Celdoxome pegylated liposomal

Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal jest wskazany u dorosłych:

• w monoterapii raka piersi z przerzutami u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony mięśnia sercowego

• w leczeniu zaawansowanego raka jajnika u pacjentek, u których chemioterapia pierwszego rzutu

  związkami platyny zakończyła się niepowodzeniem

• w leczeniu pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego w terapii skojarzonej z bortezomibem, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden rzut leczenia i którzy już zostali poddani transplantacji szpiku kostnego lub się do niej nie kwalifikują

• w leczeniu mięsaka Kaposiego (ang. Kaposi’s sarcoma, KS) w przebiegu AIDS u pacjentów z małą liczbą CD4 (< 200 limfocytów CD4/mm ³ ) ze znacznym zajęciem błon śluzowych, skóry lub narządów wewnętrznych.

Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal może być stosowany u pacjentów z AIDS-KS w chemioterapii pierwszego lub drugiego rzutu, gdy pomimo wcześniej stosowanej chemioterapii skojarzonej, złożonej z co najmniej dwóch spośród następujących leków: alkaloidów barwinka, bleomycyny i standardowej postaci farmaceutycznej doksorubicyny (lub innej antracykliny), obserwowano postęp choroby lub brak tolerancji.

Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal należy podawać tylko pod nadzorem specjalisty onkologa, mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych.

Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne. Nie wolno go stosować zamiennie z innymi postaciami farmaceutycznymi doksorubicyny chlorowodorku.

Dawkowanie

Rak piersi lub rak jajnika

Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal należy podawać dożylnie w dawce 50 mg/m ² pc. co 4 tygodnie, o ile choroba nie postępuje i tak długo jak pacjent toleruje leczenie.

Szpiczak mnogi

Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal należy podawać dożylnie w dawce 30 mg/m ² pc. w 4. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem w postaci 1-godzinnej infuzji, podanej niezwłocznie po infuzji bortezomibu. Schemat leczenia bortezomibem obejmuje podanie dawki 1,3 mg/m ² pc. w 1., 4., 8. oraz 11. dniu w 3-tygodniowych cyklach leczenia. Leczenie należy kontynuować, dopóki utrzymuje się odpowiedź na leczenie, tak długo jak pacjent toleruje leczenie. Dzień leczenia skojarzonego (4. dzień cyklu) może być odroczony do 48 godzin, jeżeli wystąpią wskazania medyczne. Jednak przerwa pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu nie może być mniejsza niż 72 godziny.

Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS

Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal należy podawać dożylnie w dawce 20 mg/m ² pc. co 2 do 3 tygodni. Należy unikać przerw krótszych niż 10 dni, gdyż nie można wykluczyć kumulacji produktu leczniczego i nasilenia toksyczności. W celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej zaleca się prowadzenie leczenia przez 2 do 3 miesięcy. Leczenie należy kontynuować w miarę potrzeb tak, aby utrzymać odpowiedź terapeutyczną.

Wszystkie grupy pacjentów

Jeśli u pacjenta występują wczesne objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji na infuzję, należy natychmiast przerwać podawanie infuzji, zastosować odpowiednią premedykację (leki przeciwhistaminowe i (lub) krótko działające kortykosteroidy) i ponowić leczenie z mniejszą szybkością.

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal

W celu opanowania działań niepożądanych, takich jak erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE), zapalenie jamy ustnej lub toksyczność hematologiczna, dawka może być zmniejszona lub podana później. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal w związku z działaniami niepożądanymi podano w tabelach poniżej. Stopnie toksyczności przedstawione w tabelach oparte zostały na kryteriach toksyczności Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

Tabele dotyczące PPE (tabela 1) i zapalenia jamy ustnej (tabela 2) przedstawiają schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniach klinicznych leczenia raka piersi i raka jajnika (modyfikacja zalecanego 4-tygodniowego cyklu leczenia). Jeśli wymienione objawy toksyczności wystąpią u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, zalecany 2-3-tygodniowy cykl leczenia może być zmodyfikowany w podobny sposób.

Tabela dotycząca toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy (tabela 3) przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany tylko w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka piersi i raka jajnika. Sposób modyfikacji dawkowania u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS jest podany poniżej pod tabelą 4.

Tabela 1. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (PPE)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Tabela 2. Zapalenie jamy ustnej

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Tabela 3. Toksyczność hematologiczna [bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC) lub płytek krwi] – postępowanie dotyczące pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

W przypadku pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych produktem leczniczym Celdoxome pegylated liposomal w skojarzeniu z bortezomibem, u których stwierdzono PPE lub zapalenie jamy ustnej, dawka produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal powinna być zmodyfikowana zgodnie z opisami w tabeli 1 oraz tabeli 2. Tabela 4 przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniu klinicznym dotyczącym pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących Celdoxome pegylated liposomal i bortezomib w leczeniu skojarzonym. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące dawkowania bortezomibu oraz dostosowania dawki zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego bortezomibu.

Tabela 4. Modyfikacja dawki produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal w trakcie leczenia skojarzonego z bortezomibem – pacjenci ze szpiczakiem mnogim

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących dawkowania bortezomibu lub modyfikacji dawki, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego bortezomibu U pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS leczonych produktem Celdoxome pegylated liposomal, toksyczność hematologiczna może powodować konieczność zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub opóźnienia podania kolejnej dawki. Należy okresowo przerwać leczenie doksorubicyną liposomalną, gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count, ANC) jest < 1 000/mm ³ i (lub) liczba płytek krwi jest < 50 000/mm ³. Równocześnie, w celu zwiększenia liczby krwinek, gdy ANC jest < 1 000/mm ³, w kolejnych cyklach można podawać G-CSF (lub GM-CSF).

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka doksorubicyny liposomalnej zbadana w nielicznej grupie pacjentów ze zwiększonym całkowitym stężeniem bilirubiny nie różni się od obserwowanej u pacjentów z prawidłowym całkowitym stężeniem bilirubiny. Jednakże, do czasu uzyskania dalszych danych, dawkę produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby należy zmniejszać w następujący, ustalony na podstawie doświadczeń pochodzących z programu badań klinicznych dotyczących piersi i jajnika, sposób: początek leczenia – jeśli stężenie bilirubiny mieści się w granicach 1,2 - 3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 25%. Jeśli stężenie bilirubiny jest > 3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli pacjent toleruje pierwszą dawkę bez zwiększenia stężenia bilirubiny lub aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, dawka w drugim cyklu może zostać zwiększona do następnego poziomu dawkowania, tj. jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 25%, to w drugim cyklu można zwiększyć dawkę do pełnej wartości; jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 50%, to w drugim cyklu można zwiększyć dawkę do 75% pełnej wartości. Jeśli jest tolerowana, dawka może zostać zwiększona do pełnej wartości w następnych cyklach. Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal można podawać pacjentom z przerzutami do wątroby z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych do 4-krotnego przekroczenia górnej granicy wartości prawidłowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Celdoxome pegylated liposomal należy dokonać oceny czynności wątroby, stosując standardowe kliniczne testy laboratoryjne, takie jak oznaczenie aktywności AlAT i AspAT, aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ doksorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę i wydalana z żółcią, modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Wyniki badań dotyczących farmakokinetyki populacyjnej (w zakresie badanego klirensu kreatyniny 30-156 ml/min) wskazują, że klirens doksorubicyny liposomalnej nie zależy od czynności nerek. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min.

Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS po splenektomii

Ze względu na brak doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal u pacjentów po splenektomii.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza populacyjna wykazała brak istotnego wpływu wieku pacjentów w badanym zakresie wieku (21-75 lat) na farmakokinetykę produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal należy podawać w infuzji dożylnej. Dodatkowe instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania i specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania,

Nie wolno podawać produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub nierozcieńczonej dyspersji. Zaleca się, aby zestaw do infuzji produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z dożylną infuzją 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy, w celu uzyskania dalszego rozcieńczenia i zminimalizowania ryzyka powstania zakrzepu i wynaczynienia. Infuzja może być podawana do żyły obwodowej. Nie wolno używać wbudowanych filtrów infuzyjnych. Produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną.

Dawki < 90 mg: produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal trzeba rozcieńczyć w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do infuzji.

Dawki ≥ 90 mg: produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal trzeba rozcieńczyć w 500 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do infuzji.

Rak piersi/ rak jajnika/ szpiczak mnogi

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na infuzję, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na infuzję, kolejne infuzje produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal mogą być podawane w ciągu 60 minut.

U pacjentów, u których wystąpi reakcja na infuzję, należy następująco zmodyfikować sposób jej podawania: w ciągu pierwszych 15 minut należy podać 5% dawki całkowitej w powolnej infuzji. Jeśli infuzja jest tolerowana bez reakcji, w ciągu kolejnych 15 minut można zwiększyć dwukrotnie szybkość podawania. Jeśli infuzja jest nadal tolerowana, można ją zakończyć w ciągu kolejnej godziny, tak aby całkowity czas infuzji wynosił 90 minut.

Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS

Dawkę produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal trzeba rozcieńczyć w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do infuzji i podaje w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut.

Każdy ml koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku w pegylowanych liposomach.

Celdoxome pegylated liposomal koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji, preparat liposomowy, zawiera doksorubicyny chlorowodorek zamknięty w liposomach, których powierzchnia pokryta jest metoksypolietylenoglikolem (MPEG). Proces ten nazywany jest pegylacją i zabezpiecza liposomy przed wykryciem przez układ fagocytów jednojądrzastych (MPS), co powoduje, że lek dłużej znajduje się w krwiobiegu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu.

Każdy ml koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji zawiera 9,6 mg całkowicie uwodornionej fosfatydylocholiny sojowej (z nasion soi).

Nie wykonano właściwych badań dotyczących interakcji doksorubicyny liposomalnej, chociaż wykonano badania II fazy nad leczeniem skojarzonym z konwencjonalną chemioterapią u pacjentek ze złośliwymi nowotworami narządów płciowych. Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania produktów leczniczych wchodzących w interakcje ze standardowym doksorubicyny chlorowodorkiem. Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal, podobnie jak inne produkty doksorubicyny chlorowodorku, może nasilać toksyczność innych sposobów leczenia przeciwnowotworowego. Podczas badań klinicznych u pacjentów z guzami litymi (włącznie z rakiem piersi i rakiem jajnika), leczonych równocześnie cyklofosfamidem lub taksanami, nie stwierdzono dodatkowej toksyczności. Są doniesienia, że u pacjentów z AIDS standardowy doksorubicyny chlorowodorek pogłębiał indukowane cyklofosfamidem krwotoczne zapalenia pęcherza oraz nasilał hepatotoksyczność 6-merkaptopuryny. Należy zachować ostrożność, stosując w tym samym czasie jakikolwiek inny lek cytotoksyczny, szczególnie uszkadzający czynność szpiku.

Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne lub soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal nie wolno stosować w leczeniu pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, u których może być skuteczne leczenie miejscowe systemowe alfa-interferonem.

Ze względu na różnice w profilach farmakokinetycznych i schematach dawkowania nie należy stosować produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal zamiennie z innymi produktami zawierającymi doksorubicyny chlorowodorek.

Kardiotoksyczność

Zaleca się, aby wszyscy pacjenci otrzymujący doksorubicynę liposomalną byli rutynowo poddawani częstemu badaniu EKG. Przemijających zmian w zapisie EKG, takich jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka ST i łagodne zaburzenia rytmu, nie uważa się za bezwzględne wskazanie do przerwania leczenia doksorubicyną liposomalną. Jednakże obniżenie amplitudy zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności. Jeśli wystąpi taka zmiana, koniecznie należy rozważyć wykonanie najbardziej jednoznacznego testu określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, tj. biopsji mięśnia sercowego.

Bardziej specyficznymi w porównaniu z zapisem EKG metodami oceny i monitorowania czynności serca są: echokardiograficzny pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, lub lepiej angiografia metodą wielobramkową (ang. multiple gated angiography, MUGA). Metody te muszą być stosowane rutynowo przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną liposomalną i powtarzane okresowo podczas leczenia. Ocena czynności lewej komory jest uznawana za obowiązkową przed każdym dodatkowym podaniem doksorubicyny liposomalnej, które przekracza skumulowaną dawkę 450 mg antracyklin/m ² pc. w ciągu życia.

Wymienione wyżej badania i metody oceny pracy serca podczas leczenia antracykliną należy stosować w następującej kolejności: zapis EKG, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, biopsja endomiokardialna. Jeśli wynik badania wskazuje na możliwe uszkodzenie serca związane z leczeniem doksorubicyną liposomalną, należy dokonać dokładnej oceny korzyści wynikających z kontynuowania leczenia wobec ryzyka wystąpienia uszkodzenia mięśnia sercowego.

U pacjentów z chorobami serca wymagającymi leczenia doksorubicynę liposomalną należy stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Należy zachować ostrożność, stosując doksorubicynę liposomalną u pacjentów z niewydolnością serca.

Każdorazowo w przypadku podejrzenia kardiomiopatii, tj. kiedy frakcja wyrzutowa lewej komory jest zmniejszona w stosunku do wartości sprzed leczenia i (lub) frakcja wyrzutowa lewej komory jest mniejsza niż wartość istotna prognostycznie (np. < 45%), zaleca się rozważenie wykonania biopsji mięśnia sercowego. Należy jednocześnie dokonać wnikliwej oceny korzyści z kontynuowania leczenia wobec ryzyka powstania nieodwracalnych uszkodzeń mięśnia sercowego.

Zastoinowa niewydolność serca spowodowana kardiomiopatią może wystąpić nagle, bez wcześniejszych zmian w zapisie EKG, może także wystąpić w kilka tygodni po zaprzestaniu leczenia.

Należy wykazać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne antracykliny. Całkowita dawka doksorubicyny chlorowodorku musi uwzględniać każde wcześniejsze (lub równoległe) leczenie związkami kardiotoksycznymi, takimi jak inne antracykliny czy antrachinony, lub np. 5-fluorouracyl. Kardiotoksyczność może wystąpić także po podaniu skumulowanej dawki antracyklin, mniejszej niż 450 mg/m ² pc. u pacjentów poddanych wcześniej napromienianiu śródpiersia lub otrzymujących równocześnie cyklofosfamid.

Profil bezpieczeństwa w odniesieniu do serca dla schematu dawkowania zalecanego w leczeniu raka piersi i raka jajnika (50 mg/m ² pc.) jest podobny do profilu dla dawkowania 20 mg/m ² pc. u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS.

Zaburzenia czynności szpiku (mielosupresja)

Wielu pacjentów leczonych doksorubicyną liposomalną ma zaburzoną podstawową czynność szpiku z powodu takich czynników jak: wcześniej istniejące zakażenie HIV, liczne, stosowane równocześnie lub wcześniej produkty lecznicze, lub nowotwory z zajęciem szpiku kostnego. W podstawowym badaniu u pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących dawkę 50 mg/m ² pc. zaburzenie czynności szpiku miało nasilenie niewielkie lub umiarkowane, było odwracalne i nie towarzyszyły mu epizody zakażeń z neutropenią lub posocznicą. Ponadto w kontrolowanym badaniu klinicznym doksorubicyny liposomalnej wobec topotekanu, częstość występowania posocznicy związanej z leczeniem była istotnie mniejsza u pacjentek z rakiem jajnika leczonych doksorubicyną liposomalną niż w grupie otrzymującej topotekan. Podobnie mały wskaźnik zaburzeń czynności szpiku obserwowano u pacjentek otrzymujących doksorubicynę liposomalną z powodu raka piesi z przerzutami w badaniu klinicznym w I linii leczenia. W przeciwieństwie do pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika, zahamowanie czynności szpiku wydaje się być działaniem niepożądanym, ograniczającym wielkość dawki u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS. Ze względu na możliwość zaburzenia czynności szpiku, w czasie leczenia doksorubicyną liposomalną należy często oznaczać liczbę krwinek. Badanie powinno być wykonywane przynajmniej przed podaniem każdej dawki doksorubicyny liposomalnej.

Przetrwałe ciężkie zaburzenie czynności szpiku może prowadzić do nadkażeń i krwotoków.

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wobec schematu bleomycyna/winkrystyna, zakażenia oportunistyczne były wyraźnie częstsze w czasie leczenia doksorubicyną liposomalną. Pacjenci i lekarze muszą być świadomi tej większej częstości i podejmować odpowiednie działania.

Wtórne hematologiczne nowotwory złośliwe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych uszkadzających DNA, u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu z doksorubicyną obserwowano wtórne, ostre białaczki szpikowe i mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent otrzymujący doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą hematologiczną.

Wtórne nowotwory jamy ustnej

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wtórnego raka jamy ustnej u pacjentów narażonych na doksorubicynę liposomalną długotrwale (ponad rok) oraz u pacjentów otrzymujących skumulowaną dawkę doksorubicyny liposomalnej, większą niż 720 mg/m ² pc. Przypadki wtórnego raka jamy ustnej stwierdzano zarówno podczas terapii doksorubicyną liposomalną oraz do 6 lat po podaniu ostatniej dawki. Należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich owrzodzenia jamy ustnej ani jakikolwiek dyskomfort w jamie ustnej, co mogłoby wskazywać na wtórnego raka jamy ustnej.

Reakcje związane z infuzją

W kilka minut po rozpoczęciu infuzji produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal mogą wystąpić poważne i czasami zagrażające życiu reakcje rzekomoalergiczne i rzekomoanafilaktyczne z objawami takimi jak: astma, nagłe zaczerwienienie, pokrzywka, ból w klatce piersiowej, gorączka, nadciśnienie, częstoskurcz, świąd, potliwość, skrócony oddech, obrzęk twarzy, dreszcze, ból pleców, ucisk w klatce piersiowej i gardle i (lub) niedociśnienie. Bardzo rzadko, w związku z reakcjami związanymi z infuzją, obserwowano także drgawki. Czasowe wstrzymanie infuzji zwykle powoduje ustanie tych objawów bez konieczności dalszego ich leczenia. Jednakże leki niezbędne do leczenia tych objawów (np. przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, adrenalina i przeciwdrgawkowe), jak również sprzęt pierwszej pomocy muszą być dostępne do natychmiastowego użycia. U większości pacjentów, po ustąpieniu wszystkich objawów bez nawrotu, można wznowić podawanie produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal. Reakcje związane z infuzją rzadko występują w kolejnych cyklach leczenia. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji związanych z infuzją, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę.

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPE)

Zespół PPE charakteryzuje się bolesnymi, plamistymi zaczerwienieniami skóry. U pacjentów, u których występuje to zdarzenie, jest ono zazwyczaj widoczne po dwóch lub trzech cyklach leczenia. Poprawa następuje zazwyczaj w ciągu 1 - 2 tygodni, a w niektórych przypadkach całkowite wyleczenie może zająć nawet do 4 tygodni lub dłużej. Pirydoksyna w dawce 50 - 150 mg na dobę oraz kortykosteroidy były stosowane w profilaktyce i leczeniu PPE, jednak nie były one przedmiotem badań III fazy. Inne strategie zapobiegania i leczenia PPE obejmują chłodzenie rąk i stóp poprzez wystawianie ich na działanie zimnej wody (moczenie, kąpiele lub pływanie), unikanie nadmiernego ciepła/gorącej wody oraz utrzymywanie ich bez ubioru (brak skarpet, rękawic lub butów, które są ściśle dopasowane). Zespół PPE wydaje się być przede wszystkim związany z harmonogramem dawkowania i można zmniejszyć jego nasilenie przez wydłużenie okresu między dawkami o 1-2 tygodnie. Jednak u niektórych pacjentów reakcja ta może być ciężka i wyczerpująca i może powodować konieczność przerwania leczenia.

Śródmiąższowa choroba płuc

Śródmiąższowa choroba płuc, która może mieć ostry początek, była obserwowana u pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach, w tym notowano przypadki śmiertelne. Jeżeli pacjenci doświadczają pogorszenia objawów ze strony układu oddechowego, takich jak duszność, suchy kaszel i gorączka, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal, a pacjenta należy niezwłocznie zbadać. W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal należy odstawić i odpowiednio leczyć pacjenta. Wynaczynienie

Chociaż miejscowa martwica po wynaczynieniu była zgłaszana bardzo rzadko, to uważa się, że produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal jest czynnikiem drażniącym. Badania na zwierzętach wskazują, że podawanie doksorubicyny chlorowodorku w postaci liposomalnej zmniejsza ryzyko uszkodzeń spowodowanych wynaczynieniem. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych wynaczynienia (np. pieczenie, rumień) należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć ją od nowa w innej żyle. Nakładanie lodu na miejsce wynaczynienia przez około 30 minut może być pomocne w złagodzeniu reakcji miejscowej. Produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną.

Pacjenci z cukrzycą

Należy pamiętać, że każda fiolka produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal zawiera sacharozę, a lek jest podawany w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do infuzji.

Częste działania niepożądane, które wymagają modyfikacji dawki lub przerwania leczenia,

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były neutropenia, nudności, leukopenia, niedokrwistość i zmęczenie.

Ciężkimi działaniami niepożądanymi (stopień 3/4 działań niepożądanych występujących u ≥ 2% pacjentów) były neutropenia, PPE, leukopenia, limfopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, biegunka, wymioty, nudności, gorączka, duszność i zapalenie płuc. Rzadziej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, bóle brzucha, zakażenie cytomegalowirusem, w tym zapalenie naczyniówki i siatkówki wywołane przez cytomegalowirusa, astenia, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył, reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna, toksyczna nekroliza naskórka oraz zespół Stevensa-Johnsona.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 5 zawiera podsumowanie działań niepożądanych, które wystąpiły u otrzymujących Celdoxome pegylated liposomal 4 231 pacjentów w leczeniu raka piersi, raka jajnika, szpiczaka mnogiego i mięsaka Kaposiego związanego z AIDS. Uwzględniono również działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu, co zaznaczono przypisem „ ^b ”. Częstości zdefiniowano jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, w stosownych przypadkach, działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącego stopnia nasilenia.

Tabela 5: Działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem Celdoxome pegylated

liposomal

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” ^b Działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych

Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa

Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych, dotyczących raka piersi lub raka jajnika, była erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE). Całkowita częstość PPE wynosiła, odpowiednio, 41,3% i 51,1%, w badaniach raka jajnika i raka piersi. Przypadki te miały głównie łagodny przebieg, a ciężkie przypadki (stopień 3.) stwierdzono u 16,3% i 19,6% pacjentów. Ilość przypadków, w których dochodziło do zagrożenia życia (stopień 4.), wynosiła < 1%. PPE rzadko powodowało trwałe przerwanie terapii (1,9% i 10,8%). PPE stwierdzono u 16% pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem leczniczym Celdoxome pegylated liposomal w skojarzeniu z bortezomibem. PPE stopnia 3. stwierdzono u 5% pacjentów. Nie odnotowano żadnego przypadku PPE stopnia 4. Odsetek PPE był znacznie mniejszy w populacji pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (1,3% wszystkich stopni, 0,4% stopnia 3., brak PPE stopnia 4.).

Zakażenia oportunistyczne

Działania niepożądane dotyczące układu oddechowego często występowały w badaniach klinicznych doksorubicyny liposomalnej i mogą być związane z zakażeniami oportunistycznymi w populacji pacjentów z AIDS. Zakażenia oportunistyczne są obserwowane u pacjentów z mięsakiem Kaposiego leczonych doksorubicyną liposomalną i są często obserwowane u pacjentów z indukowanym HIV niedoborem odporności.

Najczęściej obserwowanymi w badaniach klinicznych zakażeniami oportunistycznymi były: kandydoza, cytomegalia, opryszczka zwykła, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jirovecii i zakażenia Mycobacterium avium.

Toksyczność kardiologiczna

Zwiększenie częstości występowania zastoinowej niewydolności serca obserwowano podczas leczenia doksorubicyną po podaniu skumulowanej dawki > 450 mg/m ² pc. w ciągu życia, lub po podaniu mniejszej dawki u pacjentów z ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony mięśnia sercowego. Biopsja mięśnia sercowego, wykonana u 9 spośród 10 pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, otrzymujących skumulowane dawki doksorubicyny liposomalnej większe niż 460 mg/m ² pc., nie wykazała indukowanej przez antracykliny kardiomiopatii. Zalecana dawka produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wynosi 20 mg/m ² pc. co 2-3 tygodnie. Skumulowana dawka, po której kardiotoksyczność stanowiłaby zagrożenie dla tych pacjentów (> 400 mg/m ² pc.), występowałaby po ponad 20 kursach leczenia produktem leczniczym Celdoxome pegylated liposomal przez 40 do 60 tygodni.

Wykonano także biopsję serca u 8 pacjentów z guzami litymi po skumulowanych dawkach antracyklin, od 509 mg/m ² pc. do 1 680 mg/m ² pc. Według skali Billinghama kardiotoksyczność wyniosła od 0 do 1,5 stopnia, co odpowiada brakowi lub łagodnej kardiotoksyczności.

W podstawowym badaniu III fazy wobec doksorubicyny, 58 spośród 509 (11,4%) losowo przydzielonych pacjentów (10 leczonych doksorubicyną liposomalną w dawce 50 mg/m ² pc. co 4 tygodnie wobec 48 leczonych doksorubicyną w dawce 60 mg/m ² pc. co 3 tygodnie) spełniło zdefiniowane w protokole badania kryteria kardiotoksyczności w czasie leczenia i (lub) w okresie obserwacji. Kardiotoksyczność zdefiniowano jako zmniejszenie wyjściowej wartości spoczynkowej frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) o 20 punktów lub więcej, jeśli była w granicach normy, lub jej zmniejszenie o 10 punktów lub więcej, jeśli była poniżej normy. Żaden z 10 pacjentów otrzymujących doksorubicynę liposomalną, który spełnił kryterium kardiotoksyczności LVEF, nie miał objawów zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure, CHF). Natomiast u 10 spośród 48 pacjentów otrzymujących doksorubicynę, którzy spełnili kryterium kardiotoksyczności LVEF, rozwinęły się także objawy CHF.

U pacjentów z guzami litymi, włączając podgrupę pacjentek z rakiem piersi i rakiem jajnika, leczonych dawką 50 mg/m ² pc. na cykl ze skumulowaną dawką antracyklin w ciągu życia do 1 532 mg/m ² pc., częstość klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca była mała. Spośród 418 pacjentów otrzymujących doksorubicynę liposomalną w dawce 50 mg/m ² pc. na cykl, mających zmierzoną wyjściową wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz co najmniej jeden kontrolny pomiar za pomocą angiografii metodą wielobramkową MUGA (ang. multiple gated angiography ), 88 pacjentów otrzymało skumulowaną dawkę antracykliny > 400 mg/m ² pc.; dawka taka przy konwencjonalnej postaci doksorubicyny była związana z podwyższonym ryzykiem kardiotoksyczności. Jedynie u 13 spośród 88 pacjentów (15%) obserwowano co najmniej jedną klinicznie istotną zmianę w LVEF, zdefiniowaną jako wartość LVEF poniżej 45% lub zmniejszenie wartości wyjściowej o co najmniej 20 punktów. Ponadto 1 pacjent (który otrzymał dawkę skumulowaną 944 mg/m ² pc.) przerwał badanie ze względu na objawy kliniczne zastoinowej niewydolności serca.

Nawrót objawów po wcześniejszej radioterapii

Ponowne wystąpienie zmian skórnych spowodowanych wcześniejszą radioterapią występowało niezbyt często w czasie leczenia doksorubicyną liposomalną.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie, gdy one lub ich partnerzy są leczeni produktem leczniczym Celdoxome pegylated liposomal oraz przez 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

Ciąża

Przypuszcza się, że doksorubicyny chlorowodorek stosowany w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Dlatego produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy doksorubicyny chlorowodorek przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele produktów leczniczych, w tym antracykliny, przenika do mleka ludzkiego i ze względu na potencjalne, ciężkie działania niepożądane u niemowląt, matki muszą przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyny chlorowodorkiem. Specjaliści zalecają, żeby kobiety zakażone HIV w żadnym przypadku nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć zakażenia dziecka HIV.

Płodność

Nie badano wpływu doksorubicyny chlorowodorku na płodność.

Ostre przedawkowanie doksorubicyny chlorowodorku pogłębia toksyczne działania w postaci zapalenia błon śluzowych, leukopenii i małopłytkowości. Leczenie ostrego przedawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku obejmuje hospitalizację, podanie antybiotyków, przetoczenie płytek krwi i granulocytów oraz objawowe leczenie zapalenia błon śluzowych.

Koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji (koncentrat jałowy) Półprzezroczysta, czerwona zawiesina o wartości pH 6,5.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki cytotoksyczne i związki pochodne, antracykliny i związki pochodne, kod ATC: L01DB01. Mechanizm działania

Substancją czynną produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal jest doksorubicyny chlorowodorek, cytotoksyczny antybiotyk antracyklinowy, otrzymywany ze Streptomyces peucetius var. caesius. Dokładny mechanizm przeciwnowotworowego działania doksorubicyny nie jest znany. Ogólnie uważa się, że zahamowanie syntezy DNA, RNA i syntezy białka jest odpowiedzialne za większość efektów cytotoksycznych. Jest to prawdopodobnie wynik wstawienia antracykliny między sąsiednie pary zasad w podwójnej helisie DNA, co uniemożliwia jej rozwinięcie konieczne do replikacji.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Randomizowane badanie III fazy, w którym badano doksorubicynę liposomalną wobec doksorubicyny u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, ukończyło 509 pacjentek. Określony w protokole cel badania, którym było wykazanie braku niższości doksorubicyny liposomalnej względem doksorubicyny, został osiągnięty. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) dotyczący czasu przeżycia wolnego od progresji (ang. progression free survival, PFS) wynosił 1,00 (poziom ufności 95% dla HR=0,82-1,22). Po uwzględnieniu zmiennych prognostycznych współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji choroby był zgodny ze współczynnikiem ryzyka przeżycia w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent to treat, ITT)

Pierwotna analiza kardiotoksyczności wykazała, że ryzyko niepożądanych zdarzeń, dotyczących serca w zależności od całkowitej dawki antracyklin, było istotnie niższe po podaniu doksorubicyny liposomalnej niż doksorubicyny (HR=3,16; p < 0,001). Po podaniu dawki skumulowanej doksorubicyny liposomalnej większej niż 450 mg/m ² pc. nie stwierdzono niepożądanych zdarzeń dotyczących serca.

Porównawcze badanie III fazy doksorubicyny liposomalnej i topotekanu u pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika, po niepowodzeniu terapii pierwszego rzutu związkami platyny, zakończono u 474 pacjentek. Stwierdzono przedłużenie ogólnego czasu przeżycia (ang. overall survival, OS) u pacjentek leczonych doksorubicyną liposomalną w porównaniu z pacjentkami leczonymi topotekanem, na co wskazuje współczynnik ryzyka (HR) wynoszący 1,216 (95% CI; 1,000; 1,478), p=0,050. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 56,3%; 34,7% i 20,2% w grupie otrzymującej doksorubicynę liposomalną w porównaniu do 54,0%; 23,6% i 13,2% w grupie otrzymującej topotekan.

W podgrupie pacjentek reagujących na związki platyny różnica była większa: HR wynosiło 1,432 (95% CI; 1,066; 1,923), p=0,017. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 74,1%; 51,2% i 28,4% w grupie otrzymującej doksorubicynę liposomalną w porównaniu do 66,2%; 31,0% i 17,5% w grupie otrzymującej topotekan.

Wyniki leczenia były podobne w podgrupie pacjentek nie reagujących na związki platyny: HR wynosiło 1,069 (95% CI; 0,823; 1,387), p=0,618. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 41,5%; 21,1% i 13,8% w grupie otrzymującej doksorubicynę liposomalną w porównaniu do 43,2%; 17,2% i 9,5% w grupie otrzymującej topotekan.

Do randomizowanego, przeprowadzonego w równoległych grupach, otwartego, wieloośrodkowego badania III fazy, oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność doksorubicyny liposomalnej, stosowanego w leczeniu skojarzonym z bortezomibem w porównaniu z bortezomibem stosowanym w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy w dotychczasowym leczeniu otrzymali co najmniej 1 linię leczenia oraz u których nie stwierdzono progresji choroby w trakcie stosowania leczenia opartego o antracykliny, włączono 646 pacjentów. W badaniu stwierdzono znamienną poprawę pierwszorzędowego punktu końcowego - czasu do progresji (ang. time to progression, TTP) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone doksorubicyną liposomalną z bortezomibem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii, na co wskazywała redukcja ryzyka (ang. risk reduction, RR) o 35% (95% CI; 21-47%), p < 0,0001, w oparciu o analizę 407 przypadków. Mediana TTP wynosiła 6,9 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii w porównaniu z medianą 8,9 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących doksorubicynę liposomalną w skojarzeniu z bortezomibem. Określona protokołem okresowa ocena (przeprowadzona na podstawie 249 zdarzeń TTP) narzuciła konieczność wczesnego zakończenia badania skuteczności. Analiza ta wykazała zmniejszenie ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29-57%), p < 0,0001. Mediana TTP wynosiła 6,5 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii w porównaniu z medianą 9,3 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących doksorubicynę liposomalną w leczeniu skojarzonym z bortezomibem. Wyniki analizy, jakkolwiek niepełne, stanowią końcowy wynik analizy określonej protokołem badania. Analiza końcowa całkowitego przeżycia (OS), przeprowadzona po obserwacji z medianą czasu 8,6 lat, wykazała brak znaczącej różnicy w OS pomiędzy obydwoma ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesiąca (95% CI; 25,2- 36,5 miesiąca) u pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesiąca) u pacjentów otrzymujących doksorubicynę liposomalną w leczeniu skojarzonym z bortezomibem.

Produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal jest pegylowaną, liposomalną postacią doksorubicyny chlorowodorku, długo przebywającą w układzie krążenia. Pegylowane liposomy zawierają wszczepione w powierzchnię segmenty hydrofilowego polimeru - metoksypolietylenoglikolu (MPEG). Liniowe ugrupowania MPEG wystają z powierzchni liposomu, tworząc ochronną otoczkę, która zmniejsza interakcje między podwójną warstwą lipidową i składnikami osocza. Pozwala to na wydłużenie czasu przebywania liposomów produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal w krążeniu. Pegylowane liposomy są dostatecznie małe (przeciętna średnica w przybliżeniu 100 nm), aby mogły w nienaruszonej formie opuścić uszkodzone naczynia zaopatrujące guzy. Dowody przenikania pegylowanych liposomów z naczyń krwionośnych, ich wnikania i kumulacji w guzie, uzyskano u myszy z guzami nowotworowymi okrężnicy C-26 i myszy transgenicznych z uszkodzeniami podobnymi do mięsaka Kaposiego. Pegylowane liposomy mają również słabo przepuszczalną strukturę lipidową i wewnętrzny wodny układ buforujący, które wspólnie utrzymują doksorubicyny chlorowodorek zamknięty w czasie przebywania liposomu w krążeniu.

Farmakokinetyka doksorubicyny chlorowodorku w liposomach w osoczu ludzi znacznie odbiega od opisywanej w literaturze dla standardowych produktów doksorubicyny. Po podaniu mniejszych dawek (10 mg/m ² pc. – 20 mg/m ² pc.) doksorubicyny chlorowodorek w liposomach wykazuje farmakokinetykę liniową. W zakresie dawek 10 mg/m ² pc. – 60 mg/m ² pc., farmakokinetyka doksorubicyny chlorowodorku w liposomach była nieliniowa. Standardowy doksorubicyny chlorowodorek w znacznym stopniu ulega dystrybucji do tkanek (objętość dystrybucji 700 do 1 100 l/m ² pc.) i szybkiej eliminacji (24 do 73 l/godz./m ² pc.). W przeciwieństwie do tego, profil farmakokinetyczny doksorubicyny chlorowodorku w liposomach wskazuje, że pozostaje on głównie w objętości płynu naczyniowego i że klirens doksorubicyny z krwi jest zależny od nośnika liposomalnego. Doksorubicyna staje się dostępna po opuszczeniu przez liposomy naczynia i przejściu do kompartmentu tkankowego.

Po podaniu równoważnych dawek, wartości stężenia w osoczu i AUC dla doksorubicyny chlorowodorku w liposomach, które odpowiadają głównie doksorubicyny chlorowodorkowi w postaci pegylowanych liposomów (zawierających 90% do 95% oznaczanej doksorubicyny) są znacznie większe niż wartości uzyskiwane po standardowych produktach doksorubicyny chlorowodorku.

Produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal nie należy stosować wymiennie z innymi produktami doksorubicyny chlorowodorku.

Farmakokinetyka populacyjna

Farmakokinetykę doksorubicyny liposomalnej oceniano u 120 pacjentów z 10 różnych badań klinicznych, stosując zasady farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetykę doksorubicyny liposomalnej w zakresie dawek od 10 mg/m ² pc. do 60 mg/m ² pc. najlepiej opisywały dwukompartmentowy nieliniowy model wchłaniania zerowego rzędu i eliminacja Michaelisa-Mentena. Średni wewnętrzny klirens doksorubicyny liposomalnej wyniósł 0,030 l/godz./m ² pc. (zakres 0,008 do 0,152 l/godz./m ² pc.), natomiast średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,93 l/m ² pc. (zakres 0,96-3,85 l/m ² pc.), zbliżając się do objętości osocza. Okres półtrwania wynosił od 24 do 231 godzin, ze średnią 73,9 godziny.

Pacjentki z rakiem piersi

Farmakokinetyka doksorubicyny liposomalnej oznaczona u 18 pacjentek z rakiem piersi była podobna do oznaczonej w większej populacji 120 pacjentów z różnymi typami raka. Średni wewnętrzny klirens wyniósł 0,016 l/godz./m ² pc. (zakres 0,008-0,027 l/godz./m ² pc.), średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,46 l/m ² pc. (zakres 1,10-1,64 l/m ² pc.). Średni okres półtrwania wyniósł 71,5 godz. (zakres 45,2-98,5 godz.).

Pacjentki z rakiem jajnika

Farmakokinetyka doksorubicyny liposomalnej, oznaczona u 11 pacjentek z rakiem jajnika, była podobna do oznaczonej w większej populacji 120 pacjentów z różnymi typami raka. Średni wewnętrzny klirens wyniósł 0,021 l/godz./m ² pc. (zakres 0,009-0,041 l/godz./m ² pc.), średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,95 l/m ² pc. (zakres 1,67-2,40 l/m ² pc.). Średni okres półtrwania wyniósł 75,0 godz. (zakres 36,1-125 godz.).

Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS

Farmakokinetykę doksorubicyny liposomalnej w osoczu oceniano u 23 pacjentów z mięsakiem Kaposiego, którzy otrzymali pojedyncze dawki 20 mg/m ² pc., podawane w 30-minutowej infuzji.

Parametry farmakokinetyczne doksorubicyny liposomalnej (głównie doksorubicyny chlorowodorek w pegylowanych liposomach oraz niewielkie ilości doksorubicyny chlorowodorku niezamkniętego w liposomach) określone po podaniu dawki 20 mg/m ² pc. przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu

AIDS leczonych doksorubicyną liposomalną

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* zmierzone w chwili zakończenia 30-minutowej infuzji.

W badaniach po wielokrotnym podaniu, wykonanych na zwierzętach, uzyskany profil toksykologiczny doksorubicyny liposomalnej jest bardzo podobny do obserwowanego u ludzi otrzymujących długotrwale infuzje standardowego doksorubicyny chlorowodorku. W przypadku doksorubicyny liposomalnej, w wyniku zamknięcia doksorubicyny chlorowodorku w pegylowanych liposomach, te same działania występują z inną siłą, jak podano niżej.

Kardiotoksyczność

Badania na królikach wykazały, że kardiotoksyczność doksorubicyny liposomalnej jest zmniejszona w porównaniu z konwencjonalnymi produktami doksorubicyny chlorowodorku.

Toksyczności dermatologiczne

W badaniach, które wykonano po wielokrotnym podaniu doksorubicyny liposomalnej szczurom i psom w dawkach podobnych do dawek klinicznych, obserwowano ciężkie zmiany zapalne skóry i tworzenie owrzodzeń. W badaniu na psach, częstość występowania i stopień ciężkości tych zmian były mniejsze dzięki zmniejszeniu dawki lub wydłużeniu przerwy między dawkami. Podobne zmiany skórne, które są opisywane jako erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, obserwowano u pacjentów po długotrwałej infuzji dożylnej.

Reakcja rzekomoanafilaktyczna

Podczas badań toksykologicznych u psów, dotyczących wielokrotnego podania pegylowanych liposomów (placebo), obserwowano ostre reakcje charakteryzujące się niedociśnieniem, bladością błon śluzowych, ślinieniem, wymiotami i okresami nadmiernej, a następnie zmniejszonej aktywności ruchowej i letargu. Podobne, lecz słabiej nasilone reakcje wystąpiły również u psów, którym podawano doksorubicynę liposomalną i standardową doksorubicynę.

Wielkość niedociśnienia zmniejszano, stosując premedykację lekami przeciwhistaminowymi. Jednakże reakcja ta nie zagrażała życiu i stan psów szybko się poprawiał po przerwaniu podawania leku.

Toksyczność miejscowa

Badania tolerancji po podaniu podskórnym wykazały, że doksorubicyna liposomalna, w porównaniu ze standardowym doksorubicyny chlorowodorkiem, powoduje słabsze podrażnienie miejscowe lub uszkodzenia tkanek w przypadku wynaczynienia.

Mutagenność i rakotwórczość

Mimo braku badań z doksorubicyną liposomalną wiadomo, że doksorubicyny chlorowodorek, czynny farmakologicznie składnik produktu Celdoxome pegylated liposomal, jest mutagenny i rakotwórczy. Same pegylowane liposomy (placebo) nie są mutagenne ani rakotwórcze.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Doksorubicyna liposomalna, po podaniu pojedynczej dawki 36 mg/kg mc. myszom, powodował łagodną do umiarkowanej atrofię jajników i jąder. Zmniejszenie masy jąder i hipospermia występowały u szczurów po wielokrotnych dawkach ≥ 0,25 mg/kg mc./dobę. U psów, po wielokrotnym podaniu dawki 1 mg/kg mc./dobę, obserwowano rozległą degenerację kanalików nasiennych i wyraźne zmniejszenie spermatogenezy.

Nefrotoksyczność

W badaniu wykazano, że doksorubicyna liposomalna w jednorazowej dożylnej dawce ponad dwukrotnie większej od dawki terapeutycznej powoduje wystąpienie nefrotoksyczności u małp. Nefrotoksyczność była również obserwowana po zastosowaniu nawet niższych jednorazowych dawek doksorubicyny chlorowodorku u szczurów i królików. Ponieważ ocena danych, zebranych po wprowadzeniu doksorubicyny liposomalnej do obrotu, dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów, nie wskazuje na znaczącą nefrotoksyczność doksorubicyny liposomalnej, wyniki uzyskane u małp mogą nie mieć istotnego związku z oceną ryzyka u ludzi.

Doksorubicyny chlorowodorek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, w badaniach klinicznych podanie doksorubicyny chlorowodorku było niekiedy związane (< 5%) z występowaniem zawrotów głowy i senności. Pacjenci odczuwający takie działania muszą unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Sól sodowa N-(karbonylometoksypolietylenoglikol 2000)-1,2-distearoilo-sn-glicero-3-fosfoetanoloaminy (MPEG-DSPE)

Fosfatydylocholina, uwodorniona (soja) (HSPC)

Cholest-5-en-3β-ol Amonu siarczan Sacharoza Histydyna

Woda do wstrzykiwań

Kwas solny (do dostosowania pH)

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Okres ważności

Nieotwarta fiolka

18 miesięcy

Po rozcieńczeniu

Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną produktu w ciągu 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być użyty natychmiast. Jeżeli nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiada osoba podająca lek. Roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C, nie dłużej niż 24 godziny.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu,

Fiolka szklana ze szkła typu I zamykana korkiem z gumy bromobutylowej i wieczkiem aluminiowo-polipropylenowym typu flip-off, o objętości 10 ml (20 mg) lub 25 ml (50 mg).

Wielkość opakowania

1 fiolka.

10 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Nie należy stosować produktu wykazującego oznaki wytrącenia osadu lub zawierającego jakiekolwiek stałe cząstki.

Należy zachować ostrożność w czasie przygotowywania dyspersji produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal. Konieczne jest używanie rękawic. Jeśli dojdzie do kontaktu produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal ze skórą lub błoną śluzową, trzeba natychmiast umyć je dokładnie mydłem i wodą. Przygotowanie produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal i jego usuwanie musi odbywać się w sposób przyjęty dla innych przeciwnowotworowych produktów leczniczych, zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Należy ustalić dawkę produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal przeznaczoną do podania (na podstawie zalecanej dawki i powierzchni ciała pacjenta). Należy pobrać odpowiednią objętość produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal do jałowej strzykawki. Należy ściśle przestrzegać zasad postępowania aseptycznego, ponieważ produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal nie zawiera środków konserwujących lub bakteriostatycznych. Odpowiednia dawka produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal musi być przed podaniem rozcieńczona w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do infuzji. W przypadku dawek < 90 mg produkt leczniczy Celdoxome pegylated liposomal rozcieńczyć w 250 ml, natomiast dla dawek ≥ 90 mg trzeba go rozcieńczyć w 500 ml. Roztwór może być podawany w infuzji przez 60 minut lub 90 minut, zgodnie ze szczegółowymi informacjami zawartymi w punkcie 4.2.

Zastosowanie jakiegokolwiek innego roztworu niż 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do infuzji, bądź obecność jakiegokolwiek środka bakteriostatycznego, np. alkoholu benzylowego, może spowodować wytrącenie produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal.

Zaleca się, aby zestaw do infuzji produktu leczniczego Celdoxome pegylated liposomal był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z infuzją dożylną 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy. Infuzja może być podawana do żyły obwodowej. Nie używać filtrów wbudowanych w linię infuzyjną.

Częściowo zużyte fiolki wyrzucić.