Agomelatine +pharma

Leczenie dużych epizodów depresyjnych. Produkt jest wskazany do stosowania u dorosłych.

Zalecana dawka to 25 mg raz/dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem.

Po 2 tyg. leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz/dobę, tj. do 2 tabl. po 25 mg przyjmowanych przed snem.

Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz.

W każdym przypadku zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników testów czynnościowych wątroby.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia.

Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy.

Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz:

• po około 3 tyg.
• po 6 tyg. (koniec ostrej fazy)
• po 12 tyg.i
• po 24 tyg. leczenia (koniec fazy podtrzymującej)
• oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane.

Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy.

Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

Czas trwania leczenia. Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej 6 m-cy.

Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyną. Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors - Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang. Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors - Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny) u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia.

Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w ChPL aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawiać.

Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI.

Przerwanie leczenia. Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki podczas przerywania leczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku. Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25-50 mg/dobę) u pacjentów w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją.

Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku.

Zaburzenie czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny.

Jednak dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi.

Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom.

Zaburzenie czynności wątroby. Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny dzieci powyżej 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych.

Brak dostępnych danych. Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 rż.

Tabl. powl. produktu leczniczego mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT₁ i MT₂) i antagonistą receptorów 5-HT_2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych ani benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej, i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.

1 tabl. powl. zawiera agomelatynę z kwasem cytrynowym, co odpowiada 25 mg agomelatyny.

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia. Ryfampicyna - środek indukujący wszystkie 3 cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę).

In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450.

Agomelatyna nie zmienia wolnego stężenia produktów leczniczych silnie wiążących się z białkami osocza ani vice versa.

W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych czy farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną:

• pochodnymi benzodiazepiny
• litem
• paroksetyną
• flukonazolem
• i teofiliną.

Skojarzenie produktu leczniczego z alkoholem nie jest wskazane.

Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE.

Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych. Dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego leczenia za pomocą TE i produktu leczniczego są uważane za mało prawdopodobne.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczająca górny zakres normy.
• Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna).

U pacjentów leczonych agomelatyną po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę.

Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych m-cach leczenia.

Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby lub jednocześnie stosujących produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby.

U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np. z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, zaburzeniami spowodowanym spożywaniem alkoholu i/lub u spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, leczenie produktem leczniczym można zalecać tylko po uważnym rozważeniu korzyści i ryzyka.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i/lub AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu.

Należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy pacjentom, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu).

Jak często badać czynność wątroby: przed rozpoczęciem leczenia; następnie: po około 3 tyg., po około 6 tyg. (koniec ostrej fazy), po około 12 i 24 tyg. (koniec fazy podtrzymującej), oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane.

Zwiększając dawkę należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy w ciągu 48 h powtórzyć badania czynności wątroby.

Leczenie produktem leczniczym należy natychmiast przerwać, jeśli: u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, utrzymujące się i niewyjaśnione zmęczenie); aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy.

Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy.

Nie zaleca się produktu leczniczego w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego w tej grupie wiekowej.

W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo.

Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej.

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności tego produktu.

Produkt leczniczy powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii.

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem).

Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji.

Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tyg. leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy.

Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia.

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka.

Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią.

Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/tabl., to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Niemniej jednak, biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniach klinicznych ponad 8000 pacjentów z depresją otrzymywało agomelatynę.

Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych 2 tyg. leczenia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były:

• ból głowy
• nudności
• zawroty głowy

Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia.

Zaburzenia psychiczne:

• (często) lęk, nietypowe sny;
• (niezbyt często) myśli lub zachowania samobójcze, pobudzenie oraz powiązane objawy (takie jak drażliwość i niepokój), agresja, koszmary senne, stan splątania, mania/hipomania, objawy te mogą być także spowodowane przez chorobę podstawową;
• (rzadko) omamy.

Zaburzenia układu nerwowego:

• (bardzo często) ból głowy;
• (często) zawroty głowy, senność, bezsenność;
• (niezbyt często) parestezje, zespół niespokojnych nóg, migrena;
• (rzadko) akatyzja.

Zaburzenia oka: (niezbyt często) niewyraźne widzenie.

Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) szumy uszne.

Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, biegunka, zaparcie, ból brzucha, wymioty.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

• (często) zwiększone wartości AlAT i/lub AspAT (w badaniach klinicznych wartości >3- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i/lub AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg/dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg/dobę wobec 0,5% po placebo);
• (niezbyt często) zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu);
• (rzadko) zapalenie wątroby, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu), niewydolność wątroby, żółtaczka.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (niezbyt często) egzema, wzmożone pocenie, świąd, pokrzywka;
• (rzadko) wysypka rumieniowata, obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (rzadko) zatrzymanie moczu.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie.

Badania diagnostyczne:

• (często) zwiększenie mc.;
• (niezbyt często) zmniejszenie mc., szczegóły patrz ChPL.

Brak danych lub jest ich ograniczona ich liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu podczas ciąży.

Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka.

Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt.

Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety.

Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność.

Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone.

Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy:

• ból nadbrzusza,
• senność,
• zmęczenie,
• pobudzenie,
• lęk,
• napięcie,
• zawroty głowy,
• sinicę lub złe samopoczucie.

Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne.

Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę.

Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli.

Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.