Kyprolis

Wskazania

Lek w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub tylko z deksametazonem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których wcześniej zastosowano przynajmniej jeden schemat leczenia.

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkę wylicza się w oparciu o początkowe pole powierzchni ciała pacjenta (pc.). Pacjenci, u których pc. jest większe niż 2,2 m² powinni otrzymywać dawkę obliczoną dla pc. wynoszącego 2,2 m². Zmiany mc. nie większe niż 20% nie wymagają modyfikacji dawki. Lek w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem. W przypadku użycia w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem preparat jest podawany dożylnie w postaci infuzji trwającej 10 minut w 2 kolejne dni tyg. przez okres 3 tyg. (dzień 1., 2., 8., 9., 15. i 16.), po czym następuje 12-dniowy okres bez leczenia (od 17. do 28. dnia). Każdy okres trwający 28 dni jest uważany za jeden cykl leczenia. Preparat jest podawany w dawce początkowej wynoszącej 20 mg/m² pc. w 1. i 2. dniu cyklu 1. (dawka maks. wynosi 44 mg). Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę należy zwiększyć do 27 mg/m² pc. w 8. dniu cyklu 1. (dawka maks. wynosi 60 mg). Począwszy od 13. cyklu leczenia dawki produktu leczniczego przewidziane w dniu 8. i 9. należy pominąć. Leczenie można kontynuować do czasu wykazania progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanych objawów toksyczności. Decyzję o prowadzeniu leczenia produktem leczniczym w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem dłużej niż przez 18 cykli należy podjąć w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ dane dotyczące tolerancji i toksyczności karfilzomibu podawanego dłużej niż przez 18 cykli są ograniczone. W ramach leczenia skojarzonego z produktem leczniczym podawany jest doustnie lenalidomid w dawce wynoszącej 25 mg w dniach 1.-21. oraz doustnie lub dożylnie deksametazon w dawce wynoszącej 40 mg w 1., 8., 15. i 22. dniu cyklu leczenia trwającego 28 dni. Należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie początkowej dawki lenalidomidu zgodnie z zaleceniami podanymi w aktualnej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego lenalidomid, na przykład u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzonymi przed rozpoczęciem leczenia. Deksametazon należy podać w okresie od 30 minut do 4 h przed podaniem produktu leczniczego. Produkt leczniczy w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, szczegóły patrz ChPL. Preparat w skojarzeniu z deksametazonem. W przypadku użycia w skojarzeniu z deksametazonem preparat jest podawany dożylnie w postaci infuzji trwającej 30 minut w dwa kolejne dni w każdym tyg. przez okres 3 tyg. (dzień 1., 2., 8., 9., 15. i 16.), po czym następuje 12-dniowy okres bez leczenia (od 17. do 28. dnia). Każdy okres trwający 28 dni jest uważany za jeden cykl leczenia. Preparat jest podawany w dawce początkowej wynoszącej 20 mg/m² pc. w 1. i 2. dniu cyklu 1. (dawka maks. wynosi 44 mg). Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę należy zwiększyć do 56 mg/m² pc. w 8. dniu cyklu 1. (dawka maks. wynosi 123 mg). Leczenie można kontynuować do czasu wykazania progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Podczas leczenia skojarzonego produktem leczniczym z deksametazonem, deksametazon jest podawany doustnie lub dożylnie w dawce wynoszącej 20 mg w 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22., i 23. dniu cyklu leczenia trwającego 28 dni. Deksametazon należy podać w czasie od 30 minut do 4 h przed podaniem produktu leczniczego. Preparat w skojarzeniu tylko z deksametazonem, szczegóły patrz ChPL. Jednocześnie stosowane produkty lecznicze. U pacjentów leczonych produktem leczniczym należy rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej w celu zmniejszenia ryzyka reaktywacji wirusa półpaśca. U pacjentów leczonych produktem leczniczym w skojarzeniu z deksametazonem albo z lenalidomidem i deksametazonem zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej. Podstawą do niej powinna być ocena czynników ryzyka i stanu klinicznego pacjenta. W razie konieczności jednoczesnego podania innych produktów, na przykład profilaktycznego zastosowania środków zobojętniających, należy zapoznać się z informacjami podanymi w aktualnych wersjach charakterystyk produktów leczniczych zawierających lenalidomid i deksametazon. Nawodnienie, kontrola równowagi wodno-elektrolitowej. Przed podaniem leku w cyklu 1. konieczne jest odpowiednie nawodnienie pacjenta. Dotyczy to zwłaszcza osób, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza lub nefrotoksyczności. Wszystkich pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przeciążenia objętościowego, a podaż płynów należy dostosować indywidualnie do zapotrzebowania pacjenta. U pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia leczenia występuje niewydolność serca lub istnieje ryzyko rozwoju niewydolności serca, całkowitą objętość płynów można zmodyfikować odpowiednio do wskazań klinicznych. Zaleca się nawodnienie pacjenta zarówno płynami podawanymi doustnie (30 ml/kg mc./dobę przez 48 h przed pierwszym dniem cyklu 1.), jak i drogą dożylną (250 ml do 500 ml odpowiedniego płynu dożylnego przed podaniem każdej dawki w cyklu 1.). W razie potrzeby, po podaniu produktu leczniczego w 1. cyklu leczenia, należy dodatkowo podać 250-500 ml płynów dożylnych. W następnych cyklach należy kontynuować nawadnianie pacjenta płynami podawanymi doustnie i/lub dożylnie, stosownie do potrzeb. W czasie leczenia produktem leczniczym stężenie potasu w surowicy krwi należy kontrolować raz w m-cu lub częściej w zależności od wskazań klinicznych, jak również w zależności od stężenia potasu oznaczonego przed rozpoczęciem leczenia, a także od leczenia skojarzonego (np. produktami leczniczymi zwiększającymi ryzyko wystąpienia hipopotasemii) i chorób towarzyszących. Zalecane zmiany dawki. Dawkę należy modyfikować w zależności od występowania toksyczności produktu leczniczego. Zmiany dawki w trakcie leczenia produktem leczniczym. Hematologiczne objawy toksyczności. Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10⁹/l: należy przerwać dawkowanie. Po powrocie do wartości ≥0,5 x 10⁹/l należy kontynuować leczenie tą samą dawką; w przypadku następnych spadków <0,5 x 10⁹/l należy podjąć działania zalecone powyżej i, wznawiając leczenie produktem leczniczym, należy rozważyć zmniejszenie dawki o 1 rząd wielkości. Gorączka neutropeniczna: należy przerwać dawkowanie. Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10⁹/l i temperatura mierzona w jamie ustnej >38,5°C lub wynik dwóch kolejnych pomiarów wykonanych w ciągu 2 h >38°C: jeśli bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych powróci do wartości początkowej, a gorączka ustąpi, należy wznowić leczenie tą samą dawką. Liczba płytek krwi <10 x 10⁹/l lub oznaki krwawienia z trombocytopenią: należy przerwać dawkowanie. Po powrocie liczby płytek do wartości ≥10 x 10⁹/l i/lub opanowaniu krwawienia należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku następnych spadków <10 x 10⁹/l należy podjąć działania zalecone powyżej i, wznawiając leczenie produktem leczniczym, należy rozważyć zmniejszenie dawki o 1 rząd wielkości. Pozahematologiczne objawy toksyczności (nefrotoksyczność). Stężenie kreatyniny w surowicy krwi równe lub większe niż 2-krotność wartości początkowej; lub Cl_Cr <15 ml/min. (albo zmniejszenie Cl_Cr do ≤50% wartości początkowej) lub konieczność wykonywania dializ: należy przerwać dawkowanie i stale monitorować czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy krwi lub Cl_Cr). Należy wznowić podawanie produktu leczniczego po uzyskaniu poprawy czynności nerek w stopniu odpowiadającym 25% odchylenia od wartości początkowej; należy rozważyć wznowienie leczenia dawką zmniejszoną o 1 rząd wielkości. U pacjentów dializowanych, którzy stosują produkt leczniczy, lek należy podać po zakończeniu sesji dializy. Inne pozahematologiczne objawy toksyczności. Wszystkie pozostałe pozahematologiczne objawy toksyczności stopnia 3. lub 4.: należy przerwać dawkowanie do czasu ustąpienia lub powrotu do stanu przed rozpoczęciem leczenia. Należy rozważyć wznowienie leczenia w następnym wyznaczonym cyklu dawką zmniejszoną o 1 rząd wielkości. Schemat zmniejszania dawki dla produktu leczniczego - szczegóły patrz ChPL. Zaburzenia czynności nerek. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do badań nad produktem leczniczym stosowanym w skojarzeniu z deksametazonem, ale byli wykluczeni z badań nad produktem leczniczym stosowanym w skojarzeniu z lenalidomidem. Z tego względu dane dotyczące stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów z Cl_Cr <50 ml/min. są ograniczone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w momencie rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawki początkowej lenalidomidu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ChPL zawierającego lenalidomid. Modyfikacja dawki początkowej produktu leczniczego, w oparciu o dostępne dane farmakokinetyczne, nie jest zalecana u pacjentów ze stwierdzonymi przed rozpoczęciem leczenia łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów przewlekle dializowanych. Jednak w badaniach klinicznych fazy 3., częstość występowania zdarzeń niepożądanych z powodu ostrej niewydolności nerek była wyższa u pacjentów z niższą wartością Cl_Cr na początku leczenia niż wśród pacjentów z wyższą wartością Cl_Cr na początku leczenia. Czynność nerek należy ocenić na początku leczenia i kontrolować przynajmniej raz w m-cu lub według uznanych zaleceń postępowania terapeutycznego, zwłaszcza u pacjentów z niską wartością (Cl_Cr <30 ml/min.). Odpowiednie modyfikacje dawki należy wprowadzić w zależności od występującej toksyczności. W przypadku pacjentów z Cl_Cr <30 ml/min. na początku leczenia, dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania są ograniczone. Ze względu na to, że klirens produktu leczniczego podczas dializy nie był badany, produkt leczniczy należy podawać po procedurze dializy. Zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zostali wyłączeni z badań nad produktem leczniczym stosowanym w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub z samym deksametazonem. Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych modyfikacja dawki początkowej nie jest zalecana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże większa częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, zdarzeń niepożądanych ≥3. stopnia oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych była zgłaszana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby na początku leczenia w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Enzymy wątrobowe i bilirubinę należy oznaczyć na początku leczenia, a następnie kontrolować raz w miesiącu w trakcie leczenia karfilzomibem, niezależnie od wartości początkowych, oraz należy wprowadzić odpowiednie modyfikacje dawki w zależności od występującej toksyczności. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na bardzo ograniczone dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania w tej populacji. Pacjenci w podeszłym wieku. Ogólnie pewne działania niepożądane (w tym niewydolność serca) występowały w badaniach klinicznych z większą częstością u pacjentów w wieku ≥75 lat niż u osób w wieku <75 lat. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych.

Uwagi

Preparat należy podawać dożylnie w postaci infuzji. Dawka 20/27 mg/m² pc. jest podawana przez 10 minut. Dawka 20/56 mg/m² pc. musi być podawana przez 30 minut. Produktu leczniczego nie należy podawać we wstrzyknięciu lub w bolusie. Linię naczyniową do podawania wlewów dożylnych należy przepłukać fizjologicznym roztw. chlorku sodu lub 5% roztw. glukozy do wstrzykiwań bezpośrednio przed i po podaniu produktu leczniczego. Nie należy mieszać produktu leczniczego ani nie podawać we wlewie dożylnym z innymi produktami.

Działanie

Karfilzomib jest inhibitorem proteasomów z grupy tetrapeptydów epoksyketonowych. Wiąże się wybiórczo i nieodwracalnie z resztą N treoniny na końcu łańcucha zawierającego aktywne miejsca proteasomu 20S, rdzeniowym kompleksem katalitycznym w obrębie proteasomu 26S, ale nie działa lub działa w niewielkim stopniu na proteazy należące do innych klas. W modelach nieklinicznych karfilzomib wykazywał właściwości antyproliferacyjne i proapoptotyczne w nowotworach układu krwiotwórczego. U zwierząt karfilzomib hamował aktywność proteasomów we krwi i w tkankach, a także tempo wzrostu guza w modelach szpiczaka plazmocytowego. W badaniach in vitro wykazano niewielki toksyczny wpływ karfilzomibu na układ nerwowy oraz minimalną reakcję na proteazy inne niż proteasomalne.

Skład

1 fiol. zawiera 10 mg lub 60 mg karfilzomibu. Po rekonstytucji 1 ml roztw. zawiera 2 mg karfilzomibu.

Interakcje

Karfilzomib jest metabolizowany głównie przez peptydazę i hydrolazę epoksydową, dlatego mało prawdopodobne jest, by jednocześnie stosowane inhibitory oraz induktory cytochromu P-450 wpływały na profil farmakokinetyczny karfilzomibu. Z badań in vitro wynika, że karfilzomib nie indukuje aktywności ludzkich enzymów systemu CYP3A4 w hodowli świeżych ludzkich hepatocytów. W badaniu klinicznym, w którym zastosowano midazolam podawany doustnie w celu sprawdzenia interakcji związanych z CYP3A wykazano, że jednocześnie podawany karfilzomib nie wpływa na farmakokinetykę midazolamu. W związku z tym uważa się, że karfilzomib nie będzie hamował metabolizmu substratów CYP3A4/5 i nie jest induktorem aktywności CYP3A4 u ludzi. Jednakże nie wiadomo, czy karfilzomib w stężeniach terapeutycznych jest induktorem aktywności CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2B6. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania karfilzomibu w skojarzeniu z produktami będącymi substratami tych enzymów, takimi jak doustne środki antykoncepcyjne. Należy podjąć skuteczne działania w celu uniknięcia zajścia w ciążę, a jeśli pacjentka przyjmuje doustne środki antykoncepcyjne, należy zastosować alternatywne metody skutecznej antykoncepcji. Karfilzomib nie hamuje aktywności CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6 w warunkach in vitro i w związku z tym nie przypuszcza się, że wpłynie na poziom ekspozycji na produkty będące substratami tych enzymów. Karfilzomib jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie białka oporności wielolekowej w raku piersi (ang. BCRP). Jednak ze względu na to, że Kyprolis podawany jest dożylnie i jest w znacznym stopniu metabolizowany, wpływ inhibitorów lub induktorów P-gp albo BCRP na profil farmakokinetyczny karfilzomibu jest mało prawdopodobny. W warunkach in vitro karfilzomib w stężeniach mniejszych (3 µM) niż przewidywane w przypadku podawania dawek terapeutycznych hamuje o 25 % transport digoksyny (substratu P-gp) poza komórkę. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania karfilzomibu w skojarzeniu z substratami P-gp (np. digoksyną, kolchicyną). In vitro karfilzomib hamuje wychwyt wątrobowych białek transportowych OATP1B1 o 50% przy stężeniu 2,01 µM, natomiast nie wiadomo czy karfilzomib może hamować wychwyt innych białek transportowych OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 i BSEP na poziomie ogólnym. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę szybką eliminację karfilzomibu, zwłaszcza gwałtowne zmniejszenie stężenia ogólnoustrojowego 5 minut po zakończeniu infuzji, ryzyko występowania klinicznie istotnych interakcji z substratami tych nośników jest prawdopodobnie niewielkie. Hamowanie enzymów UDP glukuronozylotransferazy (UGT) przez karfilzomib nie zostało ustalone.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią. Ponieważ produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy zapoznać się z dodatkowymi przeciwwskazaniami wymienionymi w ChPL tych produktów.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Ponieważ preparat jest stosowany w skojarzeniu z innymi produktami, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy skonsultować charakterystyki produktu leczniczego tych produktów. W związku z tym, że preparat może być stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem, należy zwrócić szczególną uwagę na informacje o testach ciążowych i wymaganiach dotyczących zapobiegania ciąży. Po podaniu produktu leczniczego występowały nowe przypadki niewydolności serca lub nasilenia niewydolności serca (np. zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej), niedokrwienia mięśnia sercowego i zawału mięśnia sercowego. Stwierdzono zgon pacjenta z powodu zatrzymania akcji serca następnego dnia po podaniu produktu leczniczego i odnotowano śmiertelne przypadki niewydolności serca oraz zawału mięśnia sercowego. Chociaż przed podaniem produktu w cyklu 1. konieczne jest odpowiednie nawodnienie pacjenta, wszystkich chorych należy obserwować w celu wykrycia przeciążenia objętościowego serca. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów, u których istnieje ryzyko rozwoju niewydolności serca. U pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia leczenia występuje niewydolność serca lub istnieje ryzyko rozwoju niewydolności serca, całkowitą objętość płynów można zmodyfikować odpowiednio do wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia incydentów sercowych stopnia 3. lub 4. należy przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu ich ustąpienia, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia dawką zmniejszoną o 1 rząd wielkości na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka. Ryzyko wystąpienia niewydolności serca jest zwiększone u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat). Ryzyko wystąpienia niewydolności serca jest również zwiększone u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Do udziału w badaniach klinicznych nie kwalifikowano pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV wg klasyfikacji NYHA (ang. New York Heart Association), po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego i z niekontrolowanymi farmakologicznie nieprawidłowymi zmianami przewodzenia impulsów w sercu. U tych pacjentów ryzyko rozwoju powikłań kardiologicznych jest zwiększone. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami niewydolności serca stopnia III lub IV wg klasyfikacji NYHA, po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego (w ciągu poprzednich 4 m-cy) i z niekontrolowaną dławicą piersiową lub zaburzeniami rytmu serca, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy przeprowadzić wszechstronną ocenę stanu zdrowia pacjenta. Ocena ta powinna być skoncentrowana na optymalizacji stanu pacjenta, a w szczególności kontrolowaniu ciśnienia krwi i przywróceniu równowagi płynów. Następnie należy zachować ostrożność w trakcie leczenia pacjentów i objąć ich ścisłym nadzorem. Podczas badań klinicznych odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie można wykluczyć wpływu produktu leczniczego na wydłużenie odstępu QT. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy występowały przypadki zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), ostra niewydolność oddechowa i ostre rozlane naciekowe zapalenie płuc, takie jak zapalenie płuc i śródmiąższowe zapalenie płuc. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Należy przeprowadzić ocenę i przerwać stosowanie produktu do czasu ustąpienia objawów, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka. U pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Należy przeprowadzić ocenę pacjenta zależnie od okoliczności. W przypadku stwierdzenia nadciśnienia płucnego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu jego ustąpienia lub powrotu do stanu na początku leczenia, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Ponieważ lek jest stosowany w skojarzeniu z innymi produktami, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy skonsultować charakterystyki produktu leczniczego tych produktów. W związku z tym, że lek stosowany jest w skojarzeniu z lenalidomidem należy zwrócić szczególną uwagę na informacje o testach ciążowych i wymaganiach dotyczących zapobiegania ciąży. Po podaniu produktu leczniczego występowały nowe przypadki niewydolności serca lub nasilenia niewydolności serca (np. zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej), niedokrwienia mięśnia sercowego i zawału mięśnia sercowego. Stwierdzono zgon pacjenta z powodu zatrzymania akcji serca następnego dnia po podaniu produktu leczniczego i odnotowano śmiertelne przypadki niewydolności serca oraz zawału mięśnia sercowego. Chociaż przed podaniem produktu w cyklu 1. konieczne jest odpowiednie nawodnienie pacjenta, wszystkich chorych należy obserwować w celu wykrycia przeciążenia objętościowego serca. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów, u których istnieje ryzyko rozwoju niewydolności serca. U pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia leczenia występuje niewydolność serca lub istnieje ryzyko rozwoju niewydolności serca, całkowitą objętość płynów można zmodyfikować odpowiednio do wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia incydentów sercowych stopnia 3. lub 4. należy przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu ich ustąpienia, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia dawką zmniejszoną o 1 rząd wielkości na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka. Ryzyko wystąpienia niewydolności serca jest zwiększone u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat). Do udziału w badaniach klinicznych nie kwalifikowano pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV wg klasyfikacji NYHA (ang. New York Heart Association), po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego i z niekontrolowanymi farmakologicznie nieprawidłowymi zmianami przewodzenia impulsów w sercu. U tych pacjentów ryzyko rozwoju powikłań kardiologicznych jest zwiększone. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami niewydolności serca stopnia III lub IV wg klasyfikacji NYHA, po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 4 miesięcy) i z niekontrolowaną dławicą piersiową lub zaburzeniami rytmu serca, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy przeprowadzić wszechstronną ocenę stanu zdrowia pacjenta. Ocena ta powinna być skoncentrowana na optymalizacji stanu pacjenta, a w szczególności uregulowaniu ciśnienia krwi i przywróceniu równowagi płynów. Następnie należy zachować ostrożność w trakcie leczenia pacjentów i objąć ich ścisłym nadzorem. Zmiany w zapisie elektrokardiografii: podczas badań klinicznych odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie można wykluczyć wpływu produktu leczniczego na wydłużenie odstępu QT. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy występowały przypadki zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ang.ARDS), ostra niewydolność oddechowa i ostre rozlane naciekowe zapalenie płuc, takie jak zapalenie płuc i śródmiąższowe zapalenie płuc. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Należy przeprowadzić ocenę i przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu ustąpienia objawów, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka. U pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Należy przeprowadzić ocenę pacjenta zależnie od okoliczności. W przypadku stwierdzenia nadciśnienia płucnego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu jego ustąpienia lub powrotu do stanu na początku leczenia, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka. U pacjentów leczonych produktem leczniczym często zgłaszano występowanie duszności. Należy ocenić duszność, aby wykluczyć zaburzenia układu krążenia i oddechowego, w tym niewydolność serca i zespoły płucne. W przypadku stwierdzenia duszności stopnia 3. i 4. należy przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu jej ustąpienia lub powrotu do stanu początkowego, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka. Podczas stosowania produktu leczniczego obserwowano występowanie nadciśnienia, w tym przełomu nadciśnieniowego i stanu zagrożenia w przebiegu nadciśnienia. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. U wszystkich pacjentów należy rutynowo przeprowadzać ocenę w celu wykrycia nadciśnienia i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. Jeśli nadciśnienia nie można kontrolować, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. W przypadku stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu jego ustąpienia lub powrotu do stanu na początku leczenia, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka. U osób otrzymujących produkt leczniczy zgłaszano występowanie ostrej niewydolności nerek. Przypadki ostrej niewydolności nerek zgłaszano częściej u chorych z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym w zaawansowanym stadium rozwoju klinicznego stosujących produkt leczniczy w monoterapii. W badaniach klinicznych fazy 3., częstość występowania zdarzeń niepożądanych dotyczących ostrej niewydolności nerek była większa u pacjentów z niższą wartością Cr_Cl na początku leczenia niż wśród pacjentów z wyższą wartością Cr_Cl na początku leczenia. U większości pacjentów wartość Cr_Cl była niezmienna w czasie. Przynajmniej raz w miesiącu lub według uznanych zaleceń postępowania terapeutycznego, należy kontrolować czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów z niską wartością Cr_Cl na początku leczenia. W stosownych przypadkach należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie leku. Wśród pacjentów otrzymujących lek zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. TLS), w tym ze skutkiem śmiertelnym. Pacjentów z rozległymi zmianami nowotworowymi należy uważać za osoby, u których ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza jest zwiększone. Przed podaniem produktu leczniczego w cyklu 1., a w razie potrzeby także w kolejnych cyklach, należy upewnić się, że pacjenci są dobrze nawodnieni. U pacjentów, u których stwierdza się duże ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza, należy rozważyć podanie produktów obniżających stężenie kwasu moczowego. W trakcie leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów zespołu rozpadu guza (w tym oznaczaniem stężeń elektrolitów w surowicy krwi w regularnych odstępach) i w razie ich wystąpienia bezzwłocznie zastosować odpowiednie postępowanie. Podawanie produktu leczniczego należy przerwać do czasu ustąpienia objawów zespołu rozpadu guza. U osób otrzymujących produkt leczniczy zgłaszano występowanie reakcji na wlew, w tym reakcji groźnych dla życia. Do ich objawów można zaliczyć gorączkę, dreszcze, bóle stawów, bóle mięśni, zaczerwienienie twarzy, obrzęk twarzy, wymioty, osłabienie, duszność, niedociśnienie, omdlenie, uczucie ucisku w klatce piersiowej lub dławicę piersiową. Reakcje te mogą wystąpić bezpośrednio po podaniu lub przed upływem 24 h po podaniu produktu leczniczego. Przed podaniem produktu leczniczego należy zastosować deksametazon w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew. Lek powoduje małopłytkowość, przy czym liczba płytek krwi jest najmniejsza między 8. a 15. dniem każdego cyklu trwającego 28 dni, a przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia zwiększa się ponownie do wartości na początku leczenia. W trakcie leczenia produktem leczniczym należy często kontrolować liczbę płytek krwi. W stosownych przypadkach należy zmniejszyć dawkę lub przerwać dawkowanie leku. Hepatotoksyczność: zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, w tym także śmiertelne. Lek może spowodować zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. W stosownych przypadkach należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie leku. Aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny należy oznaczyć na początku leczenia, a następnie kontrolować raz w miesiącu w trakcie leczenia karfilzomibem, niezależnie od wartości na początku leczenia. Wśród pacjentów otrzymujących produkt leczniczego zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (ang. HUS). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów TTP/HUS. W razie podejrzenia TTP/HUS należy przerwać podawanie produktu leczniczego i przeprowadzić ocenę pacjentów w celu ewentualnego występowania TTP/HUS. Po wykluczeniu TTP/HUS można wznowić leczenie produktem leczniczym. Nie wiadomo, czy wznowienie leczenia produktem leczniczym jest bezpieczne u pacjentów, u których wcześniej rozpoznano TTP/HUS. Wśród osób otrzymujących lek zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES). PRES, nazywany wcześniej zespołem odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS), jest rzadkim zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się pod postacią drgawek, bólu głowy, letargu, splątania, utraty widzenia, zaburzeń świadomości oraz innych zaburzeń widzenia i neurologicznych z towarzyszącym nadciśnieniem. Rozpoznanie zespołu potwierdza się na podstawie wyników obrazowych badań neuroradiologicznych. W razie podejrzenia PRES należy przerwać podawanie produktu leczniczego. Nie wiadomo, czy wznowienie leczenia produktem leczniczym jest bezpieczne u pacjentów, u których wcześniej rozpoznano PRES. Kobiety w wieku rozrodczym [i/lub ich partnerzy] muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu, jeśli ich partnerka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji. Karfilzomib może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Ten produkt leczniczy zawiera 0,3 mmol (7 mg) sodu. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów wymagających diety niskosodowej. Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych obserwowano takie objawy, jak zmęczenie, zawroty głowy, omdlenia, niewyraźne widzenie, senność i/lub zmniejszenie ciśnienia krwi. Pacjentom leczonym produktem leczniczym należy zalecić, aby powstrzymali się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów. U pacjentów leczonych produktem leczniczym często zgłaszano występowanie duszności. Należy ocenić duszność, aby wykluczyć zaburzenia układu krążenia i oddechowego, w tym niewydolność serca i zespoły płucne. W przypadku stwierdzenia duszności stopnia 3. i 4. należy przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu jej ustąpienia lub powrotu do stanu początkowego, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka. Podczas stosowania produktu leczniczego obserwowano występowanie nadciśnienia, w tym przełomu nadciśnieniowego i stanu zagrożenia w przebiegu nadciśnienia. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Zalecane jest kontrolowanie nadciśnienia przed rozpoczęciem leczenia. U wszystkich pacjentów przyjmujących produkt leczniczy należy rutynowo przeprowadzać ocenę w celu wykrycia nadciśnienia i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. Jeśli nadciśnienia nie można kontrolować, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. W przypadku stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu jego ustąpienia lub powrotu do stanu na początku leczenia, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka. U osób otrzymujących produkt leczniczy zgłaszano występowanie ostrej niewydolności nerek. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Przypadki ostrej niewydolności nerek zgłaszano częściej u chorych z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim w zaawansowanym stadium rozwoju klinicznego stosujących produkt leczniczy w monoterapii. W badaniach klinicznych fazy 3., częstość występowania zdarzeń niepożądanych dotyczących ostrej niewydolności nerek była większa u pacjentów z niższą wartością klirensu kreatyniny na początku leczenia niż wśród pacjentów z wyższą wartością klirensu kreatyniny na początku leczenia. U większości pacjentów wartość klirensu kreatyniny była niezmienna w czasie. Przynajmniej raz w m-cu lub według uznanych zaleceń postępowania terapeutycznego należy kontrolować czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów z niską wartością klirensu kreatyniny na początku leczenia. W stosownych przypadkach należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie leku. Wśród pacjentów otrzymujących produkt leczniczy zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. Tumor Lysis Syndrome, TLS), w tym ze skutkiem śmiertelnym. Pacjentów z rozległymi zmianami nowotworowymi należy uważać za osoby, u których ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza jest zwiększone. Przed podaniem produktu leczniczego w cyklu 1., a w razie potrzeby także w kolejnych cyklach, należy upewnić się, że pacjenci są dobrze nawodnieni. U pacjentów, u których stwierdza się duże ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza, należy rozważyć podanie produktów obniżających stężenie kwasu moczowego. W trakcie leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów zespołu rozpadu guza (w tym oznaczaniem stężeń elektrolitów w surowicy krwi w regularnych odstępach) i w razie ich wystąpienia bezzwłocznie zastosować odpowiednie postępowanie. Podawanie produktu leczniczego należy przerwać do czasu ustąpienia objawów zespołu rozpadu guza. U osób otrzymujących produkt leczniczy zgłaszano występowanie reakcji na wlew, w tym reakcji groźnych dla życia. Do ich objawów można zaliczyć gorączkę, dreszcze, bóle stawów, bóle mięśni, zaczerwienienie twarzy, obrzęk twarzy, wymioty, osłabienie, duszność, niedociśnienie, omdlenie, uczucie ucisku w klatce piersiowej lub dławicę piersiową. Reakcje te mogą wystąpić bezpośrednio po podaniu lub przed upływem 24 h po podaniu produktu leczniczego. Przed podaniem produktu leczniczego należy zastosować deksametazon w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew. U pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano przypadki krwotoków (np. krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok płucny i krwotok wewnątrzczaszkowy), które były często związane z małopłytkowością. Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem. Produkt leczniczy powoduje małopłytkowość, przy czym liczba płytek krwi jest najmniejsza w 8. lub 15. dniu każdego cyklu trwającego 28 dni, a przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia zwiększa się ponownie do wartości na początku leczenia. W trakcie leczenia produktem leczniczym należy często kontrolować liczbę płytek krwi. W stosownych przypadkach należy zmniejszyć dawkę lub przerwać dawkowanie leku.U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy zgłaszano przypadki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, obejmujących zakrzepicę żył głębokich i zator tętnicy płucnej zakończony zgonem. Należy ściśle monitorować pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka występowania choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy (np. leki pobudzające erytropoezę lub hormonalna terapia zastępcza). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów jak zadyszka, ból w klatce piersiowej, krwioplucie, obrzęk lub ból kończyn górnych lub dolnych. W zależności od indywidualnej oceny korzyści i ryzyka należy rozważyć stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej. Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, w tym także śmiertelne. Produkt leczniczy może spowodować zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. W stosownych przypadkach należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie leku. Aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny należy oznaczyć na początku leczenia, a następnie kontrolować raz w m-cu w trakcie leczenia karfilzomibem niezależnie od wartości na początku leczenia. Wśród pacjentów otrzymujących produkt leczniczy zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (ang. HUS). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów TTP/HUS. W razie podejrzenia TTP/HUS należy przerwać podawanie produktu i przeprowadzić ocenę pacjentów w celu ewentualnego występowania TTP/HUS. Po wykluczeniu TTP/HUS można wznowić leczenie produktem leczniczym. Nie wiadomo, czy wznowienie leczenia produktem Kyprolis jest bezpieczne u pacjentów, u których wcześniej rozpoznano TTP/HUS. Wśród osób otrzymujących produkt leczniczy zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES). PRES, nazywany wcześniej zespołem odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS), jest rzadkim zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się pod postacią drgawek, bólu głowy, letargu, splątania, utraty wzroku, zaburzeń świadomości oraz innych zaburzeń widzenia i neurologicznych z towarzyszącym nadciśnieniem. Rozpoznanie zespołu potwierdza się na podstawie wyników obrazowych badań neuroradiologicznych. W razie podejrzenia PRES należy przerwać podawanie produktu leczniczego. Nie wiadomo, czy wznowienie leczenia produktem leczniczym jest bezpieczne u pacjentów, u których wcześniej rozpoznano PRES. Kobiety w wieku rozrodczym i/lub ich partnerzy muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 1 m-c po jego zakończeniu. Mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 m-ce po jego zakończeniu, jeśli ich partnerka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji. Karfilzomib może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Ten produkt leczniczy zawiera 0,3 mmol (7 mg) sodu w mililitrze jego roztworu po rekonstytucji. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów wymagających diety niskosodowej.

Działania niepożądane

Do najcięższych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia produktem leczniczym, zalicza się: działania kardiotoksyczne, toksyczny wpływ na układ oddechowy, nadciśnienie płucne, duszność, nadciśnienie włącznie z przełomem nadciśnieniowym, ostrą niewydolność nerek, zespół rozpadu guza, reakcje na infuzje, małopłytkowość, działania hepatotoksyczne, PRES i TTP/HUS. W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem produktu leczniczego działania kardiotoksyczne i duszność występowały zazwyczaj we wczesnej fazie leczenia. Najczęściej występujące działania niepożądane (odnotowane u >20% osób) to: niedokrwistość, zmęczenie, biegunka, małopłytkowość, nudności, gorączka, duszność, infekcje górnych dróg oddechowych, kaszel i obrzęki obwodowe. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie płuc, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; (często) posocznica, grypa, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zakażenie wirusowe. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość na lek. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, limfopenia; (często) gorączka neutropeniczna, leukopenia; (niezbyt często) HUS; (rzadko) TTP, mikroangiopatia zakrzepowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipokaliemia, hiperglikemia, zmniejszenie łaknienia; (często) odwodnienie, hiperkaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hiperkalcemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, hipoalbuminemia; (niezbyt często) TLS. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) zaburzenia lękowe. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy, neuropatia obwodowa, bóle głowy; (często) parestezje, niedoczulica; (niezbyt często) incydenty naczyniowo-mózgowe; (rzadko) PRES. Zaburzenia oka: (często) zaćma, niewyraźne widzenie. Zaburzenia serca: (często) niewydolność serca, migotanie przedsionków, tachykardia, kołatanie serca; (niezbyt często) zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie; (często) zakrzepica żył głębokich, niedociśnienie, zaczerwienienie twarzy; (niezbyt często) przełom nadciśnieniowy; (rzadko) stan zagrożenia w przebiegu nadciśnienia. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) zatorowość płucna, obrzęk płuc, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła, dysfonia, świszczący oddech, nadciśnienie płucne; (niezbyt często) ARDS, ostra niewydolność oddechowa, choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty, biegunka, zaparcie, ból brzucha, nudności; (często) niestrawność, ból zęba; (niezbyt często) perforacja przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie AlAT, zwiększenie AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, hiperbilirubinemia; (niezbyt często) niewydolność wątroby, cholestaza. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd, rumień, nadmierna potliwość. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból pleców, bóle stawów, ból kończyny, skurcze mięśni; (często) ból kostno-mięśniowy, ból kostno-mięśniowy w obrębie klatki piersiowej, ból kości, ból mięśni, osłabienie siły mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (często) ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) reakcja na infuzję, gorączka, obrzęk obwodowy, osłabienie, zmęczenie; (często) ból w klatce piersiowej, ból, odczyn w miejscu podania infuzji, dreszcze; (niezbyt często) niewydolność wielonarządowa. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi. W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem produktu leczniczego niewydolność serca (zgłoszona u ok. 7% pacjentów), zawał mięśnia sercowego (zgłoszony u ok. 2% pacjentów) i niedokrwienie mięśnia sercowego (zgłoszone u ok. 1% pacjentów) występowały zazwyczaj we wczesnej fazie leczenia (<5 cykli). Ok. 65% przypadków niewydolności serca, 75% zdarzeń dotyczących zawału mięśnia sercowego i 83% zdarzeń dotyczących niedokrwienia mięśnia sercowego były zdarzeniami stopnia ≥3. Postępowanie kliniczne w przypadku wystąpienia zaburzeń kardiologicznych w trakcie leczenia produktem leczniczym. Duszność zgłoszono u około 30% osób uczestniczących w badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem produktu leczniczego. W większości przypadków działania niepożądane w postaci duszności nie były uważane za ciężkie (>15% przypadków duszności uznano za zdarzenia stopnia ≥3.), ustępowały, rzadko wymagały rezygnacji z leczenia i pojawiały się we wczesnym okresie badania (<3 cykle leczenia). Postępowanie kliniczne w przypadku wystąpienia duszności w trakcie leczenia produktem leczniczym. Po podaniu produktu leczniczego występowały przypadki przełomu nadciśnieniowego (stan zagrożenia w przebiegu nadciśnienia tętniczego lub nadciśnienie wymagające pilnej interwencji medycznej). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. W badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z nadciśnieniem tętniczym występowały u ok. 20% pacjentów, a w ok. 30% przypadków uznano je za zdarzenia stopnia ≥3.; jednak przełom nadciśnieniowy wystąpił u <0,5% pacjentów. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była zbliżona u osób z nadciśnieniem i bez nadciśnienia w wywiadzie. Postępowanie kliniczne w przypadku wystąpienia nadciśnienia w trakcie leczenia produktem leczniczym. Małopłytkowość zgłoszono u ok. 40% osób uczestniczących w badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem produktu leczniczego, a w ok. 60% przypadków uznano ją za zdarzenie stopnia ≥3. Lek hamuje proces fragmentacji megakariocytów, w wyniku czego przyczynia się do wystąpienia klasycznej cyklicznej małopłytkowości, przy czym liczba płytek krwi jest najmniejsza mniej więcej między 8. a 15. dniem każdego cyklu trwającego 28 dni i zazwyczaj powraca do wartości początkowych przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia. Postępowanie kliniczne w przypadku wystąpienia małopłytkowości w trakcie leczenia produktem leczniczym. Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, w tym także śmiertelne, u <1% osób uczestniczących w badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem produktu leczniczego. Postępowanie kliniczne w przypadku wystąpienia działań hepatotoksyczności w trakcie leczenia produktem leczniczym. Pacjenci w podeszłym wieku (≥75 lat): ogólnie w badaniach klinicznych, w których lek stosowano w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, pewne zdarzenia niepożądane [w tym zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca, duszność, leukopenia i małopłytkowość] występowały z większą częstością u pacjentów w wieku ≥75 lat niż u osób w wieku < 75 lat.

Ciąża i laktacja

Kobiety w wieku rozrodczym i/lub ich partnerzy muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia karfilzomibem skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych będzie zmniejszona. Ponadto, ze względu na zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w trakcie leczenia karfilzomibem, kobiety powinny unikać stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych związanych z ryzykiem zakrzepicy. Jeśli pacjentka aktualnie stosuje doustne środki antykoncepcyjne lub antykoncepcję hormonalną związane z ryzykiem zakrzepicy, należy zalecić jej zmianę na alternatywną metodę skutecznej antykoncepcji. Mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu, jeśli ich partnerka jest w ciąży lub w jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji. Nie ma danych dotyczących stosowania karfilzomibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozrodczość. Na podstawie mechanizmu działania oraz wyników badań na zwierzętach ustalono, że lek podawany kobietom w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód. Lek nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że oczekiwane korzyści przeważają potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli lek stosowany jest u kobiety w ciąży lub jeśli podczas stosowania tego produktu kobieta zajdzie w ciążę, należy poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu. Lenalidomid jest strukturalnie zbliżony do talidomidu. Talidomid jest substancją o znanym działaniu teratogennym, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady rozwojowe u płodu.W przypadku przyjmowania lenalidomidu w czasie ciąży, można spodziewać się teratogennego wpływu leku u ludzi. Wszystkie pacjentki muszą spełnić warunki „Programu zapobiegania ciąży” określone dla lenalidomidu, chyba że w sposób wiarygodny można udowodnić, że kobieta jest niezdolna do urodzenia dzieci. Należy zapoznać się z aktualną charakterystyką produktu leczniczego zawierającego lenalidomid. Nie wiadomo, czy karfilzomib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. W oparciu o właściwości farmakokinetyczne, ryzyko dla karmionego piersią dziecka nie może zostać wykluczone. Z tego względu, jako środek ostrożności, karmienie piersią jest przeciwwskazane w czasie leczenia produktem leczniczym i przez co najmniej 2 dni po jego zakończeniu. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności u zwierząt.

Przedawkowanie

Ilość dostępnych obecnie informacji nie wystarcza do wyciągnięcia wniosków dotyczących bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż oceniane w badaniach klinicznych. Po omyłkowym podaniu produktu leczniczego w dawce 200 mg zgłoszono wystąpienie silnych dreszczy, niedociśnienia, niewydolności nerek, małopłytkowości i limfopenii. Nie istnieje swoista odtrutka w razie przedawkowania karfilzomibu. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, zwłaszcza w celu wykrycia działań niepożądanych produktu leczniczego.

ICD-10