Datroway

Produkt leczniczy Datroway jest przeznaczony do podawania dożylnego. Musi zostać zrekonstytuowany i rozcieńczony przez fachowy personel medyczny i podany w infuzji dożylnej. Produktu leczniczego Datroway nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Podawanie pierwszej infuzji powinno trwać 90 minut. Pacjentów należy obserwować w trakcie infuzji i przez co najmniej 30 minut po podaniu początkowej dawki pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z infuzją.

Podawanie kolejnych infuzji powinno trwać 30 minut, jeśli wcześniejsze infuzje były tolerowane. Pacjentów należy obserwować w trakcie infuzji i przez co najmniej 30 minut po jej zakończeniu.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Ten produkt leczniczy zawiera składnik cytotoksyczny, który jest związany kowalencyjnie z przeciwciałem monoklonalnym (patrz procedury specjalnego postępowania i usuwania).

Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 100 mg datopotamabu derukstekanu. Po rekonstytucji jedna fiolka z 5 ml roztworu zawiera 20 mg/ml datopotamabu derukstekanu.

Datopotamab derukstekan jest koniugatem przeciwciała z lekiem (ang. antibody-drug conjugate, ADC), który zawiera humanizowane przeciwciało monoklonalne (ang. monoclonal antibody, mAb) IgG1 anty-TROP2, wytwarzane przez komórki ssacze (komórki jajnika chomika chińskiego), kowalencyjnie związane z DXd, pochodną eksatekanu i inhibitorem topoizomerazy I, poprzez rozszczepialny łącznik oparty na tetrapeptydzie. Do każdej cząsteczki przeciwciała przyłączone są około 4 cząsteczki derukstekanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka 100 mg zawiera 1,50 mg polisorbatu 80 (E 433).

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji datopotamabu derukstekanu z innymi lekami. Jednakże przeprowadzono badania kliniczne dotyczące interakcji leków z trastuzumabem derukstekanem (T-DXd), który zawiera taki sam ładunek DXd jak produkt leczniczy Datroway.

Na Cmax DXd nie wpływał rytonawir (inhibitor CYP3A4 oraz OATP1B1 i 1B3) ani itrakonazol (inhibitor CYP3A4). Obydwa inhibitory zwiększały AUC 1,2-krotnie, czego nie uznano za klinicznie istotne. Dlatego inhibitory CYP3A4, OATP1B1 i OATP1B3 najprawdopodobniej nie będą miały klinicznie istotnego wpływu na PK derukstekanu uwalnianego z datopotamabu derukstekanu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zbiorczy profil bezpieczeństwa stosowania oceniono na podstawie danych z czterech badań klinicznych, w których uczestniczyło 841 pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Datroway w dawce 6 mg/kg masy ciała w ramach leczenia raka piersi. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy Datroway w tym zbiorze danych wynosiła 6,4 miesiąca (zakres od 0,7 do 38 miesięcy).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zapalenie jamy ustnej (64,3%), nudności (52,7%), zmęczenie (40,4%), łysienie (36,9%), zaparcie (34,7%), wymioty (25,0%), suchość oka (23,9%), niedokrwistość (19,3%), zmniejszenie łaknienia (17,6%), zapalenie rogówki (16,6%), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (15,7%), wysypka (15,2%), neutropenia (14,9%), COVID-19 (13,1%), leukopenia (12,5%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (11,9%) i biegunka (10,2%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o nasileniu 3./4. stopnia były zapalenie jamy ustnej (8,1%), zwiększenie aktywności amylazy (3,9%), zmęczenie (3,8%), niedokrwistość (3,0%), wzrost aktywności AspAT (1,9%), zapalenie płuc (1,9%), zapalenie rogówki (1,8%), neutropenia (1,8%), wymioty (1,7%), wzrost aktywności AlAT (1,3%), nudności (1,1%) i zakażenie dróg moczowych (1, 1%). Działania niepożądane o nasileniu 5. stopnia wystąpiły u 0,5% pacjentów i wynikały ze śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc, duszności oraz posocznicy.

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były zapalenie płuc (1,9%), COVID-19 (1,5%), śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (1,1%) i wymioty (1,1%).

Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 3,6%.

Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia była śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (1,7%). Częstość przypadków zmniejszenia dawki z powodu działań niepożądanych wyniosła 22,1%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki były zapalenie jamy ustnej (11,5%), zmęczenie (3,4%), zapalenie rogówki (1,8%), nudności (1,4%) i zwiększenie aktywności amylazy (1,3%).

Częstość przypadków przerwania podawania dawki leku z powodu działań niepożądanych wyniosła 22,7%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania dawki leku były zapalenie jamy ustnej (5,0%), COVID-19 (3,8%), zapalenie płuc (2,0%), zapalenie rogówki (1,7%), zmęczenie (1,8%), zwiększenie aktywności amylazy (1,8%), śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (1,5%), zespół suchego oka (1,2%), neutropenia (1,2%) i reakcja związana z infuzją (1,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Datroway. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych opiera się na częstości zdarzeń niepożądanych z dowolnej przyczyny, w przypadku których część zdarzeń w postaci działania niepożądanego może wynikać z innych powodów niż podawanie datopotamabu derukstekanu, takich jak choroba, stosowanie innych produktów leczniczych lub niezwiązane przyczyny. Stopień nasilenia działań niepożądanych leku oceniono na podstawie wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) i następujących definicji: 1. stopnia = łagodne nasilenie, 2 stopnia = umiarkowane nasilenie, 3. stopnia = ciężkie nasilenie, 4. stopnia = zagrażające życiu i 5. stopnia = zgon.

Kategorie częstości są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

Tabela 3. Działania niepożądane u pacjentów leczonych datopotamabem derukstekanem w dawce 6 mg/kg mc.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^a W tym COVID-19, zapalenie płuc w przebiegu COVID-19, dodatni wynik badania w kierunku zakażenia wirusem SARS-CoV-2.

^b W tym zapalenie płuc, zakażenie dolnych dróg oddechowych i grzybicze zakażenie dolnych dróg oddechowych.

^c W tym neutropenia i obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych.

^d W tym zapalenie leukopenia i obniżenie liczby białych krwinek.

^e W tym zapalenie rogówki, zapalenie rogówki punkcikowate i wrzodziejące zapalenie rogówki.

^f W tym zapalenie spojówek, zaburzenie spojówek, przekrwienie spojówek i podrażnienie spojówek.

^g W tym keratopatia, uszkodzenie nabłonka rogówki, zmiany chorobowe rogówki oraz urazy rogówki.

^h W tym zaburzenia widzenia oraz obniżona ostrość wzroku.

ⁱ W tym śródmiąższowa choroba płuc i nieinfekcyjne zapalenie płuc.

^j W tym zapalenie jamy ustnej, wrzód aftowy, zapalenie języka, owrzodzenia w jamie ustnej, odynofagia, ból w jamie ustnej, ból jamy ustnej i gardła oraz zapalenie gardła.

^k W tym wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa i wysypka świądowa.

^l W tym hiperpigmentacja skóry i przebarwienie skóry.

^m W tym suchość skóry i kseroza.

ⁿ W tym zmęczenie i astenia.

^o W tym zwiększona aktywność amylazy i hiperamylazemia.

^p Reakcje związane z infuzją obejmują wszystkie reakcje (reakcję związaną z infuzją, skurcz oskrzeli, dreszcze, uderzenia gorąca, nadwrażliwość, niedociśnienie, świąd, gorączkę, wysypkę, wysypkę plamisto-grudkową, pokrzywkę, świszczący oddech) występujące w tym samym dniu, w którym wykonano infuzję produktu leczniczego Datroway.

^q Na podstawie obecnie dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa nie zidentyfikowano działań niepożądanych o częstości „rzadko” lub „bardzo rzadko”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

Śródmiąższową chorobę płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc zgłoszono u 4,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Datroway w dawce 6 mg/kg mc. Spośród tych przypadków 3,4% zostało potwierdzonych na podstawie orzeczenia. Spośród 3,4% przypadków potwierdzonych na podstawie orzeczenia 1.0% miało nasilenie 1. stopnia, 1,7% miało nasilenie 2. stopnia, 0,6% miało nasilenie 3

stopnia, a 0,2% miało nasilenie 5. stopnia. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wyniosła

Działania niepożądane dotyczące powierzchni gałki ocznej

Działania niepożądane dotyczące powierzchni gałki ocznej wystąpiły u 46,3% pacjentów z grupy chorych leczonych produktem leczniczym Datroway. Spośród tych zdarzeń 29,1%, 13,2%, 3,6% i 0,36% miało odpowiednio nasilenie 1., 2., 3. i 4. stopnia. Zapalenie rogówki wystąpiło u 16,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Datroway i miało nasilenie 1., 2., 3. i 4. stopnia odpowiednio u 10,7%, 4,2%, 1,7% i 0,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 4,4 miesiąca (zakres: 0,3 do 24). Zapalenie rogówki ustąpiło u 50% pacjentów, a mediana czasu trwania wynosiła 2,3 miesiąca (zakres: 0,2 do 15,9). Do przerwania leczenia z powodu zapalenia rogówki doszło w przypadku 0,5% pacjentów.

Zapalenie jamy ustnej

Zapalenie jamy ustnej wystąpiło u 64,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Datroway i miało nasilenie 1., 2. i 3. stopnia odpowiednio u 29,1%, 27,1% i 8,1% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wyniosła 0,7 miesiąca (zakres: 0,03 do 19,8), a mediana czasu trwania wynosiła 1,1 miesiąca (zakres: 0,03 do 25,5). Do przerwania leczenia z powodu zapalenia jamy ustnej doszło w przypadku 0,2% pacjentów.

Zdarzenia hematologiczne

Neutropenia wystąpiła u 14,9% pacjentów leczonych produktem leczniczym Datroway (1,8% przypadków miało nasilenie ≥3. stopnia). Leukopenia wystąpiła u 12,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Datroway (0,7% przypadków miało nasilenia ≥3. stopnia). Czynnik stymulujący powstawanie kolonii zastosowano u 4,0% pacjentów leczonych produktem leczniczym Datroway.

Osoby w podeszłym wieku

Spośród 841 pacjentów z rakiem piersi leczonych produktem leczniczym Datroway w dawce 6 mg/kg mc. 22,6% było w wieku co najmniej 65 lat, a 4,5% — w wieku co najmniej 75 lat. Dane na potrzeby określenia bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku 85 lat i starszych są ograniczone.

Zaobserwowano liczbowo większy odsetek działań niepożądanych o nasileniu 3./4. stopnia (33,7% w por. z 29,0%), ciężkich działań niepożądanych (11,1% w por. z 8,4%) i działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (4,2% w por. z 3,4%) u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z pacjentami poniżej 65. roku życia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Datroway sprawdzić, czy pacjentka jest w ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Datroway.

Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Datroway.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Datroway u kobiet w okresie ciąży. Jednak na podstawie wyników badań u zwierząt oraz mechanizmu działania składnik produktu leczniczego, inhibitor topoizomerazy I (DXd), może powodować uszkodzenie zarodka i płodu, gdy jest podawany kobietom w okresie ciąży.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Datroway w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentkę należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu, zanim zajdzie w ciążę, a także o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy datopotamab derukstekan przenika do mleka ludzkiego. Ludzkie IgG przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Datroway. Kobiety mogą rozpocząć karmienie piersią po upływie 1 miesiąca od zakończenia leczenia.

Płodność

Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu datopotamabu derukstekanu na płodność u ludzi. Na podstawie wyników badań toksyczności u zwierząt ustalono, iż produkt leczniczy Datroway może upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u osobników płci męskiej i żeńskiej.

Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni przed rozpoczęciem leczenia zasięgnąć porady w zakresie opcji zachowania płodności. Nie wiadomo, czy datopotamab derukstekan lub jego metabolity znajdują się w płynie nasiennym. Mężczyźni nie mogą zamrażać ani oddawać nasienia przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Datroway. Pacjentki nie mogą oddawać komórek jajowych ani pobierać ich na własny użytek przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Datroway.

Obecnie nie istnieje swoiste leczenie stosowane w przypadku przedawkowania. Stosowanie dawek wyższych niż zalecane może prowadzić do wzrostu częstości występowania działań niepożądanych. Lekarze powinni stosować ogólne metody wspomagające i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Liofilizowany proszek o barwie białej do żółtawobiałej w postaci zbitej masy.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne oraz koniugaty przeciwciała z lekiem, kod ATC: L01FX35

Mechanizm działania

Datopotamab derukstekan jest koniugatem przeciwciała z lekiem ukierunkowanym na TROP2. Przeciwciało jest humanizowaną immunoglobuliną IgG1 anty-TROP2 przyłączoną do derukstekanu, inhibitora topoizomerazy I (DXd), związaną przez rozszczepialny łącznik oparty na tetrapeptydzie. Koniugat przeciwciała z lekiem jest stabilny w osoczu. Przeciwciało wiąże się z TROP2 ulegającym ekspresji na powierzchni niektórych komórek nowotworowych. Po związaniu datopotamab derukstekan ulega internalizacji do komórek nowotworowych. Następnie uwolnienie DXd prowadzi do uszkodzenia DNA i śmierci komórek w drodze apoptozy za pośrednictwem hamowania aktywności topoizomerazy I. Datopotamab derukstekan może również wykazywać pośrednią cytotoksyczność komórkową w drodze mechanizmu cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) oraz cytotoksyczności DXd obejmującej mechanizm sąsiedztwa w odniesieniu do komórek nowotworowych, co wykazano w badaniach in vitro.

Działanie farmakodynamiczne

Immunogenność

Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje potencjał immunogenności. W trakcie okresu leczenia w ramach badań klinicznych, którego mediana czasu trwania wynosiła 5,8 miesiąca, u pacjentów z NDRP oraz rakiem piersi otrzymujących produkt leczniczy Datroway w dawce 6 mg/kg mc. częstość przypadków stwierdzenia obecności przeciwciał skierowanych przeciwko datopotamabowi derukstekanowi wyniosła 16% (222 spośród 1350), natomiast częstość przypadków wystąpienia przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko datopotamabowi derukstekanowi — 2,7% (37 spośród 1350). Nie stwierdzono widocznego wpływu przeciwciał przeciwlekowych na farmakokinetykę i skuteczność datopotamabu derukstekanu. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu na bezpieczeństwo stosowania datopotamabu derukstekanu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Potrójnie ujemny rak piersi TROPION-Breast02 (NCT 05374512)

Skuteczność produktu leczniczego Datroway oceniano w badaniu TROPION-Breast02, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem 644 pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC), którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii ani innej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w leczeniu nieresekcyjnego lub przerzutowego raka piersi.

Do badania włączono pacjentów z przerzutami de novo lub nawrotami choroby; do udziału w badaniu kwalifikowali się pacjenci z dowolnym okresem pomiędzy wcześniejszym leczeniem raka piersi we wczesnym stadium choroby a nawrotem choroby.

Pacjenci nie mogli być kandydatami do leczenia inhibitorem PD-1/PD-L1, co określano na podstawie ujemnej ekspresji PD-L1 guza, albo dodatniej ekspresji PD-L1, i u pacjenta stwierdzono:

• nawrót raka piersi po wcześniejszym leczeniu inhibitorem PD-1/PD-L1 we wczesnym stadium choroby lub

• choroby współistniejące wykluczające leczenie inhibitorem PD-1/PD-L1 lub

• brak regulacyjnie dopuszczonego dostępu do leczenia inhibitorem PD-1/PD-L1.

Do badania włączono pacjentów ze stabilnymi przerzutami do mózgu. Z udziału w badaniu byli wykluczani pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc/nieinfekcyjnym zapaleniem płuc wymagającym leczenia z użyciem leków steroidowych w wywiadzie, występującą obecnie śródmiąższową chorobą płuc/nieinfekcyjnym zapaleniem płuc oraz istotną klinicznie chorobą rogówki w momencie badań przesiewowych. Wykluczono również pacjentów ze stanem sprawności w skali ECOG >1.

Łącznie 644 pacjentów przydzielono w drodze randomizacji w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Datroway w dawce 6 mg/kg mc. (N = 323) w infuzji dożylnej co 3 tygodnie lub wybraną przez lekarza chemioterapię (N = 321, paklitaksel 27,7%, nab-paklitaksel 54,2%, kapecytabina 2,2%, erybulina 11,2% lub karboplatynę 4,7%) do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych lub progresji choroby. Wybór chemioterapii nie obejmował antracyklin i opierał się na wcześniejszym stosowaniu taksanów i DFI (czas bez choroby).

Randomizacja została przeprowadzona ze stratyfikacją według regionu geograficznego (Stany Zjednoczone, Kanada i Europa lub reszta świata), statusu PD-L1 (dodatni lub ujemny) i historii DFI (de novo lub ≤ 12 miesięcy lub > 12 miesięcy). DFI zdefiniowano jako czas od zakończenia leczenia z zamiarem wyleczenia [datę pierwotnego zabiegu chirurgicznego w zakresie guza piersi lub datę przyjęcia ostatniej dawki ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (nie obejmuje leczenia hormonalnego), w zależności od tego, co nastąpi jako ostatnie] do pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby miejscowej lub odległej (na podstawie biopsji lub badania obrazowego). W celu określenia DFI radioterapia adjuwantowa nie była uznawana za leczenie z zamiarem wyleczenia.

Podwójnymi głównymi punktami końcowymi były PFS według oceny BICR na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 i OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DOR.

Cechy demograficzne i cechy choroby w punkcie początkowym były podobne w obu grupach terapeutycznych. Mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres od 23 do 85), 24,8% chorych było w wieku ≥65 lat, a 99,7% uczestników stanowiły kobiety. 44,1% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 4,2% chorych było rasy czarnej, 43,8% pacjentów było rasy żółtej, a 15,1% – pochodzenia latynoskiego. W przypadku 58,5% pacjentów stopień sprawności według ECOG PS wynosił 0, a u 41,5% – 1.

Przerzuty do narządów wewnętrznych stwierdzono u 75,5% pacjentów. Przerzuty do wątroby i stabilne przerzuty do mózgu w momencie randomizacji występowały u odpowiednio 29,7% i 9,9% pacjentów. U 3,0% (19 pacjentów) zgłoszono mutacje BRCA; status BRCA był dostępny dla 185 pacjentów (28,7%).

U 89,8% pacjentów występowała choroba o ujemnej ekspresji PD-L1, a u 9,8% pacjentów ekspresja PD-L1 była dodatnia. U 34,0% pacjentów występowała choroba przerzutowa de novo. DFI wynosił ≤12 miesięcy u 20,7% pacjentów i >12 miesięcy u 45,3% pacjentów. U 15,2% pacjentów DFI wynosił ≤6 miesięcy.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 4 oraz na Rycinach 1 i 2.

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu TROPION-Breast02

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^a Zdefiniowana wcześniej granica dla wartości p wynosiła 0,01.

^b Zdefiniowana wcześniej granica dla wartości p wynosiła 0,0499.

Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera dla PFS według oceny BICR w badaniu TROPION-Breast02

Rycina 2. Wykres Kaplana-Meiera dla OS w badaniu TROPION-Breast02

Rak piersi HR+/HER2- TROPION-Breast01 (NCT05104866)

Skuteczność produktu leczniczego Datroway oceniono w badaniu TROPION-Breast01, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, w którym uczestniczyło 732 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi wykazującym ekspresję HR i niewykazującym ekspresji HER2 (IHC 0, IHC1+ lub IHC2+/ISH-). U pacjentów musiało dojść do progresji choroby i musieli być nieodpowiednimi kandydatami do leczenia hormonalnego. Pacjenci musieli otrzymać w przeszłości 1 lub 2 linie chemioterapii w związku z chorobą nieoperacyjną lub przerzutową. Do udziału w badaniu włączano pacjentów z nieczynnymi klinicznie przerzutami do mózgu. Z udziału w badaniu byli wykluczani pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc/nieinfekcyjnym zapaleniem płuc wymagającym leczenia z użyciem leków steroidowych w wywiadzie, występującą obecnie śródmiąższową chorobą płuc/nieinfekcyjnym zapaleniem płuc oraz istotną klinicznie chorobą serca, płuc lub rogówki w momencie badań przesiewowych.

Wykluczano również pacjentów o stopniu sprawności według Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ECOG) >1.

Łącznie 732 pacjentów przydzielono w drodze randomizacji w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Datroway w dawce 6 mg/kg mc. (N = 365) w infuzji dożylnej co 3 tygodnie lub wybraną przez lekarza chemioterapię (N = 367, erybulina 59,9%, kapecytabina 20,7%, winorelbina 10,4% lub gemcytabina 9,0%) do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych lub progresji choroby. Randomizacja była stratyfikowana według liczby linii wcześniejszej chemioterapii (jedna lub dwie), stosowanego w przeszłości leczenia inhibitorem CDK4/6 (tak lub nie) oraz regionu geograficznego (Stany Zjednoczone, Kanada, Europa i reszta świata). Badania obrazowe guza nowotworowego były wykonywane co 6 tygodni do momentu progresji choroby.

Dwoma pierwszorzędowymi punktami końcowymi w ocenie skuteczności były czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), na podstawie niezależnej oceny centralnej z zastosowaniem zaślepienia (ang. blinded independent central review, BICR) z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) w wersji 1.1, oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS).

Potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) stanowiły drugorzędowe punkty końcowe.

Cechy demograficzne i cechy choroby w punkcie początkowym były podobne w obu grupach terapeutycznych. Mediana wieku wynosiła 55 lat (zakres od 28 do 86); 22,3% chorych było w wieku ≥65 lat, a 98,8% pacjentów stanowiły kobiety. 47,8% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 1,5% chorych było rasy czarnej, 40,7% pacjentów było rasy żółtej, a 11,3% — pochodzenia latynoskiego. W przypadku 57% pacjentów stopień sprawności według ECOG wynosił 0, a u 42,3% — 1. Przerzuty do narządów wewnętrznych stwierdzono u 97,3% pacjentów. Przerzuty do wątroby i stabilne przerzuty do mózgu w punkcie początkowym, w momencie randomizacji, występowały u odpowiednio 71,9% i 7,9% pacjentów.

W przypadku 60,2% pacjentów zastosowano w przeszłości leczenie hormonalne w warunkach terapii (neo)adjuwantowej, 88,5% chorych otrzymało leczenie hormonalne w ramach leczenia choroby nieoperacyjnej lub przerzutowej, a wszyscy pacjenci byli poddawani w przeszłości chemioterapii w ramach leczenia choroby nieoperacyjnej lub przerzutowej. Ogółem 80,7% pacjentów otrzymywało w przeszłości taksany, a 63,8% — antracykliny. W przypadku 62% pacjentów zastosowano 1 wcześniejszą chemioterapię, a u 37,7% 2 wcześniejsze schematy chemioterapii w ramach leczenia choroby nieoperacyjnej lub przerzutowej. U 82,5% pacjentów stosowano w przeszłości leczenie inhibitorem CDK4/6.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 5 oraz na rycinach 3 i 4.

Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu TROPION-Breast01

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^a Data odcięcia danych: 17 lipca 2023 r.

^b Zdefiniowana wcześniej granica dla wartości p wynosiła 0,01.

^c Data odcięcia danych: 24 lipca 2024 r.

^d U 12,3% i 24,0% pacjentów, odpowiednio w grupie otrzymującej datopotamab derukstekan oraz ICC, zastosowano następnie leczenie z użyciem trastuzumabu derukstekanu i (lub) sacituzumabu gowitekanu po przerwaniu terapii.

^e Zdefiniowana wcześniej granica dla wartości p wynosiła 0,0403.

^f Punkty końcowe były analizowane w sposób opisowy.

Rycina 3. Wykres Kaplana-Meiera dla PFS według oceny BICR w badaniu TROPION-Breast01 (data odcięcia danych: 17 lipca 2023 r.)

Poprawa w odniesieniu do PFS według oceny BICR była powtarzalna pomiędzy określonymi wcześniej podgrupami pacjentów, wyodrębnionymi na podstawie regionu geograficznego, stosowania w przeszłości inhibitora CDK4/6 i wcześniejszej linii leczenia.

Rycina 4. Wykres Kaplana-Meiera dla końcowego OS w badaniu TROPION-Breast01 (data

odcięcia danych: 24 lipca 2024 r.)

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Datroway we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży).

W zalecanej dawce produktu leczniczego Datroway średnia geometryczna (współczynnik zmienności [CV]%) wartości Cmax w przypadku datopotamabu derukstekanu i DXd wynosiła odpowiednio 154 µg/ml (20,3%) i 2,82 ng/ml (58,1%), natomiast wartość AUC (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu) w przypadku datopotamabu derukstekanu i DXd wynosiła odpowiednio 671 µg*dobę/ml (31,4%) i 18,5 ng*dobę/ml (42,6%) po podaniu pierwszej dawki w cyklu 1. Dystrybucja

Objętość dystrybucji datopotamabu derukstekanu w stanie stacjonarnym wynosi 3,52 l. W warunkach in vitro, w zakresie stężeń od 10 ng/ml do 100 ng/ml, średnie wiązanie DXd z białkami w osoczu ludzkim było na poziomie od 96,8 do 98,0%, a stosunek stężenia DXd we krwi do stężenia w osoczu mieścił się w zakresie 0,59–0,62.

Metabolizm

Datopotamab derukstekan podlega wewnątrzkomórkowemu rozszczepieniu przez enzymy lizosomalne w celu uwolnienia DXd. Oczekuje się, że humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 anty-TROP2 zostanie zdegradowane na małe peptydy i aminokwasy poprzez szlaki kataboliczne w taki sam sposób, jak endogenna IgG. W badaniach metabolizmu in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że DXd jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 na szlakach oksydacyjnych oraz że nie jest w istotnym stopniu metabolizowany przez UGT ani inne enzymy CYP.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym datopotamabu derukstekanu pacjentom oszacowano, że klirens datopotamabu derukstekanu wynosił 0,57 l/dobę. Mediana czasu półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) datopotamabu derukstekanu wyniosła 4,82 dnia, a pozorna mediana t1/2 uwolnionego DXd — około 5,50 dnia.

W warunkach in vitro DXd był substratem P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 i BCRP. Nie badano wydalania DXd u ludzi.

Interakcje in vitro

Wpływ produktu leczniczego Datroway na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Wyniki badań in vitro wskazują, że DXd nie hamuje ani nie indukuje głównych enzymów CYP450, w tym CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A. Wyniki badań in vitro wskazują, że DXd nie hamuje transporterów OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P- gp, BCRP ani BSEP.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę produktu leczniczego Datroway

W warunkach in vitro DXd był substratem P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 i BCRP. Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami transporterów MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B1 i BCRP.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja na datopotamab derukstekan i uwolniony DXd po podaniu dożylnym zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 4 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. (około 0,7 do 1,7 raza zalecanej dawki). Nie stwierdzono akumulacji datopotamabu derukstekanu przy dawce 6 mg/kg mc. w okresie od cyklu 1. do cyklu 3.

Szczególne grupy pacjentów

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej wiek (od 26 do 86 lat), rasa, region oraz płeć nie wywierały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na datopotamab derukstekan i DXd. Średnia objętość dystrybucji i klirens datopotamabu derukstekanu i DXd zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała (35,6 kg do 156 kg). Uważa się to za istotne klinicznie. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz „Dawkowanie”.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono dedykowanego badania dotyczącego zaburzeń czynności nerek. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej obejmującej pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego (CLcr ≥30 i <90 ml/min) (według oszacowania metodą Cockcrofta-Gaulta) stwierdzono, że na farmakokinetykę datopotamabu derukstekanu lub DXd nie wpływały zaburzenia czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego w porównaniu z prawidłową czynnością nerek (CLcr ≥90 ml/min). Wpływ ciężkiego upośledzenia czynności nerek (CLcr <30 ml/min) na farmakokinetykę datopotamabu derukstekanu lub DXd nie jest znany.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono dedykowanego badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej obejmującej pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤ GGN i dowolna aktywność AspAT > GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1–1,5 raza GGN i dowolny poziom aktywności AspAT) ustalono, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wywierają wpływu, w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby, na parametry farmakokinetyczne datopotamabu derukstekanu i DXd. Średnia wartość AUC dla DXd w stanie stacjonarnym była 2,5-krotnie wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5–3 razy GGN oraz dowolny poziom aktywności AspAT) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Brak jest wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 razy GGN i dowolny poziom aktywności AspAT). W związku z tym pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie monitorować.

Toksyczność dawek wielokrotnych

W badaniach u zwierząt obserwowano działania toksyczne w odniesieniu do narządów limfatycznych i krwiotwórczych, jelit, nerek, układu rozrodczego u samców i samic, płuc, skóry, oczu (rogówki), wątroby oraz zębów siecznych po podaniu datopotamabu derukstekanu w dawkach pozwalających na uzyskanie poziomu ekspozycji na inhibitor topoizomerazy I poniżej klinicznej ekspozycji w osoczu.

U tych zwierząt poziomy ekspozycji na ADC były podobne lub przekraczały kliniczną ekspozycję w osoczu.

Genotoksyczność DXd był klastogenny zarówno w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczura in vivo, jak i w teście aberracji chromosomów płuc chomika chińskiego in vitro.

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości datopotamabu derukstekanu. Toksyczny wpływ na płodność i rozwój

Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących płodności w przypadku datopotamabu derukstekanu. Na podstawie wyników badań toksyczności u zwierząt, w których wykorzystano szczury, stwierdzono, że datopotamab derukstekan w dawce 200 mg/kg mc. (około 29 razy dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 6 mg/kg mc. na podstawie AUC) może zaburzać czynność układu rozrodczego oraz płodność u osobników płci męskiej i żeńskiej przy poziomach ekspozycji na inhibitor topoizomerazy I poniżej ekspozycji w osoczu w warunkach klinicznych. Toksyczny wpływ na układ rozrodczy u osobników płci męskiej obejmował jądra (degeneracja nabłonka rozrodczego i zanik kanalików nasiennych) oraz najądrza (martwica pojedynczych komórek nabłonka przewodowego, fragmenty komórek w przewodach oraz obniżenie liczby plemników w przewodach), a zmiany te nie były odwracalne po 8 tygodniach od zakończenia leczenia, z wyjątkiem martwicy pojedynczych komórek nabłonka przewodowego. Wpływ na płodność u osobników płci żeńskiej, w tym wzrost liczby pęcherzyków w jajnikach, które uległy atrezji, oraz martwica pojedynczych komórek nabłonka błony śluzowej pochwy, może być odwracalny.

Nie przeprowadzono badań dotyczących toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej datopotamabu derukstekanu. Na podstawie wyników ogólnych badań toksyczności u zwierząt stwierdzono, że datopotamab derukstekan i DXd były toksyczne dla szybko dzielących się komórek (jąder), a DXd był genotoksyczny, co sugeruje potencjalne działanie embriotoksyczne i teratogenne.

Produkt leczniczy Datroway może wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia zmęczenia lub zaburzeń widzenia podczas leczenia produktem leczniczym Datroway.

L-histydyna

L-histydyny chlorowodorek jednowodny

Sacharoza

Polisorbat 80 (E 433)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nie wolno stosować roztworu chlorku sodu do infuzji w celu rekonstytucji lub rozcieńczania, ponieważ może to spowodować powstanie cząstek stałych.

Okres ważności

Nieotwarta fiolka

4 lata.

Zrekonstytuowany roztwór

Wykazano stabilność parametrów chemicznych i fizycznych w sytuacji przechowywania przez maksymalnie 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty od razu, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem, które zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że roztwór został zrekonstytuowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Rozcieńczony roztwór

Zaleca się natychmiastowe użycie rozcieńczonego roztworu. Jeśli rozcieńczony roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, można go przechowywać w temperaturze pokojowej (≤25°C) przez maksymalnie 4 godziny lub w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 24 godziny, co obejmuje czas przygotowania i infuzji, chroniąc przed światłem.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2–8°C).

Nie zamrażać.

Produkt leczniczy Datroway jest dostarczany w fiolkach o pojemności 10 ml wykonanych z bursztynowego szkła borosilikatowego typu 1, zamkniętych korkiem z gumy butylowej powlekanej fluorożywicą i zabezpieczonych aluminiowo-polipropylenowym, niebieskim, karbowanym kapslem typu flip-off.

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Produkt leczniczy Datroway zawiera składnik cytotoksyczny, który powinien być podawany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w podawaniu leków cytotoksycznych. Należy postępować zgodnie z procedurami odpowiedniego przygotowywania, postępowania i utylizacji przeciwnowotworowych oraz cytotoksycznych produktów leczniczych.

Podczas rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego należy zastosować odpowiednią technikę aseptyki.

Rekonstytucja

• Zrekonstytuować bezpośrednio przed rozcieńczeniem.

• Do podania pełnej dawki może być konieczne użycie więcej niż jednej fiolki. Należy obliczyć dawkę (mg), całkowitą wymaganą objętość zrekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Datroway oraz liczbę potrzebnych fiolek produktu leczniczego Datroway.

• Zawartość każdej 100 mg fiolki należy poddać rekonstytucji przy użyciu jałowej strzykawki, powoli wstrzykując 5 ml wody do wstrzykiwań do każdej fiolki, aby uzyskać końcowe stężenie 20 mg/ml.

• Delikatnie obracać fiolką, aż do całkowitego rozpuszczenia. Nie wstrząsać.

• Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty od razu, wykazano stabilność parametrów chemicznych

  i fizycznych podczas przechowywania przez maksymalnie 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Fiolki ze zrekonstytuowanym produktem leczniczym Datroway należy przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C, chroniąc przed światłem. Nie zamrażać.

• Zrekonstytuowany produkt nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Rozcieńczanie

• Pobrać obliczoną objętość z fiolki (fiolek) przy użyciu jałowej strzykawki. Ocenić zrekonstytuowany roztwór wzrokowo pod kątem występowania cząstek stałych i zmiany barwy. Roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny do jasnożółtego. Nie stosować, jeśli widoczne są cząstki lub jeśli roztwór jest mętny albo przebarwiony.

• Rozcieńczyć obliczoną objętość zrekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Datroway w worku infuzyjnym zawierającym 100 ml 5% roztworu glukozy. Nie używać roztworu chlorku sodu. Zaleca się korzystanie z worka infuzyjnego wykonanego z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny (polipropylenu [PP] lub kopolimeru etylenu i propylenu).

• Delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby dokładnie wymieszać roztwór. Nie wstrząsać.

• Zakryć worek infuzyjny w celu ochrony przed światłem.

• Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, przechowywać w temperaturze pokojowej (≤25°C) przez maksymalnie 4 godziny, co obejmuje przygotowanie i podanie infuzji, lub w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 24 godziny, chroniąc przed światłem. Nie zamrażać.

• Niewykorzystaną pozostałość produktu leczniczego w fiolce należy wyrzucić.

Podawanie

• Jeśli przygotowany roztwór do infuzji był przechowywany w lodówce (2°C do 8°C), zaleca się przed podaniem odczekać, aż osiągnie temperaturę pokojową, chroniąc go przed światłem.

• Produkt leczniczy Datroway należy podawać w drodze infuzji dożylnej wyłącznie

  z wykorzystaniem linii infuzyjnej i przewodów wykonanych z PVC, polibutadienu (PBD) lub polietylenu o niskiej gęstości (LDPE).

• Produkt leczniczy Datroway należy podawać z zastosowaniem wbudowanego filtra

  z politetrafluoroetylenu (PTFE), polieterosulfonu (PES) lub nylonu 66 o średnicy porów 0,2 mikrona.

• Nie podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

• Zakryć worek infuzyjny w celu ochrony przed światłem.

• Nie mieszać produktu leczniczego Datroway z innymi produktami leczniczymi ani nie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię dożylną.

Postępowanie z odpadami

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.