Anagrelide Mylan

Produkt jest wskazany w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którzy nie tolerują bieżącego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do zadowalających wartości podczas stosowania bieżącego leczenia.

Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistną.

Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z poniższych czynników:

• wiek powyżej 60 lat
• liczba płytek krwi >1000 x 10⁹/l
• przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.

Leczenie produktem leczniczym powinien rozpocząć klinicysta posiadający odpowiednie doświadczenie w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną (NS). Zalecana dawka początkowa leku wynosi 1 mg/dobę. Lek należy podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydz. Po tyg. dawkę można dostosować indywidualnie do potrzeb pacjenta, tak aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i/lub utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 109/l, najlepiej w zakresie od 150 x 109/l do 400 x 109/l. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg/dobę w ciągu jednego tyg., a zalecana maks. dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg. W trakcie badań klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana. Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co 2 dni w 1-szym tyg. leczenia, a następnie co najmniej raz/tydz., aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu 14-21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki 1-3 mg/dobę.

• Obserwowane różnice farmakokinetyczne między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami z NS nie uzasadniają stosowania innego dawkowania początkowego ani innych etapów dostosowywania dawki do indywidualnej optymalizacji schematu leczenia anagrelidem.
• Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie badań klinicznych stanowiły osoby w wieku powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem.
• Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie kardiologicznych) była w tej grupie wiekowej pacjentów 2-krotnie większa.
• Dane farmakokinetyczne dla tej populacji pacjentów są ograniczone.

• Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia.
• Dane farmakokinetyczne dla tej populacji pacjentów są ograniczone.
• Jednakże z uwagi na fakt, że metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces.
• Z tego względu zaleca się niestosowanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
• Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia.

• Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci.
• Doświadczenie w stosowaniu u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone; w tej grupie pacjentów należy stosować anagrelid z zachowaniem ostrożności.
• Wobec braku swoistych wytycznych dla dzieci i młodzieży uważa się, że kryteria diagnostyczne WHO dotyczące diagnostyki NS u osób dorosłych odnoszą się także do dzieci i młodzieży.
• Należy ściśle przestrzegać wytycznych diagnostycznych dla nadpłytkowości samoistnej, a w przypadkach wątpliwych rozpoznanie należy okresowo weryfikować, z uwzględnieniem różnicowania z nadpłytkowością wrodzoną lub wtórną, co może obejmować analizę genetyczną i biopsję szpiku kostnego.
• U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka zazwyczaj rozważa się terapię cytoredukcyjną.
• Leczenie anagrelidem należy rozpoczynać tylko w przypadku, gdy u pacjenta występują objawy progresji choroby lub zakrzepica.
• Jeżeli to leczenie zostanie wdrożone, należy regularnie dokonywać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanej z leczeniem anagrelidem i okresowo oceniać potrzebę kontynuacji leczenia.
• Docelową liczbę płytek krwi ustala lekarz prowadzący, indywidualnie dla każdego pacjenta.
• U dzieci i młodzieży, u których po około 3 m-cach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia.

Aktualne dane patrz ChPL, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Kaps. należy połykać w całości. Nie rozgniatać kaps. ani nie rozpuszczać ich zawartości w płynie.

Dokładny mechanizm zmniejszenia liczby płytek krwi przez anagrelid nie jest znany. W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1 uczestniczących w megakariocytopoezie, co ostatecznie prowadzi do zmniejszenia produkcji płytek krwi.

1 kaps., twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego).

Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i/lub farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi.

Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid: badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu.

Inhibitory cytochromu CYP1A2: anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu.

Substancje indukujące cytochrom CYP1A2: substancje indukujące cytochrom CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogłyby zmniejszyć ekspozycję na anagrelid, zwiększając stężenie jego głównego aktywnego metabolitu. Konsekwencje tego faktu dla profilu bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu nie zostały ustalone. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki indukujące cytochrom CYP1A2 zaleca się monitorowanie kliniczne i biologiczne. W razie potrzeby należy zmodyfikować dawkę anagrelidu.

Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne: anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną; anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cilostazol; badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny; w dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. ASA; badanie interakcji klinicznych przeprowadzone u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne stosowanie powtarzanych dawek anagrelidu 1 mg/na dobę i ASA 75 mg raz/dobę może nasilać działanie hamujące agregację płytek każdej substancji czynnej w porównaniu do stosowania samego ASA. U niektórych pacjentów z NS jednocześnie leczonych ASA i anagrelidem występowały ciężkie krwotoki. Dlatego należy ocenić potencjalne zagrożenia wynikające z jednoczesnego stosowania anagrelidu i ASA, zwłaszcza u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoku przed rozpoczęciem leczenia; anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Interakcje z pokarmem: pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej; uważa się, że pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na biodostępność anagrelidu.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (Cl_Cr <50 ml/min).

Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż 5-krotność górnej granicy normy). Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia.

Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT), badania czynności nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz oznaczanie stężeń elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).

Liczba płytek krwi zwiększy się w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10-14 dni, prawdopodobnie powyżej wartości początkowej. Dlatego należy często kontrolować liczbę płytek krwi.

Zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym przypadki zaburzeń rytmu serca o charakterze torsade de pointes, częstoskurczu komorowego, kardiomiopatii, kardiomegalii i zastoinowej niewydolności serca.

Należy zachować ostrożność stosując anagrelid u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużenia odstępu QT, nabyte wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc i hipokaliemia.

Należy także zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, w których anagrelid lub jego aktywny metabolit, 3-hydroksy-anagrelid mogą osiągać większe maks. stężenia w osoczu (C_max), np. u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub stosoujących inhibitory cytochromu CYP1A2.

Zaleca się ścisłe monitorowanie wpływu na odstęp QTc.

Przed rozpoczęciem terapii anagrelidem u wszystkich pacjentów zalecane jest przeprowadzenie badania układu krążenia, w tym początkowe badanie EKG i echokardiografię.

W okresie leczenia należy regularnie monitorować wszystkich pacjentów (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszej diagnostyki.

Przed podaniem anagrelidu należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię. Stężenia tych elektrolitów należy okresowo monitorować w trakcie terapii anagrelidem.

Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i, ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe i chronotropowe, anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wszystkich grup wiekowych z rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą serca.

Ponadto, ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia występowały także u pacjentów bez podejrzenia choroby serca i z prawidłowymi wynikami badań dotyczącymi układu krążenia przed leczeniem.

Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści z terapii przewyższają związane z nią potencjalne ryzyka.

U pacjentów leczonych anagrelidem zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego.

Przed rozpoczęciem i w trakcie terapii anagrelidem pacjentów należy badać w celu wykrycia objawów chorób układu krążenia i chorób płuc.

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów.

Podobnie jak u dorosłych, przed leczeniem i regularnie w okresie leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi oraz ocenić czynność serca, wątroby i nerek.

Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Choć częstość takiej progresji nie jest znana, przebieg choroby u dzieci jest dłuższy, dlatego ryzyko transformacji złośliwej u dzieci może być większe niż u dorosłych.

Dzieci należy regularnie monitorować w celu wyktycia progresji choroby zgodnie ze standardową praktyką kliniczną, wykorzystując badanie przedmiotowe, ocenę odpowiednich markerów choroby i biopsję szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, które mogą obejmować także zmniejszenie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami fosfodiesterazy (PDE III), takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cilostazol.

Jednoczesne stosowanie anagrelidu i ASA wiązało się z ciężkich przypadków krwawień.

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

W badaniach klinicznych często zgłaszano zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów, żeby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwali maszyn podczas stosowania anagrelidu, jeśli wystąpią u nich zawroty głowy.

Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w 4 otwartych badaniach klinicznych. W 3 spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce wynoszącej około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z lekiem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności - każdy z tych objawów u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji można się spodziewać się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (zahamowanie fosfodiesterazy III). Stopniowe zwiększanie dawki może ułatwić ograniczenie opisywanych działań.

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych, w badaniach bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu i opisane w zgłoszeniach spontanicznych.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

• (często) niedokrwistość
• (niezbyt często) pancytopenia, trombocytopenia, wybroczyny, krwotok

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

• (często) zatrzymanie płynów
• (niezbyt często) obrzęki, zmniejszenie mc.
• (rzadko) zwiększenie mc.

Zaburzenia układu nerwowego:

• (bardzo często) ból głowy
• (często) zawroty głowy
• (niezbyt często) depresja, amnezja, splątanie, bezsenność, parestezje, niedoczulica, nerwowość, suchość błony śluzowej jamy ustnej
• (rzadko) migrena, dyzartria, senność, zaburzenia koordynacji

Zaburzenia oka: (rzadko) podwójne widzenie, zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) szumy uszne.

Zaburzenia serca:

• (często) tachykardia, kołatanie serca
• (niezbyt często) częstoskurcz komorowy, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, arytmia, nadciśnienie tętnicze, omdlenie
• (rzadko) zawał mięśnia sercowego, kardiomiopatia, kardiomegalia, wysięk w osierdziu, dławica piersiowa, niedociśnienie ortostatyczne, rozszerzenie naczyń
• (nieznana) częstoskurcz komorowy (torsade de pointes)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

• (niezbyt często) zapalenie płuc, wysięk w opłucnej, duszność, krwawienie z nosa, nadciśnienie płucne
• (rzadko) nacieki w obrębie płuc
• (nieznana) choroba śródmiąższowa płuc, w tym zapalenie płuc typu pneumonitis i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (często) biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, wzdęcia
• (niezbyt często) krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, anoreksja, niestrawność, zaparcia, zaburzenia żołądka i jelit
• (rzadko) zapalenie okrężnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie z dziąseł, zaburzenia wątroby i dróg żółciowych, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej; (często) wysypka, (niezbyt często) łysienie, świąd, zmiana zabarwienia skóry, (rzadko) suchość skóry.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bóle stawów, ból mięśni, ból pleców.

Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego:

• (niezbyt często) impotencja
• (rzadko) niewydolność nerek, nykturia
• (nieznana) cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

• (często) zmęczenie
• (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, gorączka, dreszcze, złe samopoczucie, osłabienie
• (rzadko) zespół grypopodobny, ból, osłabienie

Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

Dzieci i młodzież: 48 pacjentów w wieku 6-17 lat (19 dzieci i 29 nastolatków) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w badaniach klinicznych lub w ramach zbieranych danych dotyczących choroby. Większość obserwowanych działań niepożądanych to działania niepożądane wymienione w ChPL. Niemniej dane dotyczące bezpieczeństwa są ograniczone i nie pozwalają na wiarygodne porównanie pacjentów dorosłych a dzieci i młodzieży.

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia anagrelidem powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży. W przypadku stosowania anagrelidu w okresie ciąży lub w przypadku gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Nie wiadomo, czy anagrelid i/lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Na podstawie dostępnych danych uzyskanych w badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie anagrelidu/metabolitów anagrelidu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Podczas leczenia anagrelidem należy przerwać karmienie piersią. Nie są dostępne dane dotyczące wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono wpływu anagrelidu na płodność i reprodukcję u samców szczurów. U samic szczurów dawki anagrelidu przekraczające zakres terapeutyczny zaburzały implantację zarodka.

Otrzymano zgłoszenia przypadków celowego przedawkowania anagrelidu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opisane objawy obejmują częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustąpiły po leczeniu zachowawczym.

Wykazano, że anagrelid w dawkach większych od zalecanych powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego, przy czym w rzadkich przypadkach dochodzi do niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy.

Nie zostało zidentyfikowane swoiste antidotum dla anagrelidu.

W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje

• monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości.
• W zależności od sytuacji należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego lub go odstawić, do czasu aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.