Mesalazyna w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Chociaż od odkrycia najstarszego preparatu kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA) – sulfasalazyny – minęło już ponad 80 lat, to 5-ASA jest nadal podstawowym sposobem leczenia łagodnych i umiarkowanych postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG). 

Sulfasalazyna (SASP) stanowi połączenie sulfapirydyny z 5-ASA za pomocą wiązania dwuazowego. Łączenie to ulega rozerwaniu przez enzymy mikrobioty jelitowej z uwolnieniem 5-ASA, odpowiedzialnego za miejscowy efekt terapeutyczny. Sulfapirydyna natomiast wchłaniając się do krwi odpowiedzialna jest za większość objawów niepożądanych obserwowanych w trakcie terapii SASP. 

To objawy uboczne, takie jak nudności, bóle brzucha czy mielo- i hepatotoksyczność były powodem stopniowego odchodzenia od leczenia SASP na rzecz preparatów 5-ASA o innych sposobach uwalniania substancji czynnej. SASP jest jeszcze niekiedy stosowana z dobrym efektem u pacjentów z WZJG z dolegliwościami stawowymi, będącymi manifestacją pozajelitową choroby.

Obecnie większość pacjentów z WZJG leczonych jest preparatami 5-ASA, pozbawionymi niekorzystnych objawów ubocznych SASP.

Preparaty 5-ASA określane mianem mesalazyny (w USA – mesalaminy) są zwykle pierwszymi i podstawowymi lekami stosowanymi w WZJG. Ponad 90% chorych otrzymuje je w pierwszym roku leczenia, a 60-87% kontynuuje ich przyjmowanie przez wiele lat w ramach leczenia podtrzymującego [1]. 

Wskazania do leczenia mesalazyną

Jednym ze wskazań do leczenia mesalazyną są łagodne i umiarkowane postacie WZJG, które występują u około 70-80% pacjentów cierpiących na to schorzenie. Mesalazyna przyjmowana w odpowiednich dawkach jest u większości z nich skutecznym i wystarczającym sposobem leczenia. Jedynie część chorych wymaga stosowania glikokortykosteroidów (GKS) lub leków immunosupresyjnych (IM), wiążących się ryzykiem niekiedy poważnych objawów niepożądanych. Mesalazyna natomiast – obok bardzo dobrej skuteczności – charakteryzuje się znakomitym profilem bezpieczeństwa.

Mechanizmy działania 5-ASA

Mechanizm działania przeciwzapalnego 5-ASA polega na hamowaniu aktywności cyklo- i lipooksygenazy, a przez to zapobieganiu produkcji prozapalnych prostaglandyn i leukotrienów w miejscu zapalenia. 

5-ASA: 

• jest silnym „zmiataczem” wolnych rodników, 
• zmniejsza produkcję prozapalnych cytokin, 
• hamuje czynnik transkrypcyjny NFκB, 
• hamuje chemotaksję makrofagów i neutrofilów, 
• hamuje ekspresję cząsteczek adhezyjnych i antygenów tkankowych klasy II.

Wszystkie te czynniki odgrywają zasadniczą rolę w rozwoju kaskady zapalnej prowadzącej do uszkodzenia tkanki, które skutkuje obecnością charakterystycznych objawów klinicznych WZJG. 5-ASA wywiera swoje działanie od światła jelita, dlatego też celem jest osiągnięcie najwyższego stężenia leku w miejscu stwierdzonego stanu zapalnego. Podanie 5-ASA doustnie, bez odpowiedniego nośnika, spowodowałoby wchłonięcie leku w górnym odcinku przewodu pokarmowego, bez pożądanego efektu terapeutycznego w jelicie grubym. 

Postaci farmaceutyczne i preparaty mesalazyny

• Tabletki, mikrogranulki do przyjmowania doustnego
• Czopki, wlewki do stosowania doodbytniczego

Doustne preparaty mają różne mechanizmy zapobiegające absorpcji 5-ASA w górnym odcinku przewodu pokarmowego i umożliwiające dostarczenie go i uwolnienie w końcowym odcinku jelita cienkiego i okrężnicy.

Wśród doustnych formulacji mesalazyny dostępnych w Polsce mamy dwie zasadnicze grupy:

• preparaty, w których 5-ASA umieszczony jest w tabletkach z otoczką z żywicy eudragitowej, ulegającą rozpuszczeniu i uwolnieniu substancji czynnej w lekko alkalicznym pH, a więc takim, jaki stwierdza się w końcowym odcinku jelita cienkiego i kątnicy – tzw. preparaty „pH-zależne” (Salofalk^®, Salaza^®, Asamax^®);
• preparaty, w których 5-ASA jest uformowany w postaci mikrogranulek z otoczką etylocelulozową, uwalniającą 5-ASA w miarę upływu czasu, niezależnie od pH – tzw. preparaty „czasozależne” (Pentasa^®).

Zatem, pomimo że substancją czynną w każdym z preparatów jest 5-ASA, to jednak farmakodynamika jest odmienna i nie zawsze można stosować je zamiennie.

Należy pamiętać o możliwości obniżania pH w końcowym odcinku jelita cienkiego i kątnicy, występującego niekiedy w zaostrzeniach WZJG, zakażeniach czy stosowaniu niektórych leków – np. laktulozy. Uwalnianie wówczas 5-ASA z preparatów „pH-zależnych” może być upośledzone i zmniejszona skuteczność zastosowanego leku. Zjawiska tego nie obserwujemy w przypadkach preparatu mikrogranulkowego, niewrażliwego na wahania pH w jelicie. Zdarzają się jednak sytuacje, gdy odpowiedź na preparat granulowany jest niewystarczająca i wówczas – o ile sytuacja kliniczna na to pozwala – rozważyć można zamianę na preparat „pH-zależny”.

Stwierdzono, że przy niepowodzeniu leczenia jednym z preparatów mesalazyny, zamiana na formułę o innym mechanizmie uwalniania 5-ASA pozwala na uzyskanie poprawy, a nawet remisji dodatkowo u ok. 1/3 chorych [2]. Modyfikacja taka odnosi się do okresu zaostrzenia choroby. Natomiast niewskazane są zamiany preparatu mesalazyny w okresie remisji, o ile dotychczas przyjmowany jest skuteczny w jej podtrzymywaniu. Zmiana rodzaju mesalazyny w okresie remisji wiąże się bowiem z 3,5-krotnym zwiększeniem ryzykiem zaostrzenia [3].

Doustne preparaty mikrogranulkowe są skuteczniejsze niż preparaty pH-zależne w przypadkach lokalizacji zmian zapalnych w dystalnej części jelita grubego, tj. odbytnicy, esicy i zstępnicy (4). Najbardziej jednak skutecznym sposobem leczenia ww. postaci dystalnych WZJG jest stosowanie preparatów doodbytniczych. Przy zmianach ograniczonych do odbytnicy (proctitis) wskazane są czopki, natomiast przy zakresie zmian obejmujących esicę i zstępnicę – wlewki doodbytnicze. Pozwala to na osiągnięcie znacznie wyższego stężenia leku w tej lokalizacji niż przy wyłącznej terapii doustnej.

Jednoczesne podanie mesalazyny doustnie i doodbytniczo jest najbardziej skutecznym sposobem leczenia zarówno dystalnych, jak i bardziej rozległych postaci WZJG [5].

Dawkowanie mesalazyny

W okresie zaostrzenia rekomendowana dawka doustna to minimum 3 g/dz., chociaż dawki wyższe – 4-4,5 g – są znacznie bardziej skuteczne, szczególnie w połączeniu z preparatami doodbytniczymi [6, 7].

W okresie remisji dawką podtrzymującą jest minimum 2 g/dz. Istnieje jednak grupa pacjentów, u których dla utrzymania remisji konieczne jest stosowanie tej samej dawki, którą stosowano dla indukowania remisji. Zwykle te wysokie dawki mesalazyny w terapii podtrzymującej należy stosować:

• u chorych z niepełną odpowiedzią na dawki standardowe,
• gdy do uzyskania remisji konieczne było także leczenie GKS, 
• przy dużej rozległości zmian zapalnych, 
• u pacjentów z krótkimi okresami remisji na standardowych dawkach.

W terapii podtrzymującej zmian ograniczonych do odbytnicy, u pacjentów akceptujących ten sposób leczenia, zalecane jest podawanie czopków z mesalazyny (1 g) co 2-3 dni [6].

W terapii doustnej przyjmowanie całej dziennej dawki mesalazyny w jednej porannej porcji jest zdecydowanie bardziej efektywne niż stosowanie jej w kilku podzielonych porcjach (np. 3 x dz.). Poprawia to przestrzeganie przyjmowania przez chorego całej przepisanej dawki leku. Pacjent nie musi pamiętać o przyjęciu leku w również południe i wieczorem, a skuteczność takiego postępowania została udowodniona w wielu badaniach. Dotyczy to jednak, szczególnie w terapii indukcyjnej, jedynie preparatów mikrogranulkowych lub tabletek o wysokiej zawartości 5-ASA i przewlekłym uwalnianiu. Przyjmowanie bowiem jednorazowo wielu tabletek o mniejszej zawartości leku (np. 0,5 g) wiąże się z koniecznością połknięcia 6 do 8 tabletek, co jest przez wielu pacjentów nie do zaakceptowania.

Optymalizacja leczenia mesalazyną, czyli osiągnięcie maksymalnych efektów terapeutycznych –co w wielu przypadkach pozwala na uniknięcie konieczności podawania GKS lub IM – obejmuje:

• maksymalizację dawki (nawet do ≥4 g/dz.),
• stosowanie terapii łączonej (doustnej + doodbytniczej),
• przyjmowanie dziennej dawki mesalazyny w jednej porcji (preferowane preparaty mikrogranulowane i o wysokiej zawartości 5-ASA o przedłużonym uwalnianiu). 

Bezpieczeństwo leczenia mesalazyną

Mesalazyna jest bardzo bezpiecznym lekiem nawet przy długim, wieloletnim stosowaniu w ramach terapii podtrzymującej. Jednak ze względu na potencjalną, chociaż bardzo rzadko obserwowaną nefrotoksyczność, konieczna jest okresowa kontrola kreatyniny i analizy moczu.