Agomelatine G.L. Pharma

Leczenie dużych epizodów depresji.

Produkt przeznaczony jest do stosowania u pacjentów dorosłych.

Zalecana dawka wynosi 25 mg raz/dobę, przyjmowane doustnie przed snem.

Po dwóch tyg. leczenia, jeśli nie wystąpi poprawa, dawkę można zwiększyć do 50 mg raz/dobę, tj. 2 tabl. po 25 mg, przyjmowane razem przed snem.

Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz.

Każde zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu kontroli wyników testów czynnościowych wątroby.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia.

Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3 razy przewyższa górny zakres normy.

Podczas leczenia należy okresowo kontrolować aktywność aminotransferaz:

• po około 3 tyg.
• 6 tyg. (koniec ostrej fazy),
• po 12 tyg. i po 24 tyg. leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane.

Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3 razy przewyższa górny zakres normy.

Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

U pacjentów z depresją leczenie powinno trwać wystarczająco długo, przynajmniej 6 m-cy, aby zapewnić ustąpienie objawów.

Zmiana z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na agomelatynę.

Po odstawieniu SSRI/SNRI u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia.

Aby tego uniknąć należy sprawdzić w ChPL stosowanego leku SSRI/SNRI jak należy go odstawiać.

Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI.

Przerwanie leczenia.

Nie jest wymagane zmniejszenie dawki w celu przerwania leczenia.

Osoby w podeszłym wieku.

Skuteczność i bezpieczeństwo agomelatyny (25-50 mg/dobę) zostały ustalone u osób w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją.

Brak udokumentowanego działania u osób w wieku ≥75 lat.

Z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku.

Zaburzenia czynności nerek.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny.

Jednak dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów chorujących na depresję z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i z dużymi epizodami depresji.

Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy takim pacjentom.

Zaburzenia czynności wątroby.

Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież.

Bezpieczeństwo i skuteczność agomelatyny u dzieci w wieku od 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych nie zostały jeszcze ustalone.

Brak dostępnych danych.

Brak wskazań do stosowania agomelatyny u dzieci od narodzin do 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresji.

Produkt leczniczy, tabl. powl. można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT_2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.

1 tabl. powl. zawiera agomelatynę z kwasem cytrynowym, co odpowiada 25 mg agomelatyny.

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%).

Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny.

Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, powodując 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę.

Dlatego jednoczesne stosowanie produktu z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę.

Pomimo że nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia.

Ryfampicyna - induktor wszystkich trzech cytochromów biorących udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność.

Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę).

In vivo agomelatyna nie indukuje enzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego enzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450.

Agomelatyna nie zmienia wolnego stężenia produktów leczniczych silnie wiążących się z białkami osocza lub vice versa.

W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z produktem: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną.

Skojarzenie produktu z alkoholem nie jest wskazane.

Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i terapii elektrowstrząsami. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych. Dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego stosowania terapii elektrowstrząsami i produktu są uważane za mało prawdopodobne.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Zaburzenia czynności wątroby (jak marskość wątroby lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższająca górny zakres normy.
• Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna).

U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę.

Większość tych przypadków wystąpiła w 1-szych m-cach leczenia.

Uszkodzenie wątroby następowało głównie na poziomie hepatocytów przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.

Należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia, a przez cały okres leczenia dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów, zwłaszcza jeśli występują czynniki ryzyka uszkodzenia wątroby lub są jednocześnie stosowane produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby.

Leczenie z zastosowaniem produktu można rozpocząć tylko po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.:

• z otyłością,
• nadwagą,
• niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby,
• cukrzycą,
• zaburzeniami spowodowanym spożywaniem alkoholu i/lub spożywających znaczne ilości alkoholu
• oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które powodują ryzyko uszkodzenia wątroby.

U wszystkich pacjentów należy wykonać podstawowe badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i/lub AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu).

Częstość badania czynności wątroby:

• przed rozpoczęciem leczenia;
• a następnie:
  • po ok. 3 tyg.,
  • po ok. 6 tyg. (koniec fazy ostrej),
  • po ok. 12 i 24 tyg. (koniec fazy podtrzymującej),
  • oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane.

Po zwiększeniu dawki, badania czynności wątroby należy przeprowadzić z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy powtórzyć badanie w ciągu 48 h.

W trakcie leczenia należy natychmiast odstawić produkt jeśli:

• u pacjenta występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (jak ciemny kolor moczu, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, wystąpienie utrzymującego się i niewyjaśnionego zmęczenia);
• aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy.

Po zakończeniu leczenia produktem, należy powtarzać badania czynności wątroby dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy.

Produkt nie jest zalecany do stosowania w leczeniu depresji u pacjentów <18 lat ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.

W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo.

Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej.

Produkt nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresji u pacjentów w podeszłym wieku z demencją ponieważ nie ustalono u tych pacjentów jego bezpieczeństwa i skuteczności.

Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii.

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem).

Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji.

Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, pacjentów należy bardzo dokładnie obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy.

Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia.

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów <25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy dokładnie obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka.

Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią.

Należy zachować ostrożność, stosując produkt z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę.

Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 1 tabl., to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Jednak biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniach klinicznych ponad 8000 pacjentów z depresją otrzymywało produkt. Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych 2 tyg. leczenia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy.

Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia.

Zaburzenia psychiczne:

• (często) lęk, nietypowe sny;
• (niezbyt często) myśli i zachowania samobójcze, pobudzenie lub powiązane objawy (takie jak drażliwość i niepokój), agresja, koszmary senne, stan splątania, mania/hipomania, objawy te mogą być również spowodowane przez chorobę podstawową;
• (rzadko) omamy.

Zaburzenia układu nerwowego:

• (bardzo często) ból głowy;
• (często) zawroty głowy, senność, bezsenność;
• (niezbyt często) parestezje, zespół niespokojnych nóg, migrena;
• (rzadko) akatyzja.

Zaburzenia oka: (niezbyt często) niewyraźne widzenie.

Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) szum uszny.

Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, biegunka, zaparcie, ból brzucha, wymioty.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

• (często) zwiększone wartości AlAT i/lub AspAT [w badaniach klinicznych, zwiększenie >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i/lub AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg/dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg/dobę wobec 0,5% po placebo];
• (niezbyt często) zwiększona aktywność γ-glutamylotransferazy (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu);
• (rzadko) zapalenie wątroby, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu), niewydolność wątroby, żółtaczka.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (niezbyt często) egzema, wzmożone pocenie się, świąd, pokrzywka;
• (rzadko) wysypka rumieniowata, obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (rzadko) zatrzymanie moczu.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie.

Badania diagnostyczne:

• (często) zwiększenie mc.;
• (niezbyt często) zmniejszenie mc.

Brak danych lub istnieje ograniczona ich liczba (mniej niż 300 ciąż) dotyczących stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy. Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu podczas ciąży. Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity przenikają do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazują przenikanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować produktu, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety. Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano występowanie bólów w nadbrzuszu, senności, zmęczenia, pobudzenia, lęku, napięcia, zawrotów głowy, sinicy lub złego samopoczucia. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne. Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.