprenorfiny przy podaniu 8 mg na dobę buprenorfiny podjęzykowej.

Na rysunku 3 przedstawiono stężenie buprenorfiny w osoczu po zastosowaniu produktu leczniczego Sixmo. Średnie stężenie buprenorfiny w osoczu do dnia 28 oparto na danych z badania względnej biodostępności PRO-810 (z intensywnym harmonogramem pobierania próbek do analizy farmakokinetyki), natomiast stężenie po 28. dniu oparto na danych zbiorczych z badań PRO-805, PRO-806, PRO-807 i PRO-811.

Rysunek 3: Stężenie buprenorfiny w osoczu po założeniu implantów Sixmo (stężenie do dnia 28 oparto na badaniu PRO-810, natomiast stężenie po 28. dniu oparto na badaniach PRO-805, PRO-806, PRO-807 i PRO-811)

Dni leczenia

Stężenie buprenorfiny w osoczu (ng/ml)

Dystrybucja

Około 96% buprenorfiny wiąże się z białkami, głównie z globuliną alfa i beta.

Metabolizm

Buprenorfina ulega N-dezalkilacji do jej głównego farmakologicznie czynnego metabolitu norbuprenorfiny, a następnie glukuronidacji. Na początku uważano, że za powstawanie norbuprenorfiny odpowiedzialny jest CYP3A4. Późniejsze badania wykazały, że w procesie tym uczestniczy również CYP2C8. Zarówno buprenorfina jak i norbuprenorfina mogą następnie ulec glukuronidacji z udziałem UDP-glukuronosyltransferaz.

Eliminacja

Badanie bilansu masy buprenorfiny wykazało całkowite odzyskanie oznakowanej izotopem buprenorfiny w moczu (30%) i kale (69%) zebranych do 11 dni od podania. Prawie cała dawka została rozliczona w zakresie buprenorfiny, norbuprenorfiny i dwóch niezidentyfikowanych metabolitów buprenorfiny. W moczu większość buprenorfiny i norbuprenorfiny była sprzężona (buprenorfina: 1% wolna i 9,4% sprzężona; norbuprenorfina: 2,7% wolna i 11% sprzężona). W kale prawie cała buprenorfina i norbuprenorfina była wolna (buprenorfina: 33% wolna i 5% sprzężona; norbuprenorfina: 21% wolna i 2% sprzężona).

Średni okres półtrwania buprenorfiny w fazie eliminacji z osocza wynosi od 24 do 48 godzin.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę produktu leczniczego Sixmo.

Buprenorfina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększone stężenie buprenorfiny w osoczu.

Produkt leczniczy Sixmo jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Eliminacja drogą nerkową odgrywa stosunkowo niewielką rolę (około 30%) w ogólnym klirensie buprenorfiny. Stężenie buprenorfiny w osoczu nie było zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W związku z tym nie ma potrzeby dostosowania dawki produktu leczniczego Sixmo u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych produktu leczniczego Sixmo nie uczestniczyli pacjenci w wieku powyżej 65 lat. Stosowanie produktu w tej populacji pacjentów nie jest zalecane. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania buprenorfiny u pacjentów w podeszłym wieku >65 lat.

Wyniki standardowego zestawu badań genotoksyczności przeprowadzonych na fragmentach implantów Sixmo i placebo z kopolimeru etylenu i octanu winylu były ujemne. Dane z piśmiennictwa nie wskazują na żadne właściwości genotoksyczne buprenorfiny.

Nie istnieje żadne podejrzenie dotyczące rakotwórczości w oparciu o zastosowanie kliniczne buprenorfiny.

Nie ma dostępnych, opublikowanych informacji dotyczących potencjalnego wpływu buprenorfiny na płodność u kobiet i mężczyzn. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Po narażeniu ciężarnych samic szczurów na buprenorfinę za pośrednictwem mini pomp osmotycznych od 7. dnia ciąży, obserwowano zmniejszenie spożycia pokarmu i wody przez matkę od 7. do 20. dnia ciąży. Wskaźnik umieralności był znacznie większy w grupach buprenorfiny. Częściej występowała resorpcja oraz zwiększyła się liczba urodzeń martwych płodów. Noworodki szczurze zwykle ważyły mniej 1. dnia po urodzeniu w porównaniu z grupą kontrolną. Noworodki szczurze narażone na buprenorfinę wyłącznie w okresie przedporodowym miały podobną masę ciała co grupa kontrolna przez pierwsze 3 tygodnie po urodzeniu. Natomiast u noworodków szczurzych narażonych na opioidy w okresie pourodzeniowym obserwowano znaczne zmniejszenie masy ciała. Narażenie matki na buprenorfinę zwiększało śmiertelność okołoporodową i powodowało opóźnienie w osiąganiu niektórych ważnych etapów rozwoju u noworodków szczurzych.

Buprenorfina może wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn oraz może zaburzać umiejętności psychiczne lub fizyczne niezbędne do wykonywania potencjalnie niebezpiecznych zadań, takich jak prowadzenie samochodu lub obsługiwanie maszyn. Produkt może spowodować zawroty głowy, senność lub ospałość, zwłaszcza na początku leczenia.

Stężenie buprenorfiny w osoczu jest największe podczas pierwszych 24 do 48 godzin od wszczepienia produktu leczniczego Sixmo. Pacjenci mogą odczuwać senność zwłaszcza w pierwszym tygodniu po podskórnym założeniu implantów. W związku z tym należy ich ostrzec przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem niebezpiecznych maszyn, zwłaszcza w tym okresie. Przed przystąpieniem do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn pacjenci powinni upewnić się, że produkt leczniczy Sixmo nie wpływa niekorzystanie na ich zdolność do wykonywania takich czynności.

Kopolimer etylenu z octanem winylu

Nie dotyczy.

Okres ważności

5 lata.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Każdy implant jest pakowany indywidualnie do saszetki ze zdzieralnej, laminowanej folii PET/LDPE/Aluminium/LDPE.

Zestaw implantów: 4 implanty z 1 aplikatorem

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Usunięty implant zawiera znaczącą ilość resztkowej buprenorfiny.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.