Coagadex

Produkt Coagadex jest wskazany w leczeniu i profilaktyce epizodów krwawienia oraz w postępowaniu okołooperacyjnym u pacjentów z dziedzicznym niedoborem czynnika X.

Produkt Coagadex jest wskazany we wszystkich grupach wiekowych.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu rzadkich zaburzeń krzepnięcia.

Dawkowanie

Dawkowanie i czas trwania leczenia zależą od ciężkości niedoboru czynnika X (tj. wyjściowego poziomu czynnika X u pacjenta), lokalizacji i stopnia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Ścisłe kontrolowanie terapii zastępczej jest szczególnie ważne w przypadkach poważnych zabiegów chirurgicznych lub epizodów krwawienia zagrażających życiu.

Nie należy podawać dawki większej niż 60 j.m./kg na dobę w żadnej grupie wiekowej.

U dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej oczekiwany szczytowy wzrost poziomu czynnika X in vivo wyrażony w j.m./dl (lub % normy) można oszacować za pomocą następującego wzoru:

Dawka (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost poziomu czynnika X (j.m.) (j.m./dl lub % normy) x 0,5

Coagadex 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. ludzkiego X czynnika krzepnięcia krwi.

Produkt Coagadex zawiera około 100 j.m./ml ludzkiego X czynnika krzepnięcia krwi po rekonstytucji w 2,5 ml jałowej wody do wstrzykiwań.

Coagadex 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. ludzkiego X czynnika krzepnięcia krwi.

Produkt Coagadex zawiera około 100 j.m./ml ludzkiego X czynnika krzepnięcia krwi po rekonstytucji w 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań.

Produkt leczniczy wytworzony z osocza ludzkich dawców. Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Coagadex zawiera do 0,4 mmol/ml (9,2 mg/ml) sodu.

Produkt leczniczy Coagadex może być hamowany przez inhibitory czynnika Xa, bezpośrednie lub pośrednie.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działaniami niepożądanymi (ang. adverse reactions, ADR), które występowały z największą częstotliwością, były rumień w miejscu podania wlewu, ból w miejscu podania wlewu, zmęczenie i ból pleców.

Reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioworuchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania wlewu, dreszcze, zaczerwienienie, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, spadek ciśnienia, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwowano rzadko przy leczeniu hemofilii innego typu, lecz mogą one w pewnych przypadkach rozwinąć się w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W badaniach klinicznych dotyczących produktu Coagadex nie zgłoszono reakcji nadwrażliwości, reakcji alergicznych ani anafilaktycznych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 27 pacjentów leczonych produktem Coagadex zgłoszono następujące działania niepożądane. Częstość ich występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10 pacjentów), często (≥1/100 do <1/10). Na podstawie dostępnych danych nie można oszacować częstości występowania zdarzeń określanych jako : niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100), rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000) albo bardzo rzadkie (<1/10 000).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Dzieci i młodzież

Oczekuje się, że częstotliwość, typ i ciężkość działań niepożądanych u dzieci będzie taka sama, jak u dorosłych.

Informacje dotyczące bezpieczeństwa w zakresie czynników zakaźnych, patrz „Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

Ciąża

Z powodu rzadkości występowania dziedzicznego niedoboru czynnika X nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Coagadex w okresie ciąży i karmienia piersią. Coagadex powinien zatem być stosowany w okresie ciąży tylko, gdy są ku temu wyraźne wskazania.

Karmienie piersią

Z powodu rzadkości występowania dziedzicznego niedoboru czynnika X, nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Coagadex podczas ciąży i laktacji. W związku z tym produkt leczniczy Coagadex powinien być stosowany w okresie karmienia piersią tylko, gdy są ku temu wyraźne wskazania.

Płodność

Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu na reprodukcję dla produktu leczniczego Coagadex.

W badaniach klinicznych zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym uczestnik otrzymał około 80 j.m./kg produktu Coagadex w leczeniu krwawienia. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych związanych z tym przedawkowaniem. W przypadku przedawkowania istnieje jednak ryzyko zakrzepu z zatorami, który może się wiązać ze skróceniem czasu protrombinowego poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Zalecana jest wnikliwa ocena kliniczna przeprowadzona przez doświadczonego lekarza, w której można wykorzystać skalę Wells, kliniczne testy laboratoryjne hemostazy i odpowiednie obrazowanie ultrasonograficzne. Stwierdzoną lub podejrzewaną zakrzepicę żył głębokich należy leczyć z zastosowaniem standardowych procedur, lecz w połączeniu z monitorowaniem aktywności czynnika krzepnięcia X.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Fiolka zawierająca biały lub białawy proszek.

Fiolka z rozpuszczalnikiem zawierająca przejrzysty bezbarwny płyn.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, witamina K i inne leki hemostatyczne, czynnik krzepnięcia X, kod ATC: B02BD13.

Mechanizm działania

Czynnik X to nieaktywny proenzym, który może zostać aktywowany przez czynnik IXa (przez szlak wewnątrzpochodny) lub przez czynnik VIIa (przez szlak zewnątrzpochodny). Czynnik X ulega konwersji z formy nieczynnej do czynnej (czynnika Xa) przez odcięcie 52-aminokwasowego peptydu od łańcucha ciężkiego. Czynnik Xa wiąże się z czynnikiem Va na powierzchni fosfolipidowej tworząc kompleks protrombinazy, aktywujący protrombinę do trombiny w obecności jonów wapnia. Następnie trombina działa na rozpuszczalny fibrynogen i czynnik XIII, tworząc usieciowany skrzep fibrynowy.

Działanie farmakodynamiczne

Produkt Coagadex został wyekstrahowany z ludzkiego osocza i zastosowany jako zastępstwo dla naturalnie występującego czynnika krzepnięcia X u pacjentów z dziedzicznym niedoborem czynnika X.

Skuteczność kliniczna

W wieloośrodkowym, nierandomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym mającym na celu ocenę właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa i skuteczności produktu Coagadex 16 uczestników (w wieku 12 lat i starszych) z dziedzicznym niedoborem czynnika X o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (FX:C < 5 j.m./dl) otrzymywało dawkę 25 j.m./kg produktu Coagadex w celu leczenia spontanicznych, pourazowych i miesiączkowych epizodów krwawienia.

Skuteczność produktu Coagadex w leczeniu epizodów krwawienia była oceniania przez uczestnika i/lub badacza dla każdego nowego epizodu krwawienia przy użyciu określonej wstępnie, dotyczącej krwawienia porządkowej skali oceniającej z podziałem na ocenę doskonałą, dobrą, słabą i na brak możliwości oceny. Spośród 208 epizodów krwawienia leczonych za pomocą produktu Coagadex 187 epizodów u 15 uczestników zostało ocenionych pod kątem skuteczności. Dziewięćdziesiąt osiem (53%) stanowiły poważne epizody krwawienia, a 88 (47%) stanowiły drobne epizody krwawienia (jedno krwawienie nie zostało ocenione). Produkt Coagadex został uznany za dobry (7%) lub doskonały (91%) w leczeniu 98% epizodów krwawienia. Spośród 187 epizodów krwawienia w analizie skuteczności 155 krwawień (83%) zostało wyleczonych za pomocą jednego wlewu, 28 krwawień (15%) za pomocą dwóch wlewów, 3 krwawienia (2%) za pomocą trzech wlewów, a 1 krwawienie (0,5%) za pomocą czterech wlewów. Średnia wielkość dawki na wlew i dawka całkowita produktu Coagadex wyniosły odpowiednio 25,4 j.m./kg i 30,4 j.m./kg. Cztery epizody krwawienia u dwóch uczestników uznane zostały za niepowodzenie leczenia. Zalecana dawka 25 j.m./kg produktu Coagadex w celu leczenia krwawienia była utrzymywana w trakcie badania dla 14 z 16 uczestników. Dwaj pozostali uczestnicy otrzymywali dawki do 30 j.m./kg i 33 j.m./kg.

W ramach postępowania prewencyjnego podano w sumie 184 wlewy produktu Coagadex. Dwóch uczestników otrzymywało rutynową profilaktykę. Jeden uczestnik, w wieku 58 lat, otrzymywał dawkę 28 j.m./kg raz w tygodniu przez 8 tygodni, a następnie 25 j.m./kg co 2 tygodnie przez ponad 5 miesięcy. Drugi uczestnik, w wieku 22 lat, otrzymywał dawkę 24,6 j.m./kg raz w tygodniu przez 8,5 miesiąca. Żaden z uczestników nie miał żadnych krwawień w tych okresach.

Profilaktyka epizodów krwawienia

W trzecim badaniu oceniano stosowanie produktu leczniczego Coagadex w rutynowej profilaktyce epizodów krwawienia u dziewięciorga dzieci w wieku poniżej 12 lat. Średnia wieku wynosiła 7,3 roku (zakres 2,6 do 11,9). U ośmiorga dzieci występował ciężki niedobór czynnika X, a u dziewiątego uczestnika występował niedobór umiarkowany. Czworo dzieci było w wieku od 0 do 5 lat, a pięcioro w wieku od 6 do 11 lat. Rutynową profilaktykę rozpoczęto od dawek 40-50 j.m. /kg i podczas pierwszych 6 miesięcy mierzono minimalny poziom czynnika X celem dostosowania dawkowania tak, aby utrzymać minimalny poziom wynoszący 5 j.m./dl. Łącznie podano 537 profilaktycznych wlewów (średnia 59,7 na pacjenta). Mediana dawki profilaktycznej na pacjenta wynosiła 39,60 j.m./kg (średnia 38,76 j.m./kg), a zakres od 18.0 do 47,3 j.m./kg. Mediana dawki i średnia dawka u czworga dzieci w wieku poniżej 6 lat wynosiły 40,1 j.m./kg ((95% CI 30,70; 49,57), a u pięciorga dzieci w wieku od 6 do 11 lat mediana dawki wynosiła 39,6 j.m./kg, a średnia dawka – 37,7 j.m./kg (95% CI: 23,42; 51,91). Mediana odstępów między dawkowaniem u wszystkich dzieci wynosiła 3 dni (zakres od 2 do 8 dni). W trakcie profilaktyki u sześciorga dzieci (66,7%) nie wystąpiły krwawienia. U trojga dzieci (33,3%) - u jednego w grupie wiekowej od 0 do 5 lat i dwojga w grupie wiekowej od 6 do 11 lat - wystąpiło łącznie 10 krwawień z nosa lub pourazowych lub miesiączkowych epizodów krwawienia. Wszystkim dzieciom podano jeden wlew produktu Coagadex; średnia dawka i mediana dawki wynosiły 31,7 j.m./kg (zakres od 24,6 do 38,8 j.m./kg), a wszystkie odnotowane oceny skuteczności skategoryzowano jako doskonałe. U dzieci w wieku poniżej 12 lat nie wystąpiły żadne działania niepożądane związane z lekiem.

Postępowanie okołooperacyjne

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Coagadex w postępowaniu okołooperacyjnym było oceniane u pięciu uczestników w wieku od 14 do 59 lat, u których występowała choroba o natężeniu łagodnym (n=2), umiarkowanym (n=1) i ciężkim (n=2) i którzy zostali poddani łącznie siedmiu zabiegom chirurgicznym.

W odniesieniu do wszystkich zabiegów chirurgicznych produkt Coagadex został oceniony jako doskonały (brak krwawienia pooperacyjnego, brak konieczności transfuzji krwi i utrata krwi na poziomie nie większym niż oczekiwany) w kontroli utraty krwi w trakcie operacji i po niej. W wypadku poważnej operacji do utrzymania hemostazy konieczna była mediana 13 wlewów (zakres od 2 do 15 wlewów) i mediana dawki kumulacyjnej 181 j.m./kg (zakres od 45 do 210 j.m./kg). W wypadku drobnego zabiegu chirurgicznego w celu utrzymania hemostazy zastosowana została mediana 2,5 wlewów (zakres od 1 do 4 wlewów) i mediana dawki kumulacyjnej 89 j.m./kg (zakres od 51 do 127 j.m./kg).

W badaniu klinicznym produktu Coagadex u uczestników z ciężkim lub umiarkowanym niedoborem czynnika X (wyjściowa wartość FX:C <5 j.m./dl) farmakokinetykę produktu Coagadex oceniano u 16 uczestników po podaniu dawki nominalnej wynoszącej 25 j.m./kg. Parametry farmakokinetyczne (PK) wyliczono z pomiarów aktywności czynnika X:C (jednoetapowy test krzepnięcia) po odjęciu wartości sprzed podania dawki. Połączenie wartości odzysku przyrostowego (IR) FX:C podczas wizyty wyjściowej (n=16) i powtórnej oceny PK (n=15) pozwoliło na uzyskanie ogólnej średniej geometrycznej IR 2,07 j.m./kg na podaną j.m./kg (n=31). Podobnie, połączenie wartości t½ podczas wizyty wyjściowej i powtórnej oceny PK pozwoliło na uzyskanie ogólnej średniej geometrycznej t½ 29,36 godzin. Układowe narażenie na FX:C podczas powtórnej wizyty z oznaczeniem PK (co najmniej 6 miesięcy później) było równoważne wyjściowemu, ponieważ stosunki powtórzone/wyjściowe dla wszystkich parametrów PK mieściły się w zakresie od 90% do 110%.

Średnia (CV%) dla odzysku przyrostowego 2,08 (18,1). Średnie (CV%) maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wyniosło 0,504 (17,2) j.m./ml.

Średnia (CV%) dla obszaru pod krzywą (AUC 0-144h) wyniosła 17,1 (21,0) j.m.h/ml.

Ludzki czynnik krzepnięcia X jest w znacznej mierze zatrzymywany w przedziale naczyniowym: średnia objętość dystrybucji (Vss) wyniosła 56,3 (24,0) ml/kg.

Średni (CV%) okres półtrwania ludzkiego czynnika krzepnięcia X wyniósł 30,3 (22,8) godz., a klirens 1,35 (21,7) ml/kg/h.

Upośledzenie czynności nerek

Nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetycznych, ale nie przewiduje się wpływu płci lub czynności nerek na profil farmakokinetyczny produktu Coagadex.

Upośledzenie czynności wątroby

Nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetycznych, ale nie przewiduje się wpływu płci lub czynności wątroby na profil farmakokinetyczny produktu Coagadex.

Osoby starsze

Nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetycznych, ale nie przewiduje się wpływu wieku na profil farmakokinetyczny produktu Coagadex.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u dzieci poniżej 12. roku życia. W badaniu z udziałem dzieci mierzono odzysk przyrostowy po 30 minutach (IR30min) od pierwszej dawki i po ostatniej dawce w badaniu (około 6 miesięcy później). Połączenie wartości IR30min dla FX:C podczas wizyty wyjściowej (n=9) i powtórnej oceny PK (n=9) pozwoliło na uzyskanie ogólnej średniej geometrycznej IR wynoszącej 1,74 (zakres 1,3 – 2,2) j.m./dl na podaną j.m./kg (n=9). W podgrupie w wieku 6 do 11 lat (n=5) ogólna średnia geometryczna IR30min wynosiła 1,91 (zakres 1,6-2,2) j.m./ml na j.m./kg, a w przypadku najmłodszej grupy 0-5 lat (n=4) wynosiła 1,53 (zakres 1,3-1,8) j.m./ml na j.m./kg.

Poziomy minimalne FX:C mierzono podczas pierwszych 6 tygodni badania celem indywidualnego dostosowania dawkowania i utrzymania poziomu minimalnego wynoszącego 5 j.m./dl. Podczas fazy dostosowywania dawki stwierdzono dwa poziomy minimalne poniżej 5 j.m./dl, ale następnie takie poziomy już nie występowały.

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, trombogenności i tolerancji miejscowej nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono żadnych badań w zakresie genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, ponieważ pochodzący z ludzkiego osocza czynnik krzepnięcia X (zawarty w produkcie Coagadex) jest białkiem endogennym.

Produkt leczniczy Coagadex nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Proszek

Kwas cytrynowy

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Sodu wodorofosforan dwuwodny

Sodu chlorek Sacharoza

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Wykonywać rekonstytucję produktu tylko za pomocą systemu Mix2Vial dołączonego do opakowania.

Okres ważności

3 lata.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy zużyć produkt niezwłocznie po rekonstytycji. Wykazano jednak stabilność chemiczną i fizyczną przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej (do 25°C +/-2°C).

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Nie zamrażać.

Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Opakowania bezpośrednie

Fiolka z proszkiem: 250 j.m. lub 500 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia X w fiolce ze szkła typu I z korkiem z gumy halobutylowej zabezpieczonej zrywanym kapslem polipropylenowym i osłoną z emaliowanego aluminium.

Fiolka z rozpuszczalnikiem: 2,5 ml lub 5 ml rozpuszczalnika w fiolce ze szkła typu 1 z korkiem z gumy halobutylowej i kapslem.

System do transferu (Mix2Vial).

Wielkości opakowań

Coagadex 250 j.m.

1 fiolka 250 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia X, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka 2,5 ml wody do wstrzykiwań 1 system do transferu (Mix2Vial)

Coagadex 500 j.m.

1 fiolka 500 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia X, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka 5 ml wody do wstrzykiwań 1 system do transferu (Mix2Vial)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Proszek powinien być odtwarzany wyłącznie wodą do wstrzykiwań dostarczaną w opakowaniu. Wielkości opakowań 250 j.m. i 500 j.m. powinny być odtwarzane odpowiednio za pomocą 2,5 ml i 5 ml wody do wstrzykiwań.

Nie używać wody do wstrzykiwań, jeżeli widoczne są cząsteczki.

Fiolki należy doprowadzić do temperatury pokojowej (nieprzekraczającej 30°C) przed zdjęciem zrywanego kapsla z fiolki z proszkiem.

Krok 1: Zdjąć wieczko z fiolki z proszkiem i przetrzeć wierzch korka wacikiem zwilżonym alkoholem.

Powtórzyć ten krok dla fiolki z rozpuszczalnikiem.

Zerwać wierzch opakowania systemu transferowego, ale pozostawić urządzenie w opakowaniu.

Krok 2: Umieścić niebieską końcówkę systemu transferowego na fiolce z rozpuszczalnikiem i wcisnąć pionowo w dół do przebicia gumowego korka przez kolec, który zaskoczy na miejscu.

Zdjąć zewnętrzne plastikowe opakowanie z systemu transferowego i je wyrzucić, uważając, by nie dotknąć odsłoniętego końca urządzenia.

Krok 3: Odwrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem do góry dnem przy wciąż podłączonym systemem transferowym.

Umieścić przezroczystą końcówkę systemu transferowego na fiolce z proszkiem i wcisnąć pionowo w dół do przebicia gumowego korka przez kolec, który zaskoczy na miejscu.

Krok 4: Rozpuszczalnik zostanie wciągnięty do fiolki z proszkiem dzięki panującemu w niej podciśnieniu.

Delikatnie obracać fiolkę, aby się upewnić, że proszek został dobrze wymieszany. Nie potrząsać fiolką.

Bezbarwny, przejrzysty lub lekko opalizujący roztwór powinno się uzyskać zazwyczaj w czasie krótszym niż 1 minuta (maksimum 5 minut).

Krok 5 : Oddzielić pustą fiolkę po rozpuszczalniku i niebieską część systemu transferowego od jego przezroczystej części przez odkręcenie w lewo.

Wziąć pustą strzykawkę (niezawarta w opakowaniu produktu leczniczego Coagadex) i wciągnąć do niej powietrze przez odciągnięcie tłoczka do objętości równej objętości wody dodanej w kroku 4.

Podłączyć strzykawkę do przezroczystej części systemu transferowego i wcisnąć powietrze do fiolki.

Krok 6: Natychmiast odwrócić fiolkę z roztworem, który zostanie wypchnięty do strzykawki.

Odłączyć napełnioną strzykawkę od urządzenia.

Postępować zgodnie ze standardowymi zasadami bezpieczeństwa przy podawaniu produktu leczniczego.

Uwaga: Jeśli do przygotowania dawki wymagana jest więcej niż jedna fiolka, powtórzyć kroki od 1 do 6, pobierając roztwór z fiolek do tej samej strzykawki.

Dostarczony do produktu system transferowy jest jałowy i nie może być używany więcej niż jeden raz. Po zakończeniu procesu rekonstytucji należy wyrzucić zużyty system transferowy do pojemnika na odpady medyczne.

Przy podawaniu roztwór powinien być bezbarwny, przejrzysty lub lekko opalizujący. Nie używać roztworów mętnych lub z osadami. Odtworzone produkty należy przed podaniem obejrzeć pod kątem cząstek i zmiany zabarwienia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.