Agolek

Leczenie dużych epizodów depresyjnych.

Lek jest wskazany do stosowania u dorosłych.

Zalecana dawka to 25 mg raz/dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem.

Po 2 tyg. leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz/dobę, tj. do 2 tabl. po 25 mg przyjmowanych przed snem.

Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz.

W każdym przypadku zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników testów czynnościowych wątroby.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia.

Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy.

Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz:

• po około 3 tyg.,
• po 6 tyg. (koniec ostrej fazy),
• po 12 tyg.i po 24 tyg. leczenia (koniec fazy podtrzymującej)
• oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane.

Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy.

Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

Czas trwania leczenia. U pacjentów z depresją leczenie powinno trwać wystarczająco długo, przynajmniej 6 m-cy, aby zapewnić ustąpienie objawów.

Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyną. Zmiana z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na agomelatynę.

Po odstawieniu SSRI/SNRI u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby tego uniknąć należy sprawdzić w ChPL stosowanego leku SSRI/SNRI jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI.

Przerwanie leczenia. Nie jest wymagane zmniejszenie dawki w celu przerwania leczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku. Skuteczność i bezpieczeństwo agomelatyny (25-50 mg/dobę) zostały ustalone u osób w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Brak udokumentowanego działania u osób w wieku ≥75 lat. Z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana u pacjentów z tej grupy wiekowej. Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku.

Zaburzenie czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom.

Zaburzenie czynności wątroby. Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo i skuteczność agomelatyny u dzieci w wieku od 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych nie zostały jeszcze ustalone. Brak dostępnych danych. Brak wskazań do stosowania agomelatyny u dzieci od narodzin do 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresji.

Tabl. powl. mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT₁ i MT₂) i antagonistą receptorów 5-HT_2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.

1 tabl. powl. zawiera agomelatynę z kwasem cytrynowym, co odpowiada 25 mg agomelatyny.

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, powodując 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę.

Dlatego jednoczesne stosowanie agomelatyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia. Ryfampicyna - środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę). In vivo agomelatyna nie pobudza enzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego enzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450. Agomelatyna nie zmienia wolnego stężenia produktów leczniczych silnie wiążących się z białkami osocza lub vice versa.

W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną:

• pochodnymi benzodiazepiny
• litem
• paroksetyną
• flukonazolem
• teofiliną

Skojarzenie agomelatyny z alkoholem nie jest wskazane. Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych. Dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego leczenia za pomocą TE i produktu są uważane za mało prawdopodobne. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższająca górny zakres normy.
• Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna).

U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę. Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych m-cach leczenia.

Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii dokładnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza jeśli występują czynniki ryzyka uszkodzenia wątroby lub są jednocześnie stosowane produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby.

Przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.: z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, z zaburzeniem spowodowanym spożywaniem alkoholu i/lub spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, leczenie agomelatyną można zalecać tylko po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i/lub AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu. Należy zachować ostrożność, podając agomelatynę pacjentom, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu).

Jak często badać czynność wątroby: przed rozpoczęciem leczenia; następnie: po ok. 3 tyg., po ok. 6 tyg. (koniec ostrej fazy), po ok. 12 i 24 tyg. (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane.

Zwiększając dawkowanie należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy w ciągu 48 h powtórzyć badania czynności wątroby.

W czasie leczenia - u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, wystąpienie utrzymującego się i niewyjaśnionego zmęczenia).

Leczenie produktem należy natychmiast przerwać, jeśli: aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy.

Po przerwaniu leczenia produktem należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy.

Nie zaleca się produktu w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności agomelatyny w tej grupie wiekowej.

W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo.

Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej

Produkt nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności tego produktu.

Produkt powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii.

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia.

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka.

Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią.

Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2. Należy zachować ostrożność, stosując agomelatynę z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 tabl., to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu".

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniach klinicznych ponad 8000 pacjentów z depresją otrzymywało agomelatynę. Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych 2 tyg. leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia.

Zaburzenia psychiczne: (często) lęk, nietypowe sny; (niezbyt często) myśli lub zachowania samobójcze, pobudzenie oraz powiązane objawy (takie jak drażliwość i niepokój), agresja, koszmary senne, mania/hipomania, objawy te mogą być także spowodowane przez chorobę podstawową, stan splątania.

Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy, senność, bezsenność; (niezbyt często) migrena, parestezje, zespół niespokojnych nóg; (rzadko) akatyzja.

Zaburzenia oka: (niezbyt często) niewyraźne widzenie.

Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) szum uszny.

Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, biegunka, zaparcie, ból brzucha, wymioty.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększone wartości AlAT i/lub AspAT w badaniach klinicznych, zwiększenie >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i/lub AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg/dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg/dobę wobec 0,5% po placebo; (niezbyt często) zwiększona aktywność GGT (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu); (rzadko) zapalenie wątroby, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu), niewydolność wątroby, żółtaczka.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wzmożone pocenie, egzema, świąd, pokrzywka; (rzadko) wysypka rumieniowata, obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (rzadko) zatrzymanie moczu.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie.

Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie mc.; (niezbyt często) zmniejszenie mc.

Brak danych lub istnieje ograniczona ich liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy. Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu podczas ciąży. Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity przenikają do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować produktu, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety. Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność.

Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone.

Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy:

• ból nadbrzusza
• senność
• zmęczenie
• pobudzenie
• lęk
• napięcie
• zawroty głowy
• sinicę
• złe samopoczucie.

Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne.

Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę.

Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli.

Zaleca się kontrolne badania lekarskie.