Poherdy

Produkt leczniczy Poherdy podaje się w wlewie dożylnym. Produkt nie powinien być podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie.

W przypadku dawki początkowej zalecany czas wlewu wynosi 60 minut. Jeśli pierwszy wlew był dobrze tolerowany, kolejne mogą być podawane przez 30 minut do 60 minut.

Reakcje na wlew

Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja na wlew, można spowolnić tempo wlewu produktu Poherdy lub przerwać podawanie. Wlew można wznowić po ustąpieniu objawów. Ustąpienie objawów może przyspieszyć leczenie polegające na podaniu tlenu, agonistów receptorów beta, leków antyhistaminowych, szybkim podaniu płynów oraz leków przeciwgorączkowych.

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja

Wlew należy przerwać natychmiast i na stałe, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja stopnia 4. wg NCI-CTCAE (anafilaksja), skurcz oskrzeli lub zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Każda fiolka koncentratu o pojemności 14 ml zawiera 420 mg pertuzumabu o stężeniu 30 mg/ml. Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera około 3,02 mg pertuzumabu w przypadku dawki początkowej oraz około 1,59 mg pertuzumabu w przypadku dawki podtrzymującej.

Pertuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA w liniach komórkowych ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy ml roztworu zawiera 30 mg sorbitolu. Każda fiolka zawiera 420 mg sorbitolu.

Każdy ml roztworu zawiera 0,20 mg polisorbatu 20. Każda fiolka zawiera 2,8 mg polisorbatu 20.

W badaniu dodatkowym z udziałem 37 pacjentów, prowadzonym w ramach randomizowanego, kluczowego badania CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, nie obserwowano intereakcji farmakokinetycznych (PK) między pertuzumabem i trastuzumabem ani między pertuzumabem i docetakselem. Dodatkowo populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istnienia interakcji lekowych między pertuzumabem i trastuzumabem ani między pertuzumabem i docetakselem. Ten brak interakcji między lekami został potwierdzony przez dane farmakokinetyczne z badań NEOSPHERE i APHINITY.

W pięciu badaniach oceniono wpływ pertuzumabu na farmakokinetykę podawanych jednocześnie leków cytotoksycznych: docetakselu, paklitakselu, gemcytabiny, kapecytabiny, karboplatyny i erlotynibu. Nie wykazano istnienia interakcji farmakokinetycznej między pertuzumabem a którymkolwiek z tych leków. Farmakokinetyka pertuzumabu w tych badaniach była porównywalna do farmakokinetyki obserwowanej w badaniach z zastosowaniem jednego leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Poherdy jest przeciwwskazany u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć HFI na podstawie wywiadu medycznego lub objawów klinicznych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo pertuzumabu zostało ocenione w grupie ponad 6 000 pacjentów uczestniczących w badaniach fazy I, II i III prowadzonych z udziałem pacjentów chorych na różnego rodzaju nowotwory złośliwe i leczonych głównie pertuzumabem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Badania te obejmowały badania kluczowe CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) i APHINITY (n=4804) [dane zbiorcze przedstawiono w Tabeli 2]. Bezpieczeństwo pertuzumabu było na ogół w tych badaniach zgodne, jakkolwiek częstość występowania oraz najczęstsze działania niepożądane leków (ADRs; ang. adverse drug reactions ) różniły się w zależności od tego, czy pertuzumab podawano w monoterapii czy równocześnie z lekami przeciwnowotworowymi.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 2 podsumowano działania niepożądane obserwowane w grupach leczonych pertuzumabem w następujących kluczowych badaniach klinicznych:

• CLEOPATRA, w którym pertuzumab był podawany w skojarzeniu z docetakselem i trastuzumabem u chorych na przerzutowego raka piersi (n=453),

• NEOSPHERE (n=309) i TRYPHAENA (n=218), w których pertuzumab w leczeniu neoadjuwantowym podawano w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią u chorych z miejscowo zaawansowanym, zapalnym lub wczesnym rakiem piersi,

• APHINITY, w którym pertuzumab w leczeniu adjuwantowym podawano w skojarzeniu

  z trastuzumabem i chemioterapią zawierającą taksan opartą na antracyklinach lub zawierającą taksan bez antracyklin, pacjentom z wczesnym rakiem piersi (n=2364).

Ponadto, w Tabeli 2 uwzględniono działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ponieważ w tych badaniach pertuzumab był stosowany z trastuzumabem i chemioterapią, trudno jest ustalić związek przyczynowo-skutkowy między wystąpieniem zdarzenia niepożądanego a określonym lekiem.

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały wyszczególnione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i następujących kategorii częstości występowania:

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)

Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

Bardzo rzadko (< 1/10 000)

Częstość nieznana (nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych)

Działania niepożądane w każdej grupie częstości i grupie układów i narządów zostały wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 30%) w obrębie tych zbiorczych danych były: biegunka, łysienie, nudności, uczucie zmęczenia, neutropenia i wymioty. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3–4 wg NCI-CTCAE (≥ 10%) były: neutropenia i gorączka neutropeniczna.

Tabela 2 Podsumowanie działań niepożądanych u pacjentów leczonych pertuzumabem w badaniach klinicznych^ oraz po wprowadzeniu do obrotu†

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^{^} W Tabeli 2 przedstawiono zebrane dane z całego okresu terapii w badaniu CLEOPATRA (data odcięcia danych: 11 luty 2014 r.; mediana liczby cykli pertuzumabu: 24) oraz z okresu terapii neoadjuwantowej w badaniach NEOSPHERE (mediana liczby cykli pertuzumabu: 4 we wszystkich grupach terapeutycznych) i TRYPHAENA (mediana liczby cykli pertuzumabu: 3–6 w poszczególnych grupach terapeutycznych) oraz z okresu terapii w badaniu APHINITY (mediana liczby cykli leczenia pertuzumabem wyniosła 18).

* Zgłoszone działania niepożądane zakończone zgonem.

** Dla całego okresu terapii we wszystkich 4 badaniach. Częstość występowania zaburzeń czynności lewej komory i zastoinowej niewydolności serca odzwierciedla terminy preferowane MedDRA raportowane z poszczególnych badań.

° Nadwrażliwość/reakcja anafilaktyczna obejmuje grupę zjawisk.

°° Reakcja na wlew obejmuje szereg różnych zjawisk w określonym przedziale czasowym, patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

† Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności lewej komory (LVD)

W kluczowym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, częstość LVD podczas leczenia w badaniu była wyższa w grupie otrzymującej placebo niż w grupie leczonej pertuzumabem (odpowiednio 8,6% i 6,6%,). Częstość występowania objawów LVD była również niższa w grupie leczonej pertuzumabem (1,8% w grupie otrzymującej placebo wobec 1,5% w grupie leczonej pertuzumabem).

W neoadjuwantowym badaniu NEOSPHERE, w którym pacjenci otrzymywali 4 cykle pertuzumabu w leczeniu neoadjuwantowym, częstość występowania LVD (w całym okresie terapii) była wyższa w grupie leczonej pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem (7,5%) wobec grupy leczonej trastuzumabem i docetakselem (1,9%). W grupie leczonej pertuzumabem i trastuzumabem wystąpił jeden przypadek objawowej postaci LVD. W neoadjuwantowym badaniu TRYPHAENA częstość występowania LVD (w całym okresie terapii) wyniosła 8,3% w grupie leczonej pertuzumabem z trastuzumabem i FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid), a następnie pertuzumabem z trastuzumabem i docetakselem; 9,3% w grupie leczonej pertuzumabem z trastuzumabem i docetakselem po FEC; oraz 6,6% w grupie leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z TCH (docetaksel, karboplatyna i trastuzumab). Częstość występowania objawowego LVD (zastoinowej niewydolności serca) wyniosła 1,3% w grupie leczonej pertuzumabem z trastuzumabem i docetakselem po FEC (z wyłączeniem pacjentów, u których doszło do objawowego LVD podczas leczenia FEC przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia pertuzumabu z trastuzumabem i docetakselem) oraz 1,3% w grupie leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z TCH. U żadnego pacjenta z grupy leczonej pertuzumabem z trastuzumabem i FEC, a następnie pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem nie rozwinęło się objawowe LVD.

W okresie leczenia neoadjuwantowego w badaniu BERENICE częstość występowania objawowego LVD klasy III/IV wg NYHA (zastoinowa niewydolność serca wg klasyfikacji NCI-CTCAE w. 4) wyniosła 1,5% w grupie leczonej wg schematu „dose dense AC” doksorubicyną i cyklofosfamidem, a następnie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i paklitakselem; u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpiło objawowe LVD w grupie leczonej FEC, a następnie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem. Częstość występowania bezobjawowego LVD (zmniejszenie frakcji wyrzutowej wg NCI-CTCAE w. 4) wyniosła 7% w grupie leczonej wg schematu „dose dense AC”, a następnie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i paklitakselem oraz 3,5% w grupie leczonej FEC, a następnie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem.

W badaniu APHINITY częstość występowania objawowej niewydolności serca (klasy III lub IV wg NYHA) ze spadkiem LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej oraz do wartości < 50% wyniosła < 1% (0,8% u pacjentów leczonych pertuzumabem w porównaniu z 0,4% u pacjentów otrzymujących placebo). Wśród pacjentów, u których wystąpiła objawowa niewydolność serca, 62,5% pacjentów leczonych pertuzumabem i 66,7% pacjentów otrzymujących placebo powróciło do poprzedniego stanu zdrowia (co definiowano jako wartość LVEF powyżej 50% w 2 kolejnych pomiarach) w chwili zakończenia zbierania danych. Większość zdarzeń zgłaszano wśród pacjentów leczonych antracyklinami. Bezobjawowe spadki LVEF lub spadki z łagodnymi objawami (klasy II wg NYHA) wynoszące co najmniej 10 punktów procentowych względem wartości początkowych oraz do wartości < 50% były zgłaszane u 2,7% pacjentów leczonych pertuzumabem i 2,9% pacjentów otrzymujących placebo, z których 84,4% pacjentów leczonych pertuzumabem i 87,0% pacjentów otrzymujących placebo wróciło do poprzedniego stanu zdrowia w chwili zakończenia zbierania danych.

Reakcje na wlew

Reakcję na wlew zdefiniowano w kluczowych badaniach jako każde zdarzenie raportowane jako nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna, ostra reakcja na wlew lub zespół uwalniania cytokin, występujące podczas wlewu lub w dniu wlewu. W kluczowym badaniu CLEOPATRA dawka początkowa pertuzumabu była podawana w dniu poprzedzającym podanie trastuzumabu i docetakselu, aby umożliwić ocenę reakcji związanych z pertuzumabem. Pierwszego dnia, gdy podawano tylko produkt pertuzumab, ogólna częstość występowania reakcji na wlew wyniosła 9,8% w grupie otrzymującej placebo i 13,2% w grupie leczonej pertuzumabem, przy czym większość reakcji na wlew miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Najczęstszymi reakcjami związanymi z wlewem (≥ 1,0%) w grupie leczonej pertuzumabem były gorączka, dreszcze, zmęczenie, ból głowy, osłabienie, nadwrażliwość i wymioty.

W trakcie drugiego cyklu, gdy wszystkie leki były podawane tego samego dnia, najczęstszymi reakcjami na wlew (≥ 1,0%) w grupie leczonej pertuzumabem były zmęczenie, zaburzenie smaku, nadwrażliwość na lek, ból mięśniowy i wymioty.

W badaniach z leczeniem neoadjuwantowym i adjuwantowym pertuzumab stosowany był we wszystkich cyklach tego samego dnia co inne terapie badane. Reakcje na wlew wystąpiły u 18,6% – 25,0% pacjentów pierwszego dnia podawania pertuzumabu (w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią). Rodzaj i nasilenie zdarzeń były zgodne z obserwowanymi w badaniu CLEOPATRA w cyklach, w których pertuzumab był podawany tego samego dnia co trastuzumab i docetaksel, przy czym większość reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane.

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja

W kluczowym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi ogólna częstość występowania raportowanych przez badaczy zdarzeń związanych z nadwrażliwością/anafilaksją w całym okresie leczenia wyniosła 9,3% w grupie pacjentów otrzymujących placebo i 11,3% w grupie leczonej produktem pertuzumabem; z których odpowiednio 2,5% i 2,0% było 3.–4. stopnia według NCI-CTCAE. Ogółem u 2 pacjentów w grupie otrzymującej placebo i u 4 pacjentów w grupie leczonej pertuzumabem wystąpiły zdarzenia opisywane przez badacza jako wstrząs anafilaktyczny.

Ogółem większość reakcji nadwrażliwości miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowały one po zastosowaniu leczenia. Na podstawie modyfikacji leczenia w trakcie badania większość reakcji uznano za wtórne do wlewów docetakselu.

W badaniach z leczeniem neoadjuwantowym i adjuwantowym zdarzenia związane z nadwrażliwością/anafilaksją były zgodne z obserwowanymi w badaniu CLEOPATRA. W badaniu NEOSPHERE anafilaksja wystąpiła u dwóch pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem i docetakselem. Zarówno w badaniu TRYPHAENA, jak i APHINITY ogólna częstość występowania nadwrażliwości/anafilaksji była najwyższa w grupie leczonej pertuzumabem i TCH (odpowiednio 13,2% i 7,6%), z czego odpowiednio u 2,6% i 1,3% wystąpił stopień 3.–4. wg NCI-CTCAE.

Gorączka neutropeniczna

W kluczowym badaniu klinicznym CLEOPATRA u większości pacjentów w obu grupach terapeutycznych wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie dotyczące leukopenii (63,0% pacjentów leczonych produktem pertuzumabem i 58,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo), z których większość była zdarzeniami dotyczącymi neutropenii. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 13,7% pacjentów leczonych pertuzumabem i u 7,6% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. W obu grupach terapeutycznych odsetek pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, był najwyższy w pierwszym cyklu leczenia, a później stopniowo zmniejszał się.

Zwiększoną częstość występowania gorączki neutropenicznej w obu grupach leczniczych zaobserwowano wśród pacjentów pochodzących z Azji, w stosunku do pacjentów innych ras i pochodzących z innych obszarów geograficznych. Wśród pacjentów pochodzących z Azji częstość występowania gorączki neutropenicznej była najwyższa u pacjentów leczonych pertuzumabem (25,8%) w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej placebo (11,3%).

W badaniu NEOSPHERE gorączka neutropeniczna wystąpiła u 8,4% pacjentów leczonych neoadjuwantowo pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu do 7,5% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA gorączka neutropeniczna wystąpiła u 17,1% pacjentów leczonych neoadjuwantowo pertuzumabem + TCH oraz u 9,3% pacjentów leczonych neoadjuwantowo pertuzumabem z trastuzumabem i docetakselem po FEC.

W badaniu TRYPHAENA częstość występowania gorączki neutropenicznej była wyższa u pacjentów, którzy otrzymali 6 cykli pertuzumabu w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymali 3 cykle pertuzumabu, niezależnie od podawanej chemioterapii. Podobnie jak w badaniu CLEOPATRA wyższa częstość występowania neutropenii i gorączki neutropenicznej była stwierdzana wśród pacjentów z Azji niż u innych pacjentów w obu badaniach neoadjuwantowych. W badaniu NEOSPHERE gorączka neutropeniczna wystąpiła u 8,3% pacjentów z Azji leczonych neoadjuwantowo pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu do 4,0% pacjentów z Azji leczonych neoadjuwantowo trastuzumabem i docetakselem.

W badaniu APHINITY gorączka neutropeniczna wystąpiła u 12,1% pacjentów leczonych pertuzumabem i u 11,1% pacjentów otrzymujących placebo. Podobnie jak w badaniach CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, większą częstość występowania gorączki neutropenicznej obserwowano wśród pacjentów z Azji leczonych pertuzumabem w porównaniu z pacjentami innych ras uczestniczących w badaniu APHINITY (15,9% pacjentów leczonych pertuzumabem i 9,9% pacjentów otrzymujących placebo).

Biegunka

W kluczowym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, biegunka wystąpiła u 68,4% pacjentów, którym podawano pertuzumab i u 48,7% pacjentów, którym podawano placebo. Większość zdarzeń miała łagodne do umiarkowane nasilenie i występowała podczas pierwszych kilku cykli leczenia. Częstość biegunki stopnia 3.- 4. według NCI-CTCAE wynosiła 9,3% w grupie otrzymującej pertuzumab i u 5,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Mediana trwania najdłuższego epizodu wynosiła 18 dni w grupie otrzymującej pertuzumabem i 8 dni u pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Zaobserwowano pozytywną reakcję na leki przeciwbiegunkowe.

W badaniu NEOSPHERE biegunka wystąpiła u 45,8% pacjentów leczonych neoadjuwantowo pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu do 33,6% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA biegunka wystąpiła u 72,3% pacjentów leczonych neoadjuwantowo pertuzumabem + TCH oraz u 61,4% pacjentów leczonych neoadjuwantowo pertuzumabem z trastuzumabem i docetakselem po FEC. W obu badaniach większość zdarzeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.

W badaniu APHINITY większą częstość występowania biegunki zgłaszano w grupie leczonej pertuzumabem (71,2%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (45,2%). Biegunkę stopnia ≥ 3 zgłaszano u 9,8% pacjentów z grupy otrzymującej pertuzumab w porównaniu z 3,7% pacjentów z grupy placebo. Większość zgłaszanych zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. lub 2. Największą częstość występowania biegunki (wszystkich stopni nasilenia) zgłaszano w okresie terapii celowanej w skojarzeniu z chemioterapią taksanem (61,4% pacjentów w grupie otrzymującej pertuzumab w porównaniu z 33,8% pacjentów w grupie placebo). Częstość występowania biegunki była dużo mniejsza po zakończeniu chemioterapii: biegunka występowała wówczas u 18,1% pacjentów w grupie otrzymującej pertuzumab w porównaniu z 9,2% pacjentów w grupie placebo w okresie po zakończeniu chemioterapii i podczas stosowania terapii celowanej.

Wysypka

W kluczowym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi wysypka wystąpiła u 51,7% pacjentów w grupie otrzymującej pertuzumab i u 38,9% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Większość zdarzeń została sklasyfikowana, jako stopnia 1. lub 2. pod względem ciężkości, wystąpiły one podczas pierwszych dwóch cykli i zaobserwowano ich pozytywną reakcję na standardowe leczenie, takie jak miejscowe lub doustne leki na trądzik.

W badaniu NEOSPHERE wysypka wystąpiła u 40,2% pacjentów leczonych neoadjuwantowo pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu do 29,0% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem.

W badaniu TRYPHAENA wysypka wystąpiła u 36,8% pacjentów leczonych neoadjuwantowo pertuzumabem + TCH oraz u 20,0% pacjentów leczonych neoadjuwantowo pertuzumabem z trastuzumabem i docetakselem po FEC. Częstość występowania wysypki była wyższa u pacjentów, którzy otrzymali 6 cykli pertuzumabu w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymali 3 cykle pertuzumabu, niezależnie od stosowanej chemioterapii.

W badaniu APHINITY wysypka jako zdarzenie niepożądane wystąpiła u 25,8% pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem w porównaniu z 20,3% pacjentów z grupy placebo. Większość zdarzeń wysypki miała nasilenie stopnia 1. lub 2.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W kluczowym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi częstość występowania neutropenii stopnia 3.– 4. wg NCI-CTCAE wer. 3 była zrównoważona w obu grupach terapeutycznych (86,3% w grupie otrzymującej pertuzumab i 86,6% w grupie otrzymującej placebo, w tym odpowiednio 60,7% i 64,8% przypadków neutropenii stopnia 4.).

W badaniu NEOSPHERE częstość występowania neutropenii stopnia 3.– 4. wg NCI-CTCAE wer. 3 wynosiła 74,5% u pacjentów leczonych neoadjuwantowo pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu do 84,5% u pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem, w tym odpowiednio 50,9% i 60,2% przypadków neutropenii 4. stopnia. W badaniu TRYPHAENA częstość występowania neutropenii stopnia 3.– 4. wg NCI-CTCAE wer. 3 wynosiła 85,3% u pacjentów leczonych neoadjuwantowo pertuzumabem +TCH oraz 77,0% u pacjentów leczonych neoadjuwantowo pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem po FEC, w tym odpowiednio 66,7% i 59,5% przypadków neutropenii 4. stopnia.

W badaniu APHINITY częstość występowania neutropenii stopnia 3.– 4. wg NCI-CTCAE wer. 4 wyniosła 40,6% u pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i chemioterapią w porównaniu z 39,1% pacjentów leczonych placebo, trastuzumabem i chemioterapią, w tym odpowiednio 28,3% i 26,5% przypadków neutropenii stopnia 4. Pacjenci w podeszłym wieku

Częstość występowania następujących zdarzeń niepożądanych wszystkich stopni była co najmniej o 5% większa u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku < 65 lat: zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zmniejszenie masy ciała, osłabienie, zaburzenia smaku, neuropatia obwodowa, hipomagnezemia i biegunka. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów w wieku > 75 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania produktu leczniczego Poherdy oraz przez 6 miesięcy od czasu przyjęcia ostatniej dawki Poherdy.

Ciąża

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania pertuzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Produkt leczniczy Poherdy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Karmienie piersią

Ze względu na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem ludzkim, a ryzyko wchłaniania jej i negatywnego wpływu na zdrowie niemowlęcia jest nieznane, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią wynikające dla dziecka i korzyści z leczenia produktem leczniczym Poherdy wynikające dla kobiety.

Płodność

Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających wpływ pertuzumabu na płodność zwierząt. Z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na makakach nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze. Nie zaobserwowano działań niepożądanych po ekspozycji na pertuzumab u dojrzałych płciowo samic makaków.

Nie ustalono maksymalnej tolerowanej dawki pertuzumabu. W badaniach klinicznych nie badano dawki pojedynczej większej niż 25 mg/kg (1727 mg).

W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub objawów podmiotowych działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat sterylny).

Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladożółtego płyn o pH 5,7–6,3 i osmolalności 180–240 mOsm/kg.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FD02

Poherdy jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Mechanizm działania

Pertuzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest dokładnie nacelowane na domenę zewnątrzkomórkową dimeryzacji (subdomena II) białka receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), dzięki czemu blokuje zależną od ligandu heterodimeryzację HER2 z innymi członkami rodziny HER, w tym EGFR, HER3 i HER4.

W rezultacie tego pertuzumab hamuje sygnalizację wewnątrzkomórkową inicjowaną przez ligand za pomocą dwóch głównych szlaków sygnałowych: kinazy aktywowanej mitogenami (MAP) i kinazy 3 fosfoinozytolowej (PI3K). Hamowanie tych szlaków sygnałowych może powodować odpowiednio zatrzymanie wzrostu komórek i apoptozę. Ponadto pertuzumab pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC).

Chociaż pertuzumab sam powoduje hamowanie proliferacji ludzkich komórek nowotworowych, stosowanie pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem istotnie zwiększa aktywność przeciwnowotworową w modelach ksenoprzeszczepu z nadmierną ekspresją HER2.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność pertuzumabu w raku piersi HER2-dodatnim została potwierdzona w randomizowanym badaniu fazy III i w jednoramiennym badaniu fazy II w przerzutowym raku piersi, w dwóch randomizowanych badaniach fazy II z leczeniem neoadjuwantowym we wczesnym raku piersi (jedno z nich z grupą kontrolną), w nierandomizowanym badaniu fazy II z leczeniem neoadjuwantowym oraz w randomizowanym badaniu III fazy w terapii adjuwantowej.

W wymienionych poniżej badaniach nadmierną ekspresję HER2 oznaczano w laboratorium centralnym i definiowano jako wynik 3+ otrzymany metodą IHC lub jako stosunek amplifikacji HER2 metodą ISH ≥ 2,0.

Rak piersi z przerzutami

Pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem

Badanie CLEOPATRA (WO20698) to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy III z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 808 pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim z przerzutami lub z nieresekcyjną wznową miejscową. Do badania nie włączono pacjentów z klinicznie istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka. Ze względu na wyłączenie z badania pacjentów z przerzutami do mózgu nie ma danych dotyczących działania pertuzumabu na przerzuty do mózgu. Dane dotyczące pacjentów z nieoperacyjnym miejscowym nawrotem choroby są bardzo ograniczone. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej placebo + trastuzumab + docetaksel lub pertuzumab + trastuzumab + docetaksel.

Pertuzumab i trastuzumab podawane były w dawkach standardowych w 3-tygodniowym schemacie leczenia. Pacjenci byli leczeni pertuzumabem i trastuzumabem do wystąpienia progresji choroby, wycofania zgody lub niepoddającej się leczeniu toksyczności. Dawka początkowa docetakselu wynosiła 75 mg/m ² pc. podawana we wlewie dożylnym, co trzy tygodnie, przez co najmniej 6 cykli. Jeśli dawka początkowa była dobrze tolerowana, badacz mógł zwiększać dawkę docetakselu do 100 mg/m ² pc. według własnej oceny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS – ang. progression-free survival ) oceniany przez niezależną jednostkę kontrolną (ang. independent review facility - IRF) i zdefiniowany, jako czas od dnia randomizacji do dnia wystąpienia progresji choroby lub zgonu (z dowolnej przyczyny), jeśli zgon wystąpił w ciągu 18 tygodni od ostatniej oceny nowotworu. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były przeżycie całkowite (OS), PFS (oceniany przez badacza), odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), czas trwania odpowiedzi i czas do objawu progresji według kwestionariusza jakości życia FACT B.

U około połowy pacjentów w każdej grupie leczonej stwierdzono obecność receptorów hormonalnych [definiowanych jako dodatni receptor estrogenowy (ER) i/lub dodatni receptor progesteronowy (PgR)] i u około połowy pacjentów w każdej grupie leczonej wcześniej stosowano terapię adjuwantową lub neoadjuwantową. Większość tych pacjentów otrzymała wcześniej antracykliny i 11% wszystkich pacjentów otrzymało wcześniej trastuzumab. Łącznie 43% pacjentów w obu grupach otrzymywało wcześniej radioterapię. Mediana LVEF u pacjentów w punkcie początkowym wynosiła 65,0% (zakres 50% – 88%) w obu grupach.

Wyniki skuteczności z badania CLEOPATRA podsumowano w Tabeli 3. Wykazano statystycznie istotną poprawę PFS ocenianego przez IRF w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wyniki dotyczące PFS ocenianego przez badacza były podobne do wyników dotyczących PFS ocenianego przez IRF.

Tabela 3 Podsumowanie danych dotyczących skuteczności z badania CLEOPATRA

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* Początkowa analiza czasu przeżycia bez progresji choroby, data odcięcia 13 maja 2011

** Zależna od zdarzeń ostateczna analiza czasu przeżycia całkowitego, data odcięcia 11 lutego 2014

***Pacjenci, u których uzyskano najlepszą odpowiedź całkowitą w postaci potwierdzonej CR lub PR według kryteriów RECIST.

† Ocena u pacjentów, u których uzyskano najlepszą odpowiedź całkowitą w postaci CR lub PR.

^ Odsetek odpowiedzi obiektywnych i czas trwania odpowiedzi opierały się na ocenie nowotworu przez IRF.

We wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów, w tym podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynników stratyfikacji – regionu geograficznego i wcześniejszej terapii adjuwantowej/neoadjuwantowej lub leczenia de novo raka piersi z przerzutami – obserwowano podobne wyniki (patrz Ryc. 1). Analiza post hoc wykazała, że w przypadku pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni trastuzumabem (n = 88) współczynnik ryzyka (HR) dla pacjentów ocenianych przez IRF, PFS wynosi 0,62 (95% CI 0,35; 1,07), w porównaniu z 0,60 (95% CI 0,43; 0,83) dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymali terapię bez trastuzumabu (n = 288).

Ryc. 1 PFS według podgrup pacjentów oceniany przez IRF

Ostateczną analizę OS zależną od zdarzeń przeprowadzono, kiedy 389 pacjentów zmarło (221 w grupie otrzymującej placebo i 168 w grupie otrzymującej pertuzumab). Utrzymano, uprzednio obserwowaną w analizie pośredniej OS (wykonanej rok po pierwszej analizie), istotną statystycznie poprawę OS na korzyść grupy leczonej pertuzumabem (HR 0,68, p = 0,0002; log-rank test). Mediana czasu do zgonu wyniosła 40,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo i 56,5 miesiąca w grupie leczonej pertuzumabem (patrz Tabela 3, Ryc. 2).

Analiza opisowa OS przeprowadzona na zakończenie badania po odnotowaniu 515 zgonów (280 w grupie leczonej placebo i 235 w grupie leczonej pertuzumabem) wykazała, że statystycznie znamienna korzyść w odniesieniu do OS faworyzująca grupę leczoną pertuzumabem utrzymywała się w czasie po medianie obserwacji wynoszącej 99 miesięcy (HR 0,69, p < 0,0001 test log-rang; mediana czasu do zgonu 40,8 miesiąca [grupa leczona placebo] w porównaniu z 57,1 miesiąca [grupa leczona pertuzumabem]). Szacunkowe wartości przeżycia w punkcie odniesienia po 8 latach wyniosły 37% w grupie leczonej pertuzumabem i 23% w grupie otrzymującej placebo.

Ryc. 2 Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca całkowity czas przeżycia (OS) zależny od zdarzeń

HR= współczynnik ryzyka; CI= przedział ufności; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab; T= trastuzumab (Herceptin); D= docetaksel

Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między obydwoma grupami leczenia pod względem jakości życia związanej ze stanem zdrowia ocenianej według skali FACT-B TOI-PFB.

Dodatkowe potwierdzające dane z badań klinicznych

Badanie BO17929 – badanie dotyczące raka piersi z przerzutami bez grupy kontrolnej

Badanie BO17929 to nierandomizowane badanie fazy II, u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami, z progresją choroby w trakcie terapii trastuzumabem. Leczenie pertuzumabem i trastuzumabem dało 24,2% odsetek odpowiedzi i stabilizację choroby trwającą co najmniej 6 miesięcy u kolejnych 25,8% pacjentów, co wskazuje, że pertuzumab działa w przypadku progresji w trakcie leczenia trastuzumabem.

Rak piersi we wczesnym stadium Leczenie neoadjuwantowe

W schematach leczenia neoadjuwantowego lokalnie zaawansowany oraz zapalny rak piersi są uważane za nowotwory o wysokim ryzyku nawrotu, niezależnie od stanu receptorów hormonalnych. We wczesnym stadium raka piersi wielkość guza, stopień złośliwości, stan receptorów hormonalnych i przerzuty do węzłów chłonnych powinny być brane pod uwagę przy ocenie ryzyka.

Wskazanie do leczenia neoadjuwantowego raka piersi opiera się na wykazaniu poprawy odsetka całkowitej odpowiedzi patologicznej i tendencji do poprawy przeżycia wolnego od choroby, które jednak nie określają ani precyzyjnie nie mierzą korzyści w zakresie długoterminowych efektów leczenia, takich jako czas całkowitego przeżycia lub przeżycia wolnego od choroby.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna została przeprowadzona na danych uzyskanych od 481 pacjentów z różnych badań klinicznych (fazy I, II i III) z różnymi typami zaawansowanych guzów, leczonych pertuzumabem w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w dawkach pertuzumabu od 2 do 25 mg/kg, podawanych co 3 tygodnie w postaci wlewu dożylnego trwającego 30–60 minut.

Wchłanianie

Pertuzumab jest podawany w postaci wlewu dożylnego.

Dystrybucja

W licznych badaniach klinicznych objętość dystrybucji u typowego pacjenta wynosiła odpowiednio 3,11 l w kompartmencie centralnym (Vc) i 2,46 l w kompartmencie obwodowym (Vp).

Metabolizm

Metabolizm pertuzumabu nie był badany bezpośrednio. Przeciwciała są usuwane głównie w wyniku rozpadu.

Eliminacja

Mediana klirensu (Cl) pertuzumabu wynosiła 0,235 litrów/dzień, a mediana okresu półtrwania wynosiła 18 dni.

Liniowość/nieliniowość

Pertuzumab wykazuje liniową farmakokinetykę w zalecanym zakresie dawki. Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie zaobserwowano istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych pertuzumabu między pacjentami w wieku < 65 lat (n = 306) a pacjentami w wieku ≥ 65 lat (n = 175).

Zaburzenia czynności nerek

Nie prowadzono specyficznych badań zaburzeń czynności nerek pod wpływem pertuzumabu. Na podstawie wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że ekspozycja na pertuzumab u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny [Cl _kr ] 60 do 90 ml/min, N = 200) i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (Cl _kr 30 do 60 ml/min, N = 71) była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Cl _kr powyżej 90 ml/min, N = 200). Nie stwierdzono związku między Cl _kr a ekspozycją na pertuzumab w zakresie Cl _kr (od 27 do 244 ml/min).

Inne populacje specjalne

Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała różnic w zależności od wieku, płci i przynależności etnicznej (Japończycy i nie-Japończycy). Najbardziej istotnymi zmiennymi towarzyszącymi mającymi wpływ na klirens były stężenie albumin i beztłuszczowa masa ciała w punkcie wyjścia. Klirens ulegał zmniejszeniu u pacjentów z większym stężeniem albumin w punkcie wyjścia i zwiększeniu u pacjentów z większą beztłuszczową masą ciała. Jednak analizy czułości przeprowadzone przy zalecanej dawce i schemacie stosowania pertuzumabu wykazały, że przy skrajnych wartościach tych dwóch zmiennych towarzyszących nie było istotnego wpływu na zdolność uzyskiwania docelowych stężeń w stanie stacjonarnym stwierdzonych w nieklinicznych modelach ksenoprzeszczepów guza. Dlatego nie ma potrzeby dostosowania pertuzumabu na podstawie tych zmiennych towarzyszących.

Wyniki PK pertuzumabu w badaniach NEOSPHERE i APHINITY były zgodne z przewidywaniami wcześniejszych populacyjnych modeli farmakokinetyki. Nie obserwowano różnic w PK pertuzumabu między pacjentami z rakiem piersi we wczesnym stadium a pacjentami z rakiem piersi z przerzutami.

Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających wpływ pertuzumabu na płodność zwierząt. Z badania toksyczności po podaniu wielokrotnym nie można wyciągnąć pewnych wniosków co do negatywnego wpływu na męskie organy rozrodcze małp Cynomolgus.

Toksykologiczne badania wpływu na rozrodczość prowadzono na ciężarnych małpach Cynomolgus (ang. Gestational Day - GD; dzień ciąży od 19. do 50.) przy początkowych dawkach 30 do 150 mg/kg, po których podawano dwa razy w tygodniu dawkę 10 do 100 mg/kg. Takie poziomy dawek skutkowały osiągnięciem klinicznie istotnych poziomów ekspozycji 2,5- do 20-krotnie wyższych od dawek zalecanych dla ludzi, w odniesieniu do Cmax. Dożylne podawanie pertuzumabu od GD 19 do GD 50 (okres organogenezy) wywoływało efekt embriotoksyczny, ze wzrostem wskaźnika zgonów embrionalno-płodowych między GD 25 a GD 70. Częstość zgonów embrionalno-płodowych wynosiła 33, 50 i 85% u ciężarnych samic małp otrzymujących dwa razy w tygodniu dawki pertuzumabu, odpowiednio, 10, 30 i 100 mg/kg (2,5- do 20-krotnie wyższe od dawek zalecanych dla ludzi, w odniesieniu do C _max ). Po wykonaniu cesarskiego cięcia w GD 100, we wszystkich grupach otrzymujących pertuzumab stwierdzono występowanie małowodzia, zmniejszonej względnej masy płuc i nerek oraz mikroskopowych oznak niedorozwoju nerek, co jest spójne z opóźnionym rozwojem nerek. Odnotowano poza tym – spójne z ograniczeniami rozwoju płodowego – wtórne w stosunku do małowodzia, niedorozwój płuc (1 z 6 w grupie 30 mg/kg i 1 z 2 w grupie 100 mg/kg), defekt przegrody międzykomorowej (1 z 6 w grupie 30 mg/kg), obecność cienkiej przegrody międzykomorowej (1 z 2 w grupie 100 mg/kg) i niewielkie wady szkieletu (zewnętrzne – 3 z 6 w grupie 30 mg/kg). W 100. dniu ciąży ekspozycja na pertuzumab była obserwowana u potomstwa we wszystkich grupach otrzymujących lek na poziomie 29% do 40% poziomu w surowicy matczynej.

U małp Cynomolgus cotygodniowe dożylne podawanie pertuzumabu w dawkach do 150 mg/kg było zasadniczo dobrze tolerowane. Po zastosowaniu dawek 15 mg/kg i większych odnotowano przemijające występowanie łagodnej biegunki związanej z leczeniem. W podgrupie małp długotrwałe stosowanie (dawki przez 7 do 26 tygodni) powodowało epizody ostrej biegunki wydzielniczej.

Stosowano leczenie biegunki, w tym dożylne uzupełnianie płynów (z wyjątkiem eutanazji jednego ze zwierząt, dawka 50 mg/kg).

Na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych pertuzumab ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia pertuzumabem mogą wystąpić zawroty głowy. Pacjentom, u których występują reakcje na wlew, należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do czasu ustąpienia objawów.

L-histydyna

L-Histydyna, monohydrat chlorowodorku

Sorbitol (E420)

Polisorbat 20 (E432)

Woda do wstrzykiwań

Nie należy stosować roztworu glukozy (5%) do rozcieńczania pertuzumabu, ponieważ jest on niestabilny chemicznie i fizycznie w takich roztworach.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Okres ważności

Nieotwarta fiolka

3 lata

Rozcieńczony roztwór

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze od 2°C do 8°C przez 48 godzin po rozcieńczeniu, a następnie w temperaturze 30°C przez 24 godziny bez dostępu światła.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać niezwłocznie. Jeśli nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, za okres i warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialna jest osoba podająca produkt, w normalnych warunkach czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać.

Fiolkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Fiolka (szkło borokrzemowe typu I) z korkiem (z gumy chlorobutylowej) zawierająca 14 ml roztworu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania

Pertuzumab nie zawiera żadnych konserwantów zwalczających drobnoustroje. Dlatego należy dbać o zapewnienie jałowości przygotowanego roztworu do wlewu, który powinien być przygotowany przez pracownika opieki zdrowotnej.

Pertuzumab jest przeznaczony do jednorazowego użycia.

Nie wolno wstrząsać fiolki. Z fiolki należy pobrać 14 ml koncentratu pertuzumabu za pomocą sterylnej igły oraz strzykawki i rozcieńczyć w 250 ml worku infuzyjnym z PVC lub poliolefiny bez PVC, zawierającym 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu do infuzji. Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu powinien zawierać około 3,02 mg pertuzumabu (840 mg/278 ml) dla dawki początkowej, kiedy wymagane jest użycie dwóch fiolek, i około 1,59 mg pertuzumabu (420 mg/264 ml) w przypadku dawki podtrzymującej, kiedy wymagane jest użycie jednej fiolki.

W celu wymieszania roztworu worek należy delikatnie obracać tak, aby uniknąć spienienia.

Produkty lecznicze podawane pozajelitowo przed podaniem należy obejrzeć, czy nie zawierają drobin i kolor roztworu nie uległ zmianie. W przypadku zaobserwowania drobin lub zmiany koloru, nie należy używać roztworu. Po przygotowaniu wlewu należy go niezwłocznie podać.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Pertuzumab wykazuje zgodność z workami z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefin bez PVC, w tym z workami z polietylenu.