Fabrazyme

Preparat jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α-galaktozydazy A). Produkt jest wskazany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych.

Leczenie produktem leczniczym powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 1 mg/kg mc. podawana raz na 2 tyg. w infuzji dożylnej. W badaniach klinicznych stosowano schematy dawkowania z mniejszymi dawkami. W jednym z tych badań, przeprowadzonym u dorosłych pacjentów płci męskiej, stwierdzono, że u niektórych pacjentów po podaniu początkowej dawki 1 mg/kg mc. co 2 tyg. przez 6 m-cy, dawka 0,3 mg/kg mc. stosowana co 2 tyg. może podtrzymać zmniejszanie złogów GL-3 w pewnych typach komórek; długofalowe znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednak ustalone.

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji związanych z infuzją, początkowa szybkość infuzji nie powinna być większa niż 0,25 mg/min (15 mg/h). Jeżeli pacjent dobrze toleruje produkt leczniczy, szybkość podawania można stopniowo zwiększać podczas kolejnych infuzji. Infuzje produktu leczniczego w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują. Decyzja o przeprowadzaniu infuzji w domu powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniem lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których podczas infuzji domowych występują reakcje niepożądane muszą natychmiast przerwać infuzję i skorzystać z pomocy fachowego personelu medycznego. Przeprowadzenie kolejnych infuzji może wymagać warunków klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w domu powinny być stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru fachowego personelu medycznego.

Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności zmiany dawki leku.

Zaburzenia czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dlatego nie można obecnie zalecić schematu dawkowania u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-7 lat. Aktualnie dostępne dane są przedstawione w ChPL, jednak na ich podstawie nie można zalecić schematu dawkowania u dzieci w wieku 5-7 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku 0-4 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci w wieku 8-16 lat.

Choroba Fabry’ego jest dziedziczną, heterogenną, wieloukładową chorobą progresywną, występującą zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

Charakteryzuje się niedoborem α-galaktozydazy.

W wyniku zmniejszenia lub braku aktywności α-galaktozydazy następuje spichrzanie GL-3 w lizosomach wielu typów komórek, w tym w komórkach śródbłonkowych i miąższowych, ostatecznie prowadząc do zagrażającego życiu pogorszenia się obrazu klinicznego wskutek powikłań

• nerkowych,
• sercowych
• i mózgowo-naczyniowych.

Uzasadnieniem zastosowania enzymatycznej terapii zastępczej jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do usunięcia nagromadzonego podłoża w tkankach narządów, w ten sposób zapobiegając, stabilizując lub odwracając postępujące pogarszanie się czynności tych narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych uszkodzeń.

Po podaniu dożylnym agalzydaza beta jest szybko usuwana z układu krążenia i wychwytywana przez lizosomy komórek śródbłonka naczyń oraz komórek miąższowych, najprawdopodobniej z udziałem receptorów

• mannozo-6-fosforanowych,
• mannozowych
• i receptorów asialoglikoproteinowych.

1 fiolka preparatu zawiera 5 mg lub 35 mg agalzydazy beta. Agalzydaza beta jest postacią ludzkiej α-galaktozydazy A i wytwarzana jest metodą rekombinacji DNA z użyciem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej, jak również sekwencja nukleotydów, która ją koduje są identyczne z naturalną postacią α-galaktozydazy.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji i badań in vitro dotyczących metabolizmu. Biorąc pod uwagę metabolizm agalzydazy beta nie wydaje się, aby uczestniczyła ona w interakcjach międzylekowych, w których pośredniczy cytochrom P450. Preparatu nie należy podawać z chlorochiną, amiodaronem, monobenzonem czy gentamycyną z powodu teoretycznego ryzyka zahamowania aktywności wewnątrzkomórkowej α-galaktozydazy.

Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub inne składniki leku.

Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest rekombinowanym białkiem, u pacjentów z niewielką aktywnością tego enzymu lub prawie jej brakiem, mogą pojawić się przeciwciała IgG.

U większości pacjentów pojawiają się przeciwciała IgG przeciwko r-hαGAL, najczęściej w ciągu 3 m-cy po pierwszym podaniu preparatu.

Podczas badań klinicznych w miarę upływu czasu u większości serododatnich pacjentów, wykazano zarówno trend malejący miana przeciwciał (na podstawie więcej niż czterokrotnego zmniejszenia miana przeciwciał pomiędzy najwyższym pomiarem a ostatnim pomiarem u 40% pacjentów), tolerancję (brak wykrywalnych przeciwciał potwierdzony przez 2 kolejne analizy radioimmunoprecypitacji u 14% pacjentów) jak i brak zmian (35% pacjentów).

U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większa możliwość wystąpienia reakcji związanych z infuzją (ang. infusion associated reactions - IAR), które są określane jako zdarzenia niepożądane występujące w dniu podania infuzji.

W przypadku takich pacjentów należy zachować ostrożność podczas ponownego podawania agalzydazy beta.

Należy monitorować poziom przeciwciał.

Podczas badań klinicznych u 67% pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją.

Częstość występowania takich reakcji malała wraz z upływem czasu.

Pacjenci, u których pojawiły się łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją podczas leczenia agalzydazą beta, w czasie badań klinicznych kontynuowali leczenie stosując zmniejszoną szybkość podawania infuzji (~0,15 mg/min.; 10 mg/h) i/lub stosując premedykację lekami przeciwhistaminowymi, paracetamolem, ibuprofenem i/lub kortykosteroidami.

Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego.

U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I).

Jeśli wystąpią ciężkie reakcje typu alergicznego lub typu anafilaktycznego, należy natychmiast przerwać podawanie preparatu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych obowiązujących w leczeniu nagłych przypadków.

W badaniu klinicznym ponownie (ostrożnie) podawano preparat 6 pacjentom z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał IgE lub dodatnim wynikiem testu skórnego na preparat.

Podczas tego badania klinicznego lek był podawany ponownie w małej dawce, a infuzja była podawana z mniejszą szybkością (1/2 dawki leczniczej z 1/25 początkowej standardowo zalecanej szybkości).

Jeśli pacjent toleruje lek, można zwiększyć dawkę do osiągnięcia dawki leczniczej wynoszącej 1 mg/kg mc.

oraz stopniowo zwiększać szybkość podawania leku - w miarę zwiększania tolerancji leku przez pacjenta.

Wpływ leczenia preparatem na nerki może być ograniczony u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek.

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ preparatu na płodność.

Zaburzenia serca: (często) tachykardia, bradykardia, kołatanie serca; (niezbyt często) bradykardia zatokowa.

Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, parestezje; (często) zawroty głowy, senność, letarg, niedoczulica, omdlenie, pieczenie; (niezbyt często) przeczulica dotykowa, drżenie.

Zaburzenia oka: (często) zwiększone łzawienie; (niezbyt często) swędzenie oczu, przekrwienie oczu.

Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szum w uszach, zawroty głowy; (niezbyt często) obrzęk uszny, ból ucha.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, kaszel, świszczący oddech; (niezbyt często) skurcz oskrzeli, zaostrzenie duszności, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwienie górnych dróg oddechowych.

Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty; (często) ból brzucha, biegunka, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu; (niezbyt często) dyspepsja, dysfagia, niedoczulica jamy ustnej, uczucie dyskomfortu żołądka.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, wysypka grudkowo-plamkowa , obrzęk twarzy; (niezbyt często) obrzęk angioneurotyczny, sinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóry.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból w kończynach, ból mięśni, ból stawów, ból pleców; (niezbyt często) napięcie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, sztywność mięśniowo-szkieletowa.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie nosogardzieli; (niezbyt często) zapalenie błony śluzowej nosa.

Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nagłe zaczerwienienie twarzy; (często) nadciśnienie, bladość, niedociśnienie, uderzenia gorąca; (niezbyt często) obwodowe uczucie zimna.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: (bardzo często) dreszcze, gorączka, uczucie chłodu; (często) uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, zmęczenie, obrzęk kończyn, ból w klatce piersiowej, astenia, ból, obrzęk twarzy, hipotermia; (niezbyt często) uczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie, obrzęk.

Reakcje związane z infuzją w większości przypadków obejmowały gorączkę i dreszcze.

Dodatkowe objawy obejmowały łagodne lub umiarkowane uczucie duszności, ucisku w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, napady gorąca, świąd, pokrzywkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczyniowo-nerwowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, przyspieszone oddychanie, głośny oddech, nadciśnienie, niedociśnienie, tachykardię, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, wymioty, ból związany z infuzją leku, w tym ból kończyn, bóle mięśniowe oraz bóle głowy.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania agalzydazy beta u kobiet w ciąży. Preparatu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Agalzydaza β może przenikać do mleka matki. Ponieważ nie ma danych dotyczących oddziaływania agalzydazy β na niemowlęta karmione mlekiem matki, zaleca się przerwanie karmienia piersią w trakcie leczenia preparatem.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

W badaniach klinicznych stosowano dawki do 3 mg/kg mc.