Itvisma

Podanie dooponowe. Leczenie należy podawać dooponowo, przez punkcję lędźwiową wykonaną przez osobę z fachowego personelu medycznego posiadającą doświadczenie w wykonywaniu punkcji lędźwiowych.

• Bezpośrednio przed podaniem pobrać zawartość z fiolki do strzykawki, usunąć ze strzykawki powietrze, potwierdzić, że objętość dawki w strzykawce wynosi 3 ml, nałożyć osłonę na strzykawkę i dostarczyć do miejsca wykonywania wstrzyknięcia.

• Jeśli istnieją wskazania ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozważyć zastosowanie

  sedacji.

• Można rozważyć wykorzystanie metod obrazowania w celu odpowiedniego nakierowania dooponowego wstrzyknięcia.

• Należy dokonać oceny stanu pacjenta przed i po wstrzyknięciu dooponowym pod kątem obecności potencjalnych zaburzeń związanych z punkcją lędźwiową, co pozwoli uniknąć poważnych powikłań zabiegu.

• Przed podaniem należy pobrać 3 ml płynu mózgowo-rdzeniowego (ang. cerebrospinal fluid, CSF) przy użyciu igły do punkcji lędźwiowej.

• Produkt leczniczy Itvisma podaje się w pojedynczej dawce w bolusowym wstrzyknięciu dooponowym trwającym około 1 do 2 minut.

• Po wykonaniu wstrzyknięcia dooponowego zaleca się ułożenie pacjenta w pozycji

  Trendelenburga (w zależności od stanu klinicznego pacjenta).

Każda jednodawkowa fiolka zawiera 1,2 × 10 ¹⁴ genomów wektora (vg) onasemnogenu abeparwowek w 3 ml roztworu. Onasemnogen abeparwowek we wstrzyknięciu dooponowym posiada nominalne stężenie 4 × 10 ¹³ vg/ml, a każda fiolka ma objętość do pobrania nie mniejszą niż 3 ml.

1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań.

Przejrzysty do lekko nieprzezroczystego, bezbarwny do lekko białego roztwór o pH od 7,7 do 8,3 i osmolalności od 390 do 430 mOsm/kg.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Szczepienia

Kalendarz szczepień pacjenta należy w miarę możliwości skorygować, aby umożliwić zastosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidem przed podaniem dooponowego wstrzyknięcia onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu. Zaleca się stosowanie sezonowego leczenia profilaktycznego zapobiegającego zakażeniom wywoływanym przez syncytialny wirus oddechowy (RSV). Pacjentom otrzymującym dawki steroidów o działaniu immunosupresyjnym (tzn. ≥ 2 tygodnie leczenia codziennie podawaną dawką 20 mg lub 2 mg/kg mc. prednizolonu lub innego leku równoważnego) nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje, takich jak szczepionka przeciw śwince, odrze i różyczce (MMR) oraz przeciw ospie wietrznej.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie pochodzą od 127 pacjentów uczestniczących w badaniach COAV101B12301, COAV101B12302 i COAV101A12102 w okresie obserwacji trwającej 52 tygodnie. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po podaniu produktu leczniczego Itvisma było zakażenie górnych dróg oddechowych (41,7%), gorączka (36,2%), wymioty (28,3%), ból głowy (13,4%) oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (9,4%). Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były wymioty (2,4%), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (1,6%), ból głowy (1,6%) i gorączka (1,6%).

Zgłaszane działania niepożądane były podobne w poszczególnych badaniach. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane występujące po podaniu produktu leczniczego Itvisma u pacjentów leczonych wstrzyknięciem dooponowym w zalecanej dawce przedstawiono w Tabeli 2. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania określono w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych produktu leczniczego Itvisma

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Opis wybranych działań niepożądanych

Obwodowa neuropatia czuciowa

W badaniach klinicznych obserwowano przypadki obwodowej neuropatii czuciowej (1,6%) występujące w ciągu około trzech tygodni po podaniu produktu leczniczego Itvisma. Pacjenci zgłaszali się z niedoczulicą i parestezjami. Te przypadki wymagały długotrwałego leczenia objawów a niektóre objawy nie ustąpiły całkowicie do końca badania.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby

W badaniach klinicznych wszyscy pacjenci otrzymywali profilaktycznie kortykosteroidy. Większość pacjentów otrzymała zalecany schemat leczenia immunomodulującego o medianie czasu trwania wynoszącej około 60 dni. Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT > 3 × GGN obserwowano u 4,7% pacjentów po podaniu produktu leczniczego Itvisma. Zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy ustąpiło pod wpływem leczenia prednizolonem, a pacjenci powrócili do stanu sprzed zdarzenia bez następstw klinicznych.

Immunogenność

W badaniach klinicznych COAV101B12301 i COAV101B12302, po jednorazowym wstrzyknięciu produktu leczniczego Itvisma u wszystkich pacjentów wystąpiło zwiększenie miana przeciwciał przeciw AAV9 w surowicy względem wartości wyjściowej. Mediana mian przeciwciał przeciwko AAV9 w surowicy po 12 miesiącach od wstrzyknięcia produktu leczniczego Itvisma wyniosła ˃ 1: 800 000 w obu badaniach. W badanej populacji nie zaobserwowano jednoznacznego związku pomiędzy poziomem przeciwciał anty‑AAV9 po podaniu a obserwowanymi zdarzeniami dotyczącymi bezpieczeństwa ani utratą skuteczności w okresie 12‑miesięcznej obserwacji po podaniu dawki.

W 12-miesięcznym okresie po wstrzyknięciu produktu leczniczego Itvisma w badaniach COAV101B12301 i COAV101B12302 obecność przeciwciał przeciw SMN obserwowano odpowiednio u 5/75 (6,7%) i 2/27 (7,4%) pacjentów leczonych produktem Itvisma. Nie można wskazać jasnego związku pomiędzy dodatnią odpowiedzią ze strony przeciwciał przeciw SMN a bezpieczeństwem stosowania lub skutecznością produktu leczniczego Itvisma w okresie obserwacji trwającym 12 miesięcy po podaniu dawki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania onasemnogenu abeparwowek u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie wiadomo, czy onasemnogen abeparwowek może być przenoszony do organizmu płodu ludzkiego. Z tego względu kobiety będące w ciąży lub mogące zajść w ciążę powinny być leczone produktem leczniczym Itvisma wyłącznie po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Brak dostępnych informacji dotyczących obecności onasemnogenu abeparwowek w mleku kobiecym, wpływu na dziecko karmione piersią ani wpływu na wytwarzanie pokarmu. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu onasemnogenu abeparwowek na płodność ludzi. W badaniach płodności zwierząt onasemnogen abeparwowek nie miał wpływu na płodność samców lub samic myszy po zastosowaniu dawek wynoszących maksymalnie 1,1 × 10 ¹⁴ vg/kg mc. podawanych dożylnie.

Brak danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Itvisma. Dawka produktu leczniczego Itvisma jest pojedynczą, stałą dawką, podawaną tylko jeden raz, zatem przedawkowanie uznaje się za mało prawdopodobne.

1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego, kod ATC: M09AX09

Mechanizm działania

Onasemnogen abeparwowek to terapia genowa mająca na celu wprowadzenie do komórek transdukowanych funkcjonalnej kopii genu warunkującego przeżycie neuronów ruchowych ( SMN1 ), żeby zaadresować pierwotną, monogenową przyczynę rdzeniowego zaniku mięśni (SMA).

Zapewniając alternatywne źródło ekspresji białka SMN w neuronach ruchowych, oczekuje się, że będzie on promował przetrwanie i funkcjonowanie transdukowanych neuronów ruchowych.

Onasemnogen abeparwowek jest niereplikującym rekombinowanym wektorem AAV, który wykorzystuje kapsyd AAV9 do dostarczania stabilnego i w pełni funkcjonującego ludzkiego transgenu SMN. Gen SMN1 zawarty w onasemnogenie abeparwowek jest stworzony by utrzymywać się w postaci episomalnego DNA w jądrze komórek transdukowanych i stabilnie ulega ekspresji w komórkach pomitotycznych. Transgen jest wprowadzany do komórek docelowych w postaci samouzupełniającej się dwuniciowej cząsteczki. Ekspresja transgenu jest aktywowana konstytutywnym promotorem (hybryda wzmacniacza cytomegalowirusa i beta-aktyny kurczaka), co skutkuje ciągłą i utrzymującą się ekspresją białka SMN. Dowody potwierdzające mechanizm działania pochodzą głównie z badań nieklinicznych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie III fazy COAV101B12301 (STEER) u pacjentów z SMA

Jest to 52-tygodniowe, randomizowane, wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą wstrzyknięcie pozorowane.

Skuteczność oceniano u 126 pacjentów z SMA w wieku od 2 do < 18 lat, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia i którzy byli w stanie siedzieć, ale nigdy nie chodzili samodzielnie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 3:2 do podania produktu leczniczego Itvisma (1,2 × 10 ¹⁴ vg) we wstrzyknięciu dooponowym w odcinku lędźwiowym (n=75) lub do otrzymania wstrzyknięcia pozorowanego (n=51). Randomizację poddano stratyfikacji według wieku oraz wyniku w Rozszerzonej Skali Sprawności Motorycznej Hammersmith (ang. Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded, HFMSE) uzyskanego przed leczeniem na wizycie przesiewowej. Pacjenci ze podwyższonym (odniesienie do ˃ 1:50) wyjściowym mianem przeciwciał przeciw AAV9 w surowicy zostali wykluczeni z badania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana całkowitego wyniku w skali HFMSE względem wartości wyjściowej po zakończeniu okresu obserwacji, definiowana jako średnia z oceny przeprowadzonej w tygodniu 48. i w tygodniu 52. w całej populacji badania (grupa wiekowa od 2 do < 18 lat) po podaniu produktu leczniczego Itvisma w porównaniu ze wstrzyknięciem pozorowanym. Drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z co najmniej 3-punktową poprawą całkowitego wyniku w skali HFMSE względem wyniku wyjściowego, po zakończeniu okresu obserwacji. Skala HFMSE ocenia funkcje motoryczne u pacjentów z SMA i ograniczoną zdolnością chodzenia, i składa się z 33 stopniowanych elementów, w których oceniane są ruchy od siedzenia do wchodzenia po schodach. Za każdy element można otrzymać od 0 do 2 punktów, a maksymalny wynik całkowity to 66 punktów. Wyższy wynik wskazuje na lepsze funkcje motoryczne. Kolejnym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana w skali RULM (ang. Revised Upper Limb Module ) po zakończeniu okresu obserwacji w porównaniu ze stanem wyjściowym. RULM to narzędzie opracowane specyficznie dla SMA służące do oceny funkcji motorycznych (proksymalnych i dystalnych) kończyn górnych. RULM składa się z 19 stopniowanych elementów (18 ocenianych w skali od 0 do 2 i 1 ocenianego od 0 do 1), a maksymalny wynik, jaki można uzyskać wynosi 37, przy czym większe wartości wskazują na lepsze funkcje motoryczne.

Mediana wieku w okresie przesiewu wyniosła 4,54 roku (zakres: 2,0 do 16,5 roku), a mediana zgłoszonego wieku w chwili wystąpienia klinicznych i podmiotowych objawów SMA wyniosła 11 miesięcy (zakres: 6 do 33 miesięcy). Najwyższym kamieniem milowym osiągniętym kiedykolwiek przez pacjentów było siedzenie, stanie z podparciem lub bez bądź chodzenie z podparciem. W punkcie początkowym średni wynik HFMSE wyniósł 17,97 i 18,17 odpowiednio w grupie leczonej produktem leczniczym Itvisma i w grupie otrzymującej wstrzyknięcie pozorowane. Średni wyjściowy wynik RULM wyniósł 16,52 w grupie pacjentów leczonych produktem leczniczym Itvisma i 17,42 w grupie kontrolnej otrzymującej wstrzyknięcie pozorowane. Wyjściowa charakterystyka demograficzna była wyważona pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Itvisma a grupą wstrzyknięcia pozorowanego.

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała statystycznie istotną i klinicznie znaczącą poprawę wyniku HFMSE od stanu wyjściowego do zakończenia okresu obserwacji w grupie leczonej produktem leczniczym Itvisma w porównaniu z grupą otrzymującą wstrzyknięcie pozorowane (Tabela 3 i Rycina 1).

Tabela 3 Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu COAV101B12301

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Rycina 1 Zmiana w wyniku HFMSE względem wartości wyjściowych u pacjentów w wieku od 2 do ˂ 18 lat w badaniu COAV101B12301

Itvisma

Wstrzyknięcie pozorowane 2,39 0,51

Tydzień 24

Tydzień 36

Zakończenie obserwacji

Wstrzyknięcie pozorowane

Itvisma

Wielkość próby na każdej wizycie

Wartość wyjściowa

Tydzień 12

Średnia LS (± SEM) dla zmiany wyniku HFMSE względem wartości wyjściowych

Uwaga: Dane przedstawiają średnią LS ± SEM; punkty pośrednie są tylko opisowe, bez kontroli wielokrotnych porównań.

Zmiana w RULM po zakończeniu okresu obserwacji względem wartości wyjściowych była oceniana u pacjentów leczonych produktem leczniczym Itvisma oraz w grupie kontrolnej otrzymującej wstrzyknięcie pozorowane. Zwiększenie średniej najmniejszych kwadratów (LS) dla całkowitego wyniku RULM od wartości wyjściowej do końca okresu obserwacji wyniosło 2,44 punktu w grupie leczonej produktem leczniczym Itvisma i 0,92 punktu w grupie kontrolnej otrzymującej wstrzyknięcie pozorowane. Różnica 1,52 punktu pomiędzy terapiami na korzyść grupy otrzymującej produkt leczniczy Itvisma nie osiągnęła istotności statystycznej (95% CI: 0,34; 2,71) przy poziomie alfa wynoszącym 0,0025 zgodnie z zaplanowaną a priori strategią wielokrotnego testowania.

Odsetek pacjentów z co najmniej 3-punktową poprawą całkowitego wyniku HFMSE od wartości początkowej do zakończenia okresu obserwacji był liczbowo większy w grupie leczonej produktem leczniczym Itvisma (39,2%) niż w grupie kontrolnej otrzymującej wstrzyknięcie pozorowane (26,0%), chociaż różnica nie była statystycznie istotna (iloraz szans (OR): 2,03; 95% CI: 0,9; 4,57).

U 67 z 75 pacjentów z badania COAV101B12301, którzy otrzymali produkt leczniczy Itvisma kontynuowano obserwację przez dalsze 3 miesiące po zakończeniu okresu obserwacji. W całym łącznym okresie obserwacji trwającym do 15 miesięcy po podaniu produktu leczniczego Itvisma średnie wyniki HFMSE nadal zwiększały się, wykazując trwałą poprawę czynności ruchowych.

Badanie III fazy COAV101B12302 (STRENGTH) u pacjentów z SMA wcześniej leczonych innymi terapiami modyfikującymi przebieg SMA

Jest to otwarte, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie III fazy z dooponowym podaniem produktu leczniczego Itvisma (1,2 × 10 ¹⁴ vg) u 27 pacjentów z SMA w wieku od 2 do < 18 lat (mediana wieku w fazie przesiewu: 7,0 lat; zakres: 2,3 do 17,6 roku), którzy zakończyli wcześniej stosowane leczenie przeciwko SMA (nusinersen n=21, rysdyplam n=4, nusinersen i rysdyplam [nie jednocześnie] n=2). Przed leczeniem produktem leczniczym Itvisma pacjenci otrzymywali wcześniej nusinersen średnio przez 4,3 roku (zakres: 1,86 do 6,18 roku) i rysdyplam średnio przez 3,0 lata (zakres: 0,39 do 6,28 roku). Wszyscy pacjenci byli w stanie siedzieć, ale nigdy nie byli w stanie samodzielnie chodzić. Wyjściowe funkcje motoryczne pacjentów obejmowały siedzenie, stanie z podparciem lub bez i (lub) chodzenie z podparciem. Pacjenci ze podwyższonym (odniesienie do ˃ 1:50) wyjściowym mianem przeciwciał przeciw AAV9 w surowicy byli wykluczeni z udziału w badaniu.

Po 52 tygodniach pacjenci wykazywali ogólną stabilizację funkcji motorycznych mierzoną w skali HFMSE (n=21), przy średniej (SD) zmianie względem wartości wyjściowych wynoszącej 0,17 (2,88) oraz w skali RULM (n=21), przy średniej (SD) zmianie względem wartości wyjściowych wynoszącej 0,29 (2,85). Po dokonaniu korekty uwzględniającej wyjściową podgrupę wiekową, skorygowana średnia (średnia LS) zmiana od wartości początkowych do tygodnia 52. w całkowitym wyniku HFMSE i RULM wyniosła odpowiednio 1,05 i 0,59. Większość pacjentów utrzymała wyjściowe kamienie milowe rozwoju ruchowego lub osiągnęła wyższe kamienie milowe rozwoju ruchowego po 52 tygodniach.

Badanie I/II fazy COAV101A12102 (STRONG) u pacjentów z SMA

Jest to otwarte badanie fazy I/II, w którym produkt leczniczy Itvisma (1,2 × 10 ¹⁴ vg) był podawany w pojedynczym wstrzyknięciu dooponowym 25 pacjentom w wieku od 6 miesięcy do < 5 lat w chwili podania. Wszyscy pacjenci nie stosowali uprzednio leczenia i byli w stanie siedzieć, ale nigdy nie byli w stanie stać lub chodzić samodzielnie przed rozpoczęciem badania. Pacjenci z podwyższonym (odniesienie do ˃ 1:50) wyjściowym mianem przeciwciał przeciw AAV9 w surowicy byli wykluczeni z udziału w badaniu. Pacjentów poddano stratyfikacji w dwóch grupach wyodrębnionych w oparciu o wiek w chwili podania dawki (od 6 miesięcy do < 2 lat (N=13); od 2 do < 5 lat (N=12)). Mediana wieku w chwili podania dawki wyniosła 17,7 miesiąca (zakres: 7 do 23 miesięcy) w grupie wiekowej od 6 miesięcy do < 2 lat i 33,7 miesiąca (zakres: od 26 do 55 miesięcy) w grupie wiekowej od 2 do < 5 lat. Mediana wieku w chwili wystąpienia klinicznych i podmiotowych objawów SMA wyniosła 8,0 miesięcy i 8,5 miesiąca odpowiednio w grupie wiekowej od 6 miesięcy do < 2 lat i w grupie wiekowej od 2 do < 5 lat.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności u pacjentów w wieku od 2 do < 5 lat była zmiana wyniku HFMSE względem wartości wyjściowych po 12 miesiącach od wstrzyknięcia produktu leczniczego Itvisma. Średni wynik HFMSE (SD) wyniósł 14,8 (9,98) w punkcie początkowym i 21,3 (11,94) po 12 miesiącach. Pierwotna analiza w tej grupie wiekowej wykazała, że zmiana średniej LS (95% CI) dotycząca wyniku HFMSE od wartości początkowej do miesiąca 12. wyniosła 6,0 (3,7; 8,3) punktów.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności u pacjentów z grupy wiekowej od 6 miesięcy do < 2 lat była zdolność samodzielnego stania przez co najmniej 3 sekundy (skala Bayley dotycząca rozwoju niemowlęcia i małego dziecka [ang . Bayley Scales of Infant and Toddler Development ; Bayley-III] – punkt #40 w teście oceny motoryki dużej), na dowolnej wizycie po badaniu wyjściowym do upływu maksymalnie 12 miesięcy od wstrzyknięcia produktu leczniczego Itvisma. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty; 1 z 13 pacjentów wykazywał osiągnięcie tego kamienia milowego po 12 miesiącach.

Analizy eksploracyjne przeprowadzone u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do < 2 lat wykazują poprawę umiejętności z zakresu motoryki dużej i małej względem stanu wyjściowego, mierzonych w modułach Bayley-III dotyczących motoryki dużej i małej. Wszystkich 13 pacjentów wykazywało poprawę od stanu wyjściowego do miesiąca 12. w całkowitym wyniku punktowym modułów dotyczących motoryki dużej i (lub) małej, a średnia zmiana (SD) od wartości wyjściowych wyniosła odpowiednio 6,7 (6,46) i 12,7 (3,71). Ponadto, w podgrupie pacjentów, którzy osiągnęli wiek 2 lat w trakcie badania i dla których dostępne były dane dotyczące HFMSE z co najmniej 7 miesięcy po badaniu wyjściowym (n=6), wszyscy pacjenci wykazywali zwiększenie wyniku punktowego HFMSE wynoszące od 1 do 14 punktów (średnia ± SD zmiana: 6,7 ± 4,72) od pierwszej oceny w skali HFMSE do zakończenia miesiąca 7. Nie ustalono skuteczności w grupie wiekowej od 6 miesięcy do < 2 lat.

12 z 25 pacjentów z badania COAV101A12102 zostało włączonych do długoterminowego badania trwającego do 7,2 roku. Do 30 czerwca 2025 r. u większości pacjentów obserwowano utrzymanie lub dalszą poprawę funkcji motorycznych. Podczas tego długoterminowego badania 9 z 12 pacjentów na pewnym etapie otrzymało jednocześnie leczenie nusinersenem lub rysdyplamem. Przyczyna jednoczesnego zastosowania nusinersenu lub rysdyplamu jest nieznana i nie można wyciągnąć wniosków dotyczących wpływu leczenia u tych pacjentów.

Po podaniu dooponowym przeprowadzono badania z zastosowaniem onasemnogenu abeparwowek dotyczące wydalania wektora oceniające ilość DNA wektora wydalaną z organizmu ze śliną, moczem, kałem i wydzieliną z nosa.

DNA wektora wykrywano w próbkach pobranych w celu oceny wydalania po dooponowym wstrzyknięciu onasemnogenu abeparwowek. Wydalanie onasemnogenu abeparwowek odbywało się głównie z kałem.. Większość DNA wektora (˃ 90%) jest wydalana w ciągu 2 tygodni od podania dawki. Największe wydalanie z kałem wyniosło szacunkowo od 0,005% do 0,03% dawki całkowitej

Maksymalne stężenie wektora wydalonego z kałem było ~ 70-krotnie mniejsze po dooponowym podaniu dawki 1,2 × 10 ¹⁴ vg w badaniu COAV101B12301 w porównaniu z dożylnym podaniem dawki 1,1 × 10 ¹⁴ vg/kg mc. (badania AVXS-101-CL-302 i AVXS-101-CL-303).

U pacjentów w wieku od 6 miesięcy do < 2 lat objętość płynu mózgowo‑rdzeniowego (PMR) zwiększa się od 1,0‑ do 1,6‑krotnie. W związku z tym ekspozycja na onasemnogen abeparwowek w PMR u pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 miesięcy do < 2 lat może być nawet do 1,6‑krotnie większa w porównaniu z pacjentami w wieku ≥ 2 lat.

Biodystrybucja

Po dooponowym podaniu zwierzętom z rzędu naczelnych wektor podlegał szerokiej dystrybucji, po której dochodziło do ekspresji mRNA transgenu. Największe stężenie DNA wektora wykryto w wątrobie, następnie w zwojach korzeni grzbietowych (ang. dorsal root ganglia, DRG) i rdzeniu kręgowym, a najmniejsze stężenie występowało w gonadach. Największe stężenie mRNA transgenu miało tendencję do występowania w sercu, wątrobie i mięśniach.

U myszy leczonych onasemnogenem abeparwowek podawanym dożylnie lub do komór mózgu w 1. dniu po narodzinach (ang. post-natal day 1, PND1), wektor wirusa nie był wykrywany w komórkach germinalnych samców i samic w 3., 8. lub 24. tygodniu po podaniu dawki. U młodych zwierząt z rzędu naczelnych leczonych wektorem wirusa scAAV9, wykorzystywanym w onasemnogenie abeparwowek, jednak tutaj przenoszącym białko zielonej fluorescencji (ang. green fluorescent protein, GFP) lub mCherry jako transgen, wykazano, że dochodzi do transdukcji oocytów u samic w wieku 13–17 miesięcy znajdujących się w cyklu rujowym, ale zjawisko to nie występowało w odniesieniu do kanalików nasiennych lub komórek rozrodczych u dojrzałych płciowo samców, po podaniu dooponowym, do zbiornika wielkiego i dożylnym.

U zwierząt z rzędu naczelnych wykazano, że współwystępowanie wysokiego miana przeciwciał przeciw AAV9 w surowicy (odpowiadającego wartościom miana u ludzi wynoszącym maksymalnie około 1:25 000) nie wpływa na dystrybucję DNA wektora scAAV9 (wykorzystywanego w onasemnogenie abeparwowek) w rdzeniu kręgowym po podaniu dooponowym.

Toksyczność ogólna

W 12-miesięcznym badaniu toksyczności przeprowadzonym u młodych zwierząt z rzędu naczelnych dooponowe podanie pojedynczej dawki onasemnogenu abeparwowek wynoszącej 1,20 × 10 ¹³, 3,0 × 10 ¹³ lub 6,0 × 10 ¹³ vg na osobnika spowodowało po 6 tygodniach od podania ostre, minimalne lub umiarkowane zapalenie komórek jednojądrzastych i degenerację neuronów w grzbietowej części jąder podstawnych (DRG) i zwojach nerwu trójdzielnego (ang. trigeminal ganglia, TG), a także degenerację aksonów i (lub) glejozę w rdzeniu kręgowym. Po 12 miesiącach te niepostępujące zmiany ustąpiły częściowo lub całkowicie. Obserwacje te poczynione u zwierząt z rzędu naczelnych nie miały powiązanych ze sobą obserwacji klinicznych, dlatego znaczenie kliniczne u ludzi nie jest znane.

Wyniki dotyczące wątroby występujące u młodych zwierząt z rzędu naczelnych, w tym zwiększona aktywność transaminaz i martwica pojedynczych hepatocytów, wykazywały pełną odwracalność po 12 miesiącach. Nie można było określić poziomu niewywołującego dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse effect level, NOAEL) z uwagi na zapalenie i degenerację w OUN/DRG/TG występujące już po podaniu najmniejszej dawki.

Genotoksyczność i rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości po podaniu onasemnogenu abeparwowek.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

W badaniach płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego (ang. fertility and early development, FEED) przeprowadzonych na myszach, nie obserwowano działań niepożądanych na płodność samców lub samic po dożylnym podaniu onasemnogenu abeparwowek w dawkach 1,1 × 10 ¹³ lub 1,1 × 10 ¹⁴ vg/kg mc.

W badaniu nad rozwojem zarodka i płodu (ang. embryofetal development, EFD) myszy, ciężarne samice otrzymywały dawkę dożylną wynoszącą 1,1 × 10 ¹³ vg/kg mc. lub 1,1 × 10 ¹⁴ vg/kg mc. onasemnogenu abeparwowek w 6 dniu ciąży (ang. gestational day 6, GD6). Nie stwierdzono dowodów na występowanie działań toksycznych u matki, toksycznego wpływu na zarodek i płód, działań teratogennych lub zmniejszonej żywotności. Nie wykryto DNA onasemnogenu abeparwowek w żadnej tkance płodu w GD18, pomimo obecności DNA wektora w łożysku, jajnikach i macicy.

Wartość NOAEL w badaniu EFD i w badaniach FEED wynosi 1,1 × 10 ¹⁴ vg/kg mc., co odpowiada co najmniej 7-krotności zalecanej dawki klinicznej podawanej dooponowo w oparciu o masę ciała.

1. DANE FARMACEUTYCZNE

Onasemnogen abeparwowek we wstrzyknięciu dooponowym może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Trometamina

Magnezu chlorek

Sodu chlorek

Poloksamer 188

Kwas chlorowodorowy (do wyrównania pH)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Ten produkt leczniczy nie może mieć styczności z wyrobami medycznymi wykonanymi z polichlorku winylu (PVC), bisfenolu A (BPA), ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP) lub lateksu.

Okres ważności

2 lata

Po rozmrożeniu

Po rozmrożeniu, produktu leczniczego nie wolno ponownie zamrażać.

Można go przechowywać w lodówce w temperaturze 2 °C do 8 °C w oryginalnym opakowaniu przez 14 dni. Przed umieszczeniem produktu leczniczego w lodówce, na oryginalnym opakowaniu należy zapisać datę otrzymania produktu leczniczego.

Po pobraniu dawki do strzykawki może ona być przechowywana w temperaturze od 2 °C do 8 °C przez maksymalnie 24 godziny, wliczając w to maksymalnie 5-godzinny okres przechowywania poza lodówką w okresie 24 godzin. Jeśli strzykawka zawierająca wektor nie zostanie zużyta w tym czasie, należy ją usunąć.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i przewozić w stanie zamrożonym (≤ -60 °C). Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C) natychmiast po otrzymaniu. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Produkt leczniczy Itvisma jest dostępny w jednodawkowej, przezroczystej fiolce (5 ml z polimeru cykloolefinowego) zamkniętej korkiem (20 mm z gumy chlorobutylowej) i kapslem uszczelniającym (aluminiowym typu flip-off ) z kolorowym wieczkiem (plastikowym). Każda fiolka posiada objętość napełnienia wynoszącą 3 ml.

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Rozmrożenie

• Rozmrozić produkt leczniczy Itvisma w lodówce (2 °C do 8 °C) przez około 4 godziny lub w temperaturze pokojowej (20 °C do 25 °C) przez około 1 godzinę.

• Przed wstrzyknięciem dooponowym produkt leczniczy Itvisma powinien osiągnąć temperaturę pokojową.

• Itvisma to przejrzysty do lekko nieprzezroczystego, bezbarwny do lekko białego roztwór. Nie stosować tego produktu leczniczego, jeśli po rozmrożeniu produktu i przed podaniem zauważy się cząstki stałe, zmętnienie lub przebarwienie.

• Nie wstrząsać.

• Rozmrożonego produktu leczniczego nie należy zamrażać ponownie.

• Po rozmrożeniu produkt leczniczy Itvisma należy podać jak najszybciej. Po pobraniu objętości dawki do strzykawki można ją przechowywać w lodówce (2 °C do 8 °C) przez maksymalnie 24 godziny, wliczając w to maksymalnie 5-godzinny okres przechowywania poza lodówką w

  okresie 24 godzin. Jeśli strzykawka zawierająca wektor nie zostanie zużyta w tym czasie, należy ją usunąć.

Środki ostrożności do podjęcia przed przygotowaniem do stosowania lub podaniem produktu leczniczego

• Produkt leczniczy Itvisma należy przygotowywać i stosować z zachowaniem zasad aseptyki, w

  warunkach jałowych

• Ten produkt leczniczy zawiera organizmy modyfikowane genetycznie (GMO).

• Należy zakładać środki ochrony osobistej (w tym rękawiczki ochronne, okulary ochronne, fartuch laboratoryjny i rękawy) podczas przygotowywania lub podawania produktu leczniczego Itvisma.

• Fiolkę należy rozmrozić przed użyciem. Nie stosować produktu leczniczego Itvisma, jeśli nie jest rozmrożony.

• Bezpośrednio przed podaniem pobrać zawartość z fiolki do strzykawki, usunąć ze strzykawki powietrze, potwierdzić, że objętość dawki w strzykawce wynosi 3 ml, nałożyć osłonę na strzykawkę i dostarczyć do miejsca wykonywania wstrzyknięcia.

• Podczas przygotowywania wstrzyknięcia należy upewnić się, że powierzchnia poszczególnych elementów mających kontakt z roztworem produktu leczniczego Itvisma składa się ze zgodnych materiałów wymienionych w Tabeli 4. Elementy urządzenia muszą mieć wskazanie do podawania dooponowego lub znieczulenia centralnego.

Tabela 4 Materiały elementów zestawu zgodne z produktem leczniczym Itvisma

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Środki ostrożności do podjęcia podczas usuwania lub przypadkowego narażenia na produkt leczniczy

• W przypadku rozlania produktu leczniczego Itvisma, produkt należy wytrzeć chłonnym gazikiem, a obszar rozlania należy zdezynfekować roztworem środka dezynfekującego, a następnie chusteczkami nasączonymi alkoholem. Wszelkie materiały wykorzystane do sprzątnięcia rozlanego produktu należy zapakować w dwie torby i usunąć zgodnie z lokalnymi zasadami dotyczącymi postępowania z odpadami biologicznymi.

• Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

  z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z odpadami biologicznymi.

• Wszelkie materiały, które mogły wejść w kontakt z produktem leczniczym Itvisma (np. fiolka, wszelkie materiały użyte do wykonania wstrzyknięcia, w tym jałowe serwety i igły) należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami biologicznymi.

• Należy unikać przypadkowego narażenia na produkt leczniczy Itvisma. W razie przypadkowego zetknięcia się produktu ze skórą, obszar skóry należy dokładnie myć mydłem i wodą przez co najmniej 15 minut. W razie przypadkowego zetknięcia się produktu z oczami, należy je dokładnie płukać wodą przez co najmniej 15 minut.