Etruzil

• Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie z inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, z obecnością receptorów hormonalnych.
• Przedłużone leczenie uzupełniające hormonozależnego inwazyjnego raka piersi u kobiet po menopauzie, które otrzymywały wcześniej standardową terapię uzupełniającą tamoksyfenem przez 5 lat.
• Leczenie pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym, hormonozależnym rakiem piersi.
• Zaawansowany rak piersi u kobiet po menopauzie naturalnej lub wywołanej sztucznie, leczonych wcześniej antyestrogenami, u których doszło do nawrotu lub progresji choroby.
• Leczenie neoadjuwantowe u kobiet po menopauzie z HER2-ujemnym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, które nie kwalifikują się do chemioterapii i u których nie ma wskazań do natychmiastowej operacji.
• Nie wykazano skuteczności leku u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów hormonalnych.

Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku. Zalecana dawka leku wynosi 2,5 mg raz/dobę. U pacjentek w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikowania dawki. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub z obecnością przerzutów leczenie produktem leczniczym należy kontynuować do czasu ewidentnej progresji choroby nowotworowej. W leczeniu uzupełniającym lub przedłużonym leczeniu uzupełniającym terapię produktem leczniczym należy kontynuować przez 5 lat lub do czasu wystąpienia wznowy nowotworu, w zależności od tego co nastąpi jako 1-sze. W leczeniu uzupełniającym można też rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata a następnie tamosyfen przez 3 lata). W leczeniu neoadjuwantowym terapię produktem leczniczym można kontynuować przez 4-8 m-cy, aby uzyskać optymalne zmniejszenie guza. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, leczenie produktem leczniczym należy przerwać i zaplanować operację i/lub omówić z pacjentką inne możliwości leczenia.

Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży do 17. rż. Dostępne dane są ograniczone i nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności modyfikowania dawki produktu leczniczego u pacjentek z zaburzoną czynnością nerek z Cl_Cr ≥ 10 ml/min. Dostępne dane dotyczące niewydolności nerek z Cl_Cr mniejszym niż 10 ml/min są niewystarczające.

Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikowania dawki. Produkt leczniczy u pacjentek z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A lub B według skali Childa-Pugha). Dostępne dane dotyczące pacjentek z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby są niewystarczające. Pacjentki z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C według Childa-Pugha) wymagają ścisłego monitorowania.

Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Pominiętą dawkę leku należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeśli jednak nadchodzi już czas przyjęcia kolejnej dawki, należy pominąć zapomnianą dawkę leku i powrócić do zwykłego planu dawkowania. Nie należy podwajać dawki leku, ponieważ po podaniu dawek dobowych przekraczających zalecaną dawkę wynoszącą 2,5 mg obserwowano nieproporcjonalne zwiększenie pola AUC.

W przypadkach, gdy wzrost tkanki guza zależy od obecności estrogenów, wyeliminowanie stymulacji wzrostu nowotworu przez estrogeny jest niezbędnym warunkiem uzyskania odpowiedzi nowotworu na leczenie.

Stosuje się wówczas terapię endokrynologiczną.

U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie pod wpływem działania enzymu - aromatazy, która przekształca androgeny nadnerczowe, przede wszystkim androstendion i testosteron, do estronu i estradiolu.

Supresję biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można więc uzyskać poprzez specyficzne zahamowanie enzymu aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy.

Hamuje enzym aromatazę poprzez kompetycyjne wiązanie się z hemem cytochromu P450 aromatazy prowadząc do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których jest obecny.

U zdrowych kobiet po menopauzie pojedyncze dawki letrozolu 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg hamują stężenia estronu i estradiolu w surowicy odpowiednio o 75%, 78% i 78% w stosunku do stanu wyjściowego. Maks. supresję uzyskuje się w okresie 48-78 h.

1 tabl. zawiera 2,5 mg letrozolu.

Metabolizm letrozolu przebiega częściowo z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Jak dotąd nie ma doświadczenia klinicznego ze stosowaniem produktu leczniczego w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi poza tamoksyfenem. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe i leki zawierające estrogeny mogą osłabiać farmakologiczne działanie letrozolu. Poza tym wykazano, że jednoczesne podawanie tamoksyfenu i letrozolu może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężeń letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami. In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 2A6 i w umiarkowanym stopniu 2C19, ale kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane. Zaleca się jednak ostrożność w razie jednoczesnego stosowania letrozolu z produktami leczniczymi, których eliminacja jest zależna przede wszystkim od tych izoenzymów i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel).

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;
• kobiety przed menopauzą;
• ciąża;
• karmienie piersią.

U pacjentek, u których nie ma pewności, czy są po menopauzie, przed włączeniem leczenia produktem leczniczym należy określić aktywność hormonu luteinizującego (ang. LH), hormonu folikulotropowego (ang. FSH) i/lub estradiolu.

Tylko kobiety po menopauzie mogą otrzymywać leczenie produktem leczniczym.

Preparat nie został przebadany u wystarczającej liczby osób z Cl_Cr mniejszym niż 10 ml/min. Przed podaniem produktu leczniczego u takich chorych należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z leczeniem.

U osób z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C według Childa-Pugha) ekspozycja układowa i T_0,5 w końcowej fazie eliminacji były około 2-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. W związku z tym takie pacjentki wymagają ścisłej kontroli.

Produkt jest silnym lekiem zmniejszającym stężenia estrogenów.

U kobiet z wywiadem osteoporozy i/lub złamań kostnych, lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia osteoporozy przed włączeniem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego należy formalnie ocenić gęstość mineralną kości i prowadzić dalszą kontrolę w czasie i po leczeniu letrozolem.

W razie potrzeby należy włączyć leczenie lub profilaktykę osteoporozy i prowadzić staranną obserwację.

W leczeniu uzupełniającym można też rozważyć leczenie sekwencyjne (letrozol przez 2 lata a natępnie tamoksyfen przez 3 lata) w zależności od profilu bezpieczeństwa u pacjentki.

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogeny , gdyż wymienione substancje mogą osłabiać farmakologiczne działanie letrozolu.

W związku z tym, że tabl. zawierają laktozę, produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W związku z tym, że w czasie stosowania obserwowano zmęczenie i zawroty głowy, a w niezbyt częstych przypadkach opisywano senność, w czasie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych zaleca się ostrożność.

Częstość występowania reakcji niepożądanych po letrozolu określono głównie na podstawie danych zebranych z badań klinicznych.

Reakcje niepożądane występowały nawet u 1/3 leczonych letrozolem pacjentek mających przerzuty nowotworowe i u ok. 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające lub przedłużone leczenie uzupełniające.

Większość reakcji niepożądanych występowała w 1-szych tyg. leczenia.

Do najczęstszych reakcji niepożądanych opisywanych w badaniach klinicznych należą: uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawów, zmęczenie, nasilone poty i nudności.

Inne istotne reakcje niepożądane, jakie mogą występować podczas leczenia letrozolem są to: zdarzenia dotyczące kości, tj.: osteoporoza i/lub złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe).

Częstość występowania reakcji niepożądanych po letrozolu określono głównie na podstawie danych zebranych z badań klinicznych.

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano następujące działania niepożądane.

• Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zakażenie układu moczowego.
• Nowotwory, łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy): (niezbyt często) ból guza (działania niepożądane po zastosowaniu produktu leczniczego opisywane jedynie u chorych z przerzutami).
• Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) leukopenia.
• Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcja anafilaktyczna.
• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipercholesterolemia; (często) brak łaknienia, zwiększenie łaknienia.
• Zaburzenia psychiczne: (często) depresja; (niezbyt często) lęk (w tym nerwowość), drażliwość.
• Zaburzenia układu nerwowego: (często) bóle głowy, zawroty głowy; (niezbyt często) senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, zaburzenia czucia (w tym parestezje i osłabienie czucia), zaburzenia smaku, zdarzenia mózgowo-naczyniowe, zespół cieśni nadgarstka.
• Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaćma, podrażnienie oka, nieostre widzenie.
• Zaburzenia serca: (niezbyt często) Kołatanie serca (działania niepożądane po zastosowaniu produktu leczniczego opisywane jedynie u chorych z przerzutami), tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (pojawienie się nowej lub zaostrzenie istniejącej dławicy piersiowej, dławica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia serca i niedokrwienie mięśnia serca).
• Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) uderzenia gorąca; (często) nadciśnienie; (niezbyt często) zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich); (rzadko) zatorowość płucna, zakrzepica tęrnicza, udar niedokrwienny mózgu.
• Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność, kaszel.
• Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, niestrawność (działania niepożądane po zastosowaniu produktu leczniczego opisywane jedynie u chorych z przerzutami), zaparcie, bóle brzucha, biegunka, wymioty; (niezbyt często) suchość w ustach, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (działania niepożądane po zastosowaniu produktu leczniczego opisywane jedynie u chorych z przerzutami).
• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (nieznana) zapalenie wątroby.
• Zaburzenia skóry i tanki podskórnej: (bardzo często) zwiększona potliwość; (często) łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, plamisto-grudkowa, łuszczycopodobna, pęcherzykowa), suchość skóry; (niezbyt często) świąd skóry, pokrzywka; (nieznana) obrzęk naczyniowo-ruchowy, marwtica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy.
• Zaburzenia układu mięśniowo-szieletowego i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle stawów; (często) bóle mięśni, bóle kości (działania niepożądane po zastosowaniu produktu leczniczego opisywane jedynie u chorych z przerzutami), osteoporoza, złamania kości; (niezbyt często) zapalenie stawów; (nieznana) palec zatrzaskujący.
• Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) częstsze oddawanie moczu.
• Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) krwawienie z dróg rodnych; (niezbyt często) wydzielina z pochwy, suchość w pochwie, ból piersi.
• Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie (w tym osłabienie, złe samopoczucie); (często) obrzęki obwodowe; (niezbyt często) ogólny obrzęk, gorączka, suchość błon śluzowych, wzmożone pragnienie.
• Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie mc.; (niezbyt często) zmniejszenie mc.

Niektóre działania niepożądane w czasie leczenia uzupełniającego były opisywane z istotnie różną częstością.

Uzupełniająca monoterapia letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem - zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice w częstości występowania - patrz ChPL.

Leczenie sekwencyjne w porównaniu z letrozolem w monoterapii - zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice w częstości występowania - patrz ChPL.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Działania niepożądane dotyczące serca.

W leczeniu uzupełniającym, zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane podczas stosowania odpowiednio letrozolu i tamoskyfenu (mediana czasu leczenia 60 m-cy plus 30 dni): dławica wymagająca leczenia operacyjnego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie (5,6% w porównaniu z 5,7%); zdarzenie mózgowo-naczyniowe i/lub przemijający napad niedokrwienny mózgu (2,1% w porównaniu z 1,9%).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym podczas stosowania odpowiednio letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu podawania 3 lata) opisywano: dławicę wymagającą leczenia operacyjnego (0,8% w porównaniu z 0,6 %); pojawienie się nowej lub zaostrzenie istniejącej dławicy piersiowej (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia serca (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar mózgu i/lub przemijający napad niedokrwienny mózgu (1,5% w porównaniu z 0,8%).

Działania niepożądane dotyczące układu szieletowego.

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym złamania kości lub osteoporoza występowały u istotnie większej liczby chorych leczonych letrozolem (złamania kości 10,4%, osteoporoza 12,2%) niż u chorych w ramieniu placebo (odpowiednio 5,8% i 6,4%).

Mediana czasu leczenia wynosiła 5 lat dla letrozolu i 3 lata dla placebo.

Szczegóły dotyczące działań niepożądanych - patrz ChPL.

Produkt leczniczy można stosować jedynie u kobiet, u których wyraźnie potwierdzono przebycie menopauzy. W związku z tym, że istnieją doniesienia o wznowieniu czynności jajników w czasie leczenia produktem leczniczym, pomimo wyraźnego stanu pomenopauzalnego na początku terapii, jeśli to konieczne, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji.

Doświadczenie ze stosowaniem leku u ludzi, opisujące pojedyncze przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe) wskazuje, że lek stosowany w czasie ciąży może powodować wady rozwojowe.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję.

Preparat jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Nie wiadomo, czy letrozol i jego metabolity są wydzielane do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i/lub niemowląt.

Lek jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią.

Opisano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Nie jest znane żadne specyficzne leczenie przedawkowania. Postępowanie powinno polegać na leczeniu objawowym i podtrzymującym.