Jakie czynniki wpływają na skuteczne utrzymanie remisji u pacjentów z WZJG? – opis przypadku

32-letni mężczyzna z rozpoznanym przed dziesięciu laty wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego zgłosił się na wizytę pierwszorazową w celu kontynuacji leczenia do Poradni Gastrologicznej w PIM MSWiA w Warszawie. WZJG zostało rozpoznane w 2013 roku w innym ośrodku, na podstawie typowego obrazu kolonoskopii, w której stwierdzono:

• obrzęk i przekrwienie błony śluzowej, 
• brak siatki naczyniowej, 
• nadżerki,
• kontaktowe krwawienie (MAYO II) do zagięcia śledzionowego - postać lewostronna.

Do leczenia ówcześnie włączono mesalazynę o przedłużonym uwalnianiu (Pentasa^®) w postaci granulatu w dawce 4 g raz na dobę oraz prednizon 40 mg na dobę z uzyskaniem remisji klinicznej. Następnie pacjent, z uwagi na dobre samopoczucie i utrzymującą się remisję kliniczną, nie kontynuował opieki w Poradni Gastrologicznej i stosował jedynie mesalazynę o przedłużonym uwalnianiu (w ramach Podstawowej Opieki Zdrowotnej (POZ)) w dawce 4 g na dobę. 

W 2021 roku mężczyzna pojawił się na wizycie w Poradni Gastrologicznej PIM MSWiA w Warszawie, gdzie z uwagi na utrzymującą się remisję zadecydowano o wykonaniu kolonoskopii w protokole nadzoru onkologicznego z uwagi na czas trwania choroby (>8 lat). W kolonoskopii z wykorzystaniem chromoendoskopii cyfrowej stwierdzono błonę śluzową w remisji, jednocześnie nie stwierdzono innych nieprawidłowości. Po badaniu pacjent nie zgłosił się na wizytę kontrolną. Ponownie, z uwagi na dobre samopoczucie oraz prawidłowy obraz błony śluzowej jelita grubego w kolonoskopii, pacjent zdecydował o kontynuacji leczenia w ramach POZ. Według relacji pacjenta, po przedstawieniu wyników badania endoskopowego, przy nadal obecnej remisji klinicznej, lekarz POZ zadecydował o zmianie preparatu na inny, zmniejszając dawkę do 2 g na dobę (dwa razy dziennie po dwie tabletki). 

Do ponownej wizyty w Poradni Gastroenterologicznej w PIM MSWiA w Warszawie doszło pod koniec 2022 roku, czyli około roku od poprzedniego badania endoskopowego. Mężczyzna zgłosił się z powodu objawów łagodnego zaostrzenia, tj.:

• ból brzucha w podbrzuszu, 
• biegunki - do 4 wypróżnień na dobę z kilkoma epizodami krwi w kale na przestrzeni trwającego dwa miesiąca zaostrzenia. 

Pacjent przyznał, że z uwagi na dawkowanie tabletek 2x2 tabl. po 500 mg zapominał o przyjęciu dawki wieczornej. 

W badaniach laboratoryjnych z odchyleń stwierdzono:

• podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (CRP) - 6 mg/l,
• stężenie kalprotektyny w kale - 423 µg/g. 

Stężenie hemoglobiny, bilirubiny, ferrytyny i aktywność transaminaz były prawidłowe. W wynikach posiewów stolca wykluczono tło infekcyjne. Zadecydowano o wykonaniu sigmoidoskopii, w której stwierdzono aktywne zmiany zapalne MAYO II w odległości 20 cm od zwieracza odbytu. 

Z uwagi na łagodny charakter zaostrzenia zadecydowano o optymalizacji terapii mesalazyną. Pacjentowi zalecono powrót do preparatu o przedłużonym uwalnianiu mesalazyny (Pentasa^®) 4 g na dobę w pojedynczej dawce oraz wlewki doodbytniczej na wieczór po uprzednim wypróżnieniu się. Ponadto, przeprowadzono rozmowę informacyjną z pacjentem na temat konieczność stałego przyjmowania leków oraz związanego z ich zmianą lub nieregularnym przyjmowaniem ryzyka zaostrzenia choroby podstawowej. 

Kolejna wizyta została zaplanowana za trzy miesiące, w badania kontrolnych stwierdzono obniżenie parametrów zapalnych (CRP 0.2 mg/l, kalprotektyna w kale 46 µg/g). Pacjent stosował się do zaleceń lekarskich w zakresie stosowanego leczenia, przyznał, że obecnie rozumie potrzebę jego stosowania nawet kiedy dobrze się czuje. Ocenił swoje samopoczucie jako dobre, utrzymywał stabilną masę ciała i miał apetyt. Zgłaszał dwa uformowane i regularne wypróżnienia na dobę, bez domieszek patologicznych. Nie zgłaszał bólu brzucha, stawów ani innych objawów pozajelitowych. 

Podczas kolejnej wizyty w sigmoidoskopii stwierdzono remisję w obszarze błony śluzowej jelita grubego (MAYO 0). Zdecydowano o kontynuacji leczenia miejscowego mesalazyną we wlewkach oraz zmniejszono dawkę mesalazyny o przedłużonym uwalnianiu (Pentasa^®) do dawki 2 g raz na dobę w saszetkach w celu podtrzymania remisji klinicznej. 

Komentarz

Najistotniejszym problemami w terapii mesalazyną w obecnych czasach pozostają: 

• pomijanie dawek lub odstawienie leków przy remisji klinicznej przez pacjentów,
• brak dostosowania przez lekarzy formy leczenia do zasięgu zmian zapalnych (czopki w zapaleniu odbytnicy, wlewki przy zasięgu lewostronnym),
• brak znajomości dawek stosowanych w remisji i zaostrzeniu lub łączenia formy doustnej z miejscową. 

Mesalazyna może być stosowana w formie doustnej, we wlewkach lub czopkach, w zależności od zasięgu zmian zapalnych w przebiegu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG):

• W postaci z zajęciem odbytnicy (proctits – zmiany zapalne od zwieracza odbytu do 6 cm) zaleca się stosowanie czopków w dawce 1 g na dobę [1, 2]. 
• W postaci lewostronnej (zmiany zapalne od zwieracza odbytu do zagięcia śledzionowego) powinno stosować się wlewki ≥1g na dobę [1, 2]. 
• W postaci, w której zmiany zapalne przekraczają zagięcie śledzionowe (pancolitis), rekomenduje się mesalazynę w formie doustnej ≥3 na dobę. 
• W dystalnych postaciach choroby (zasięg lewostronny i proctitis) można również stosować mesalazynę w formie doustnej, co może przyczynić się do zwiększenia jej skuteczności, natomiast w pancolitis można również dołączyć wlewki [1, 2].

W celu utrzymania wysokiego poziomu compliance, pacjentom należy rekomendować stosowanie pojedynczej dawki mesalazyny - wyniki PODIUM i MOTUS jednoznacznie udowodniły wyższy compliance podczas stosowania mesalazyny raz na dobę [3, 4]. Takie stosowanie leku może przyczynić się nawet do lepszych wyników leczenia, ponieważ z przytoczonych badań wynika, że pacjenci stosujący mesalazynę w dawce pojedynczej w większym odsetku uzyskiwali remisję, przy jednocześnie krótszym czasie leczenia. 

Dodatkowo kluczowe pozostaje również utrzymywanie dotychczas skutecznego leczenia mesalazyną u pacjenta w remisji. W 2013 roku w dużym, kohortowym badaniu wykazano, że zmiana mesalazyny u pacjenta będącego w remisji na inną wiąże się aż 3,5-krotnym większym ryzykiem wystąpienia zaostrzenia niż w grupie, u której takiej zmiany nie dokonano [5]. 

W 2015 roku w badaniu Bei i wsp. dokonali przeglądu literatury, którego celem była ocena potencjalnych różnic pomiędzy preparatami mesalazyny w oparciu o aktualnie dostępną literaturę i zbadanie czynników, które mogą wpływać na przewagę jednego leku nad drugim. Mając jednak na uwadze fakt, że jak dotąd nie powstało badanie head-to-head porównujące dostępne preparaty, badacze przedstawili pewną wyższość mesalazyny o przedłużonym uwalnianiu (Pentasa^®) nad innymi preparatami [6]. Utrzymywała ona stałe stężenie mesalazyny pomimo przyspieszonego pasażu jelitowego, co jest bardzo ważne w momencie zaostrzenia choroby, czyli przy obecnej biegunce. Ponadto podkreślano również fakt sposobu jej uwalniania, które w najmniejszym stopniu było zależne od pH w porównaniu do innych preparatów [6].

Jednocześnie w 2022 roku opublikowano badanie dotyczące korzyści ze stosowania mesalazyny w dawce >4 g w remisji we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Pacjenci stosujący dawkę ≥4 g/dobę mieli istotnie mniejsze ryzyko nawrotu w porównaniu z grupą otrzymującą 2–<4 g/dobę (odpowiednio 26,6% vs 62,5%; p=0,04). Dłuższy czas leczenia wiązał się również ze znacznie zmniejszonym ryzykiem nawrotu (współczynnik ryzyka > 6 miesięcy vs 3-6 miesięcy: 0,19 (95% CI: 0,08-0,46); p<0,05), szczególnie dla osób stosujących ≥4 g/dobę (0,15 (0,06-0,40) vs 0,26 (0,01-11,9) dla 2-<4 g/dobę), co z uwagi na wysoki profil bezpieczeństwa mesalazyny sugeruje przewagę stosowania wyższych dawek u pacjentów, którzy pozostają w remisji [7]. 

Piśmiennictwo

• Eder P, Łodyga M, Gawron-Kiszka M, et al. Guidelines for the management of ulcerative colitis. Recommendations of the Polish Society of Gastroenterology and the Polish National Consultant in Gastroenterology. Prz Gastroenterol. 2023; 18(1): 1-42. 
• Raine T, Bonovas S, Burisch J et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Ulcerative Colitis: Medical Treatment. J Crohns Colitis. 2022; 16(1): 2-17. 
• Flourié B, Hagège H, Tucat G, et al. Randomised clinical trial: once- vs. twice-daily prolonged-release mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2013; 37: 767-775.
• Dignass AU, Bokemeyer B, Adamek H, et al. Mesalamine once daily is more effective than twice daily in patients with quiescent ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7(7): 762-769.
• Robinson A, Hankins M, Wiseman G, et al. Maintaining stable symptom control in inflammatory bowel disease: a retrospective analysis of adherence, medication switches and the risk of relapse. Aliment Pharmacol Ther. 2013; 38(5): 531-538. 
• Mahida YR, Lamming CE, Gallagher A et al. 5-Aminosalicylic acid is a potent inhibitor of interleukin 1 beta production in organ culture of colonic biopsy specimens from patients with inflammatory bowel disease. Gut. 1991; 32: 50-54. 
• West R, Russel M, Bodelier A et al. Lower Risk of Recurrence with a Higher Induction Dose of Mesalazine and Longer Duration of Treatment in Ulcerative Colitis: Results from the Dutch, Non-Interventional, IMPACT Study. J Gastrointestin Liver Dis. 2022; 31(1): 18-24.