Myocet®

W skojarzeniu z cyklofosfamidem wskazany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu kobiet z rakiem piersi z przerzutami.

Preparat może być stosowany wyłącznie w ośrodkach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Należy go podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii. Jeśli preparat jest stosowany w leczeniu skojarzonym z cyklofosfamidem (600 mg/m² pc.), zalecana początkowa dawka wynosi 60-75 mg/m² pc. co 3 tyg.

Osoby starsze. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego oceniono u 61 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami w wieku od 65 lat. Dane z randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną dowodzą, że skuteczność i bezpieczeństwo kardiologiczne produktu leczniczego w tej populacji i u pacjentekw wieku poniżej 65 lat były porównywalne.

Pacjentki z niewydolnością wątroby. W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, przed rozpoczęciem i podczas leczenia produktem leczniczym, należy ocenić czynność wątroby i wydzielanie żółci.

Opierając się na ograniczonej liczbie danych o pacjentach z przerzutami nowotworowymi w wątrobie zalecamy zmniejszenie pierwszej dawki produktu leczniczego zgodnie z wytycznymi:

• bilirubina < górnej granicy normy i prawidłowa wartość AspAT: standardowa dawka 60-75mg/m² pc.;
• bilirubina < górnej granicy normy i zwiększona wartość AspAT: rozważyć zmniejszenie dawki o 25%;
• bilirubina > górnej granicy normy ale<50 µmol/l: zmniejszyć dawkę o 50%;
• bilirubina >50 µmol/l: zmniejszyć dawkę o 75%.

Ponieważ rekomendacje oparte są głównie na ekstrapolacjach, należy starać się unikać podawania produktu leczniczego pacjentom ze stężeniem bilirubiny >50 µmol/l. Zmniejszenie dawki wynikające z innych rodzajów toksyczności, patrz ChPL.

Pacjentki z niewydolnością nerek. Doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią. Stąd też dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież. Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 17 lat. Nie ma dostępnych danych.

Przed podaniem produkt leczniczy musi być najpierw odtworzony, a następnie musi być rozcieńczony.

Końcowe stężenie chlorowodorku doksorubicyny powinno wynosić od 0,4 mg/ml do 1,2 mg chlorowodorku doksorubicyny w 1 ml.

Lek jest podawany w inf. dożylnej przez 1 h.

Nie wolno podawać produktu leczniczego domięśniowo lub podskórnie, ani w bezpośrednim wstrzyk. dożylnym (bolus).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL.

Substancją czynną produktu leczniczego jest chlorowodorek doksorubicyny.

Doksorubicyna może wywierać działanie przeciwnowotworowe i toksyczne za pomocą szeregu mechanizmów obejmujących hamowanie topoizomerazy II, jak również poprzez polimerazę DNA i RNA, tworzenie wolnych rodników oraz wiązanie z błoną komórkową.

Doksorubicyna w liposomach w porównaniu do konwencjonalnej doksorubicyny nie okazała się bardziej aktywna w liniach komórek opornych na doksorubicynę in vitro.

U zwierząt doksorubicyna w liposomach wykazywała zmniejszenie dystrybucji do serca, błony śluzowej żołądka i jelit w porównaniu z konwencjonalną doksorubicyną, jednocześnie utrzymując skuteczność przeciwnowotworową w doświadczalnych guzach.

Preparat zawiera kompleks doksorubicyny z cytrynianem w liposomach odpowiadający 50 mg chlorowodorku doksorubicyny.

Nie przeprowadzono specyficznych badań zgodności produktu z innymi lekami.

Prawdopodobne są interakcje produktu z substancjami, które powodują interakcje z konwencjonalną doksorubicyną.

Stężenie doksorubicyny i jej metabolitu, doksorubicynolu, w osoczu może ulec zwiększeniu w przypadku podawania doksorubicyny z

• cyklosporyną,
• werapamilem,
• paklitakselem lub innymi lekami, które są inhibitorami glikoproteiny P.

Interakcje z doksorubicyną odnotowano także w przypadku jednoczesnego stosowania

• streptozocyny,
• fenobarbitalu,
• fenytoiny i warfaryny.

Nie przeprowadzono badań dotyczących działania produktu na inne substancje.

Niemniej jednak, doksorubicyna może potęgować toksyczność innych środków przeciwnowotworowych.

Jednoczesne podawanie innych leków o znanym działaniu kardiotoksycznym lub leków o działaniu nasercowym (np. antagonistów wapnia) może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności.

Jednoczesne podawanie innych leków w liposomach lub kompleksach z lipidami, lub dożylnych emulsji tłuszczowych może zmienić charakterystykę farmakokinetyczną produktu.

Nadwrażliwość na substancję czynną, dyspersję liposomów, rozpuszczalnik lub na którykolwiek ze składników preparatu.

Leczenie preparatem powoduje mielosupresję.

Produktu nie należy podawać pacjentom z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) <1500 komórek/µl lub liczbą płytek <100 000/µl przed kolejnym cyklem.

Podczas leczenia produktem należy monitorować parametry hematologiczne (w tym liczbę krwinek białych i płytek krwi oraz stężenie hemoglobiny).

Metaanaliza wykazała statystycznie istotną mniejszą częstość występowania neutropenii stopnia 4 (RR=0,82, p=0,005) u pacjentek leczonych produktem, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną.

Jednakże nie zauważono istotnych różnic w występowaniu niedokrwistości, trombocytopenii i epizodów gorączki neutropenicznej.

W razie toksyczności hematologicznej oraz innego rodzaju toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy podawaniem leku.

Podczas leczenia zaleca się poniższe dostosowanie dawkowania równolegle, zarówno dla produktu, jak i cyklofosfamidu.

O dawkowaniu po zmniejszeniu dawki decyduje lekarz prowadzący.

Szczegóły toksyczności hematologicznej - patrz ChPL.

Jeśli mielotoksyczność powoduje opóźnienie leczenia o ponad 35 dni po podaniu pierwszej dawki z poprzedniego cyklu, należy rozważyć zaprzestanie podawania leku.

Zapalenie błony śluzowej.

• 1. sropień: bezbolesne wrzody, rumień lub łagodna bolesność - dawkowanie: bez zmian;
• 2. stopień: bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, lecz pacjent może przyjmować pokarm - dawkowanie: odczekać 1 tydz., jeśli objawy ulegną poprawie podawać 100% dawki;
• 3. stopień: bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, pacjent nie może przyjmować pokarmu - dawkowanie: odczekać 1 tydz., jeśli objawy ulegną poprawie podawać dawkę zmniejszoną o 25%;
• 4. stopień: pacjent wymaga żywienia parenteralnego lub dojelitowego - dawkowanie: odczekać 1 tydz., jeśli objawy ulegną poprawie podawać dawkę zmniejszoną o 50%.

Doksorubicyna i inne antracykliny mogą działać kardiotoksycznie.

Ryzyko toksyczności wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki skumulowanej tych leków i jest większe u pacjentów z kardiomiopatią w wywiadzie, napromienianiem śródpiersia lub istniejącą wcześniej chorobą serca.

Analiza kardiotoksyczności podczas badań klinicznych wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie liczby zdarzeń kardiologicznych u pacjentek leczonych produktem w porównaniu z liczbą jaka wystąpiła u pacjentów leczonych konwencjonalną doksorubicyną w takiej samej dawce w mg.

Metaanaliza wykazała istotną statystycznie mniejszą częstość występowania zarówno klinicznie objawowej niewydolności serca (RR=0,20, p=0,02) jak i łącznie klinicznie objawowej i bezobjawowej niewydolności serca (RR=0,38, p<0,0001) u pacjentek leczonych produktem, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną.

W retrospektywnej analizie również wykazano zmniejszone ryzyko kardiotoksyczności u pacjentek otrzymujących wcześniej wspomagająco doksorubicynę (test log-rank P=0,001, współczynnik ryzyka=5,42).

W badaniu III fazy leczenia skojarzonego z cyklofosfamidem (CPA), w którym porównywano leczenie produktem (60 mg/m² pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m² pc.) z leczeniem doksorubicyną (60 mg/m² pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m² pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) wystąpiło odpowiednio u 6% pacjentek w 1. grupie i u 21% pacjentek w 2. grupie.

W badaniu III fazy porównującym monoterapię produktem (75 mg/m² pc.) z monoterapią doksorubicyną (75 mg/m² pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory wystąpiło odpowiednio u 12% pacjentek oraz u 27% pacjentek.

Odpowiednie liczby odnoszące się do zastoinowej niewydolności serca (ang. CHF), która została mniej dokładnie oceniona, wynosiły 0% w przypadku stosowania produktu w skojarzeniu z CPA w porównaniu do 3% w przypadku stosowania doksorubicyny w skojarzeniu z CPA oraz 2% w przypadku stosowania produktu w monoterapii i 8% w przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii.

Średnia, otrzymana w ciągu życia skumulowana dawka produktu w leczeniu skojarzonym z CPA dla zaburzeń czynności serca wynosiła >1260 mg/m² pc. w porównaniu do 480 mg/m² pc. dla doksorubicyny w leczeniu skojarzonym z CPA.

Nie ma doświadczeń związanych z podawaniem produktu leczniczego u pacjentek z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie, np. z zawałem serca przebytym w ciągu 6 m-cy przed rozpoczęciem leczenia.

Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku pacjentek z zaburzeniami czynności serca.

U pacjentek leczonych jednocześnie produktem i trastuzumabem należy odpowiednio monitorować czynność serca w sposób opisany poniżej.

Podczas ustalania całkowitej dawki produktu należy także brać pod uwagę wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, w tym antracyklinami i antrachinonami.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem zaleca się rutynowe pomiary frakcji wyrzutowej lewej komory za pomocą wentrykulografii izotopowej (metodą wielobramkową, ang. MUGA) lub za pomocą echokardiografii.

Metody te należy również stosować rutynowo w trakcie leczenia produktem.

Przeprowadzenie oceny lewokomorowej frakcji wyrzutowej jest obowiązkowe przed każdym dodatkowym podaniem produktu po przekroczeniu przez pacjenta skumulowanej otrzymanej w życiu dawki antracyklin 550 mg/m² pc. lub zawsze, gdy podejrzewana jest kardiomiopatia.

Jeśli wartość LVEF znacznie zmniejszyła się w stosunku do wartości wyjściowej, np. o >20 punktów do wartości ostatecznej >50% lub o >10 punktów do wartości ostatecznej <50%, należy starannie ocenić korzyści wynikające z kontynuowania terapii wobec ryzyka nieodwracalnego uszkodzenia serca.

Niemniej należy brać pod uwagę wykonanie najbardziej rozstrzygającego badanie określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, a mianowicie biopsji serca.

U wszystkich pacjentów otrzymujących należy rutynowo monitorować EKG.

Przemijające zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka S-T i łagodne zaburzenia rytmu nie uważa się za konieczne wskazanie do przerwania podawania produktu.

Jednakże, obniżenie zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności.

Zastoinowa niewydolność serca związana z kardiomiopatią może pojawić się nagle i może również wystąpić po zakończeniu leczenia.

Metaanaliza wykazała statystycznie istotne mniejszą częstość występowania nudności i/lub wymiotów stopnia ≥3 (RR=0,65, p=0,04) i biegunki stopnia ≥3 (RR=0,3, p=0,03) u pacjentek leczonych produktem, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną.

Lek należy traktować jak środek drażniący i stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające wynaczynieniu.

W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję.

W miejscu wynaczynienia można przykładać lód przez około 30 min.

Następnie należy kontynuować infuzję leku do innej żyły niż ta, w której nastąpiło wynaczynienie.

Lek można podawać do żyły centralnej lub obwodowej.

Podczas programu klinicznego zdarzyło się 9 przypadków wynaczynienia produktu, jednak żadnemu z nich nie towarzyszyło ciężkie uszkodzenie skóry, owrzodzenie ani martwica.

Odnotowywano ostre reakcje związane z szybkimi infuzjami liposomów.

Odnotowane objawy obejmują uderzenie krwi do głowy, duszność, gorączkę, obrzmienie twarzy, ból głowy, ból pleców, dreszcze, uczucie ucisku w klatce piersiowej i gardle i/lub niedociśnienie.

Można uniknąć wystąpienia tych objawów podając wlew przez 1 h.

W miejscach uprzednio napromienianych może wystąpić nawrót objawów popromiennych.

Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w terapii adjuwantowej raka piersi.

Znaczenie widocznych różnic w dystrybucji tkankowej produktu oraz konwencjonalnej postaci doksorubicyny nie zostało wyjaśnione w aspekcie długotrwałej skuteczności przeciwnowotworowej.

Lek powoduje zawroty głowy.

Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni unikać kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Zakażenia i infestacja:

• gorączka,
• półpasiec,
• zakażenie w miejscu podania,
• posocznica;

• neutropenia,
• trombocytopenia,
• niedokrwistość,
• leukopenia,
• limfopenia,
• posocznica neutropeniczna,
• plamica;

• anoreksja,
• odwodnienie,
• hipokaliemia,
• hiperglikemia;

• nieprawidłowy chód,
• dysfonia,
• bezsenność,
• senność;

• arytmia,
• zastoinowa niewydolność serca,
• wysięk osierdziowy;

• uderzenia gorąca,
• niedociśnienie;

• ból klatki piersiowej,
• duszności,
• krwawienie z nosa,
• krwioplucie,
• zapalenie gardła,
• wysięk opłucnowy,
• zapalenie płuc;

• nudności,
• wymioty,
• biegunka,
• zaparcie,
• wrzód żołądka,
• zapalenie przełyku,
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej;

• zwiększenie aktywności aminotransferaz,
• zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej,
• zwiększone stężenie bilirubiny w osoczu,
• żółtaczka;

• ból pleców,
• osłabienie mięśni,
• ból mięśni;

• wyłysienie,
• zapalenie mieszków włosowych,
• zaburzenie płytek paznokciowych,
• świąd,
• wysypka,
• suchość skóry;

• krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego,
• skąpomocz;

• zawroty głowy,
• ból głowy,
• reakcja w miejscu wstrzyknięcia,
• bóle,
• dreszcze,
• zmniejszenie masy ciała,
• zmęczenie,
• złe samopoczucie,
• astenia.

zaburzenia krwi i układu chłonnego: zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zaburzenia psychiczne: pobudzenie; zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia serca: zaburzenia naczyń: zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: zaburzenia żołądkowo-jelitowe: zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: zaburzenia Skóry i tkanki podskórnej: zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas terapii produktem oraz w ciągu 6 m-cy po jej zakończeniu.

W związku ze znanym działaniem cytotoksycznym, mutagennym i embriotoksycznym doksorubicyny, produktu nie należy stosować w czasie ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to jednoznacznie konieczne.

Kobiety w trakcie leczenia produktem nie powinny karmić piersią.

Ostre przedawkowanie produktu powoduje nasilenie objawów toksyczności.

Leczenie podtrzymujące ostrego przedawkowania powinno zależeć od toksyczności i może polegać na

• hospitalizacji,
• podawaniu antybiotyków,
• transfuzji płytek krwi i granulocytów
• oraz objawowym leczeniu zapalenia błony śluzowej.