Zynrelef

Produkt leczniczy Zynrelef jest wskazany w leczeniu somatycznego bólu pooperacyjnego pochodzącego z małych do średniej wielkości ran chirurgicznych u dorosłych.

Podanie doogniskowe.

Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do zastosowania w operowanym miejscu. Produkt leczniczy Zynrelef jest przeznaczony do podania jako jedna dawka.

Produkt leczniczy Zynrelef powinien być przygotowywany i podawany sterylnymi narzędziami dostarczonymi w zestawie zabiegowym (nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, strzykawka, aplikator luer lock). Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w instrukcji użycia przez personel medyczny zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania.

Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać do operowanego miejsca po końcowym płukaniu i odessaniu oraz przed zaszyciem. Jeśli zabieg obejmował kilka warstw tkanek, roztwór należy podać po końcowym płukaniu i odessaniu każdej warstwy przed zamknięciem.

Produktu leczniczego Zynrelef się nie wstrzykuje, lecz należy go podawać bez igły do warstw tkanek pod nacięciem skóry. Roztworu nie należy stosować na skórę. Należy użyć ilość roztworu wystarczającą do pokrycia tkanek. Zetrzeć nadmiar produktu Zynrelef ze skóry przed lub w trakcie zamykania rany.

W przypadku wykonywania węzłów przy użyciu nici monofilamentowych styczność z produktem leczniczym Zynrelef może spowodować poluzowanie lub rozwiązanie się węzłów ze względu na lepkość produktu Zynrelef. Należy minimalizować stosowanie produktu leczniczego Zynrelef w pobliżu linii cięcia i wytrzeć jego nadmiar ze skóry przed założeniem szwów. W przypadku nici monofilamentowych zaleca się wykonać przynajmniej trzy (3) węzły zakończone kilkukrotnym okręceniem (np. węzeł chirurgiczny). Należy rozważyć zastosowanie szwów plecionych albo kolczastych, zwłaszcza zamykania głębiej położonych warstw.

Produkt leczniczy Zynrelef należy podawać w sytuacjach, w których dostępny jest przeszkolony personel oraz sprzęt do szybkiego leczenia pacjentów wykazujących objawy toksycznego oddziaływania na układ nerwowy lub na serce.

Zalecana dawka zależy od wielkości operowanego miejsca i objętości wymaganej do pokrycia uszkodzonych tkanek, które mogłyby wyzwalać ból. Należy upewnić się, że nie zastosowano nadmiernej ilości produktu, która mogłaby wyciec z operowanego miejsca podczas zamykania, zwłaszcza w przypadku małych ograniczonych obszarów chirurgicznych.

Objętość do pobrania uwzględnia ilość zatrzymywaną w aplikatorze luer lock. Przykłady objętości do pobrania i dawki dostępnej do podania są następujące:

• bunionektomia – do 2,3 ml (60 mg/1,8 mg)

• otwarta operacja naprawcza przepukliny pachwinowej – do 10,5 ml (300 mg/9 mg)

Maksymalna dawka całkowita produktu leczniczego Zynrelef do podania nie może przekraczać 400 mg/12 mg (ok. 14 ml).

Stosowanie z innymi lekami znieczulającymi

W przypadku stosowania produktu leczniczego Zynrelef z innymi lekami znieczulającymi miejscowo należy uwzględnić całkowite narażenie na leki znieczulające miejscowo w ciągu 72 godzin. Łącznie nie można przekraczać maksymalnej podanej dawki bupiwakainy wynoszącej 400 mg/dobę.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Pacjentom w podeszłym wieku należy podawać mniejsze dawki, współmierne do ich wieku i stanu fizycznego. Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć obniżoną czynność nerek, należy to uwzględnić podczas doboru dawki.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a stosowanie u pacjentów dializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Zynrelef u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Pacjentów należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności wątroby. Stosowanie produktu leczniczego Zynrelef jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zynrelef u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Każdy ml roztworu zawiera 29,25 mg bupiwakainy i 0,88 mg meloksykamu.

Produkt leczniczy Zynrelef roztwór o przedłużonym uwalnianiu występuje w następujących dawkach:

• 60 mg/1,8 mg bupiwakainy/meloksykamu.

• 200 mg/6 mg bupiwakainy/meloksykamu.

• 400 mg/12 mg bupiwakainy/meloksykamu.

Bupiwakaina

Bupiwakainę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inne leki znieczulające miejscowo lub substancje czynne strukturalnie podobne do leków znieczulających miejscowo o budowie amidowej, np. określone leki przeciwarytmiczne, takie jak lidokaina i meksyletyna, ponieważ ogólnoustrojowe działania toksyczne mogą się sumować. Meloksykam Inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II NLPZ mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub beta-blokerów (w tym propranololu).

U pacjentów w podeszłym wieku, ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (w tym leczonych diuretycznie) lub z zaburzeniami czynności nerek podawanie jednego z NLPZ z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II może prowadzić do pogorszenia czynności nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, która jest zazwyczaj przemijająca.

Pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny-II lub beta-blokery należy monitorować po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef w celu zapewnienia, że uzyskane jest żądane ciśnienie krwi. Pacjentów w podeszłym wieku, ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową lub zaburzeniami czynności nerek należy monitorować w kierunku oznak pogorszenia czynności nerek.

Leki moczopędne

Pacjentów otrzymujących leki moczopędne należy monitorować po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef w kierunku oznak pogorszenia czynności nerek, poza sprawdzaniem, czy zapewniona jest skuteczność diuretyczna, w tym działania przeciwnadciśnieniowe.

Lit

Zgłaszano zwiększenie stężenia litu we krwi pod wpływem NLPZ (poprzez zmniejszone wydalanie litu przez nerki), które może osiągać wartości toksyczne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i NLPZ. Jeśli stosowanie produktu leczniczego Zynrelef z litem wydaje się konieczne, pacjenci powinni być monitorowani w kierunku oznak działania toksycznego litu po leczeniu produktem leczniczym Zynrelef.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na jakiekolwiek leki miejscowo znieczulające typu amidowego lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Meloksykamu nie wolno podawać pacjentom, u których stwierdzono objawy astmy, polipy nosa, obrzęk naczynionerwowy lub pokrzywkę po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych NLPZ.

• Trzeci trymestr ciąży.

• Zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).

• Ciężka niewydolność serca.

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

• Ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych.

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania w rozległych zabiegach chirurgicznych, w tym operacjach jamy brzusznej, naczyniowych i klatki piersiowej. Nie zaleca się stosowania tego leku w poważnych zabiegach chirurgicznych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszym działaniem niepożądanym były zawroty głowy (15,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane ustalono na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i przedstawiono je według układów narządowych i częstości występowania w tabeli 1 poniżej.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10).

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego Zynrelef

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* Zaburzenie gojenia się ran, w tym rozejście się rany, obserwowano u pacjentów po bunionektomii (model operacji z małą, ograniczoną przestrzenią dostępną do zastosowania produktu).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zynrelef u kobiet w okresie ciąży.

Bupiwakaina

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bupiwakainy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały mniejszą przeżywalność noworodków i działanie toksyczne na zarodek.

Meloksykam

Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na ciążę i (lub) rozwój zarodka/płodu. Dane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko poronienia oraz powstania wad rozwojowych serca i wytrzewienia jelit po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko powstania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego wzrosło od wartości poniżej 1% do ok. 1,5%. Uważa się, że ryzyko wzrasta wraz z dawką i czasem trwania leczenia. U zwierząt wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększenia częstości utrat ciąży przed i po zagnieżdżeniu zarodka oraz zwiększenia śmiertelności zarodków i płodów. U zwierząt, którym podawano inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, zgłaszano ponadto zwiększenie częstości występowania różnych wad rozwojowych, w tym w obrębie układu sercowo-naczyniowego.

Począwszy od 20. tygodnia ciąży meloksykam zawarty w produkcie leczniczym Zynrelef może powodować małowodzie wynikające z zaburzeń czynności nerek u płodu. Może to wystąpić krótko po leczeniu i jest zazwyczaj przemijające. Ponadto po leczeniu meloksykamem w drugim trymestrze ciąży zgłaszano zwężenie przewodu tętniczego, które w większości przypadków ustępwało po przerwaniu leczenia. Dlatego podczas pierwszego i drugiego trymestru ciąży nie należy stosować produktu leczniczego Zynrelef, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli produkt leczniczy Zynrelef jest stosowany u kobiety starającej się zajść w ciążę lub będącej w pierwszym lub drugim trymestrrze ciaży, dawkę należy utrzymywać na jak najniższym poziomie. Należy rozważyć prenatalne monitorowanie pod kątem małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego przez kilka dni po narażeniu na produkt leczniczy Zynrelef, począwszy od 20. tygodnia ciąży.

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać płód na następujące działania:

• toksyczne działanie na serce i płuca (z przedwczesnym zwężeniem/zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym).

• Zaburzenia czynności nerek (patrz wyżej).

Po zakończeniu ciąży mogą narażać matkę i noworodka na następujące działania:

• ewentualne wydłużenie czasu krwawienia, działanie antyagregacyjne, co może wystąpić nawet po bardzo małych dawkach.

• zahamowanie skurczów macicy, prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu.

W rezultacie, ze względu na zawartość meloksykamu produkt leczniczy Zynrelef jest przeciwwskazany do stosowania w trzecim trymestrze ciąży.

Karmienie piersią

Bupiwakaina i meloksykam przenikają do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Na podstawie badania klinicznego całkowita szacowana średnia dawka dla niemowląt bupiwakainy i meloksykamu z mleka matki wyniosłaby w przybliżeniu odpowiednio 0,3% i 1,0% dawki podanej matce skorygowanej według masy ciała.

Jednakże ponieważ wpływ narażenia na produkt leczniczy Zynrelef u nowonarodzonych dzieci / niemowląt nie jest znany, należy podjąć decyzję, czy ma być rozpoczęte czy przerwane karmienie piersią, uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające ze stosowania produktu leczniczego Zynrelef dla kobiety.

Płodność

Nie przeprowadzono badań oceniających działanie produktu leczniczego Zynrelef na płodność mężczyzn i kobiet.

Stosowanie meloksykamu może wpływać niekorzystnie na płodność kobiet próbujących zajść w ciążę.

U kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub u których przeprowadzane są badania w związku z niepłodnością, produkt leczniczy Zynrelef można stosować tylko wtedy, jeśli korzyści przewyższają ryzyko.

Bupiwakaina

Niezamierzone wstrzyknięcie donaczyniowe bupiwakainy może spowodować natychmiastowe (w ciągu sekund do kilku minut) ogólnoustrojowe reakcje toksyczne. W razie przedawkowania toksyczność ogólnoustrojowa występuje później (15-60 minut od wstrzyknięcia) z powodu wolniejszego zwiększenia stężenia we krwi leku znieczulającego miejscowo.

Ostra toksyczność ogólnoustrojowa

Ogólnoustrojowe reakcje toksyczne obejmują głównie OUN i układ sercowo-naczyniowy.

Działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy

Działanie toksyczne na OUN jest stopniową odpowiedzią z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi o coraz większym nasileniu. Pierwszymi objawami są zazwyczaj parestezje wokół ust, drętwienie języka, uczucie pustki w głowie, przeczulica słuchowa, szumy uszne i zaburzenia widzenia. Dyzartria, drżenie mięśni lub drgawki są bardziej poważne i poprzedzają wystąpienie uogólnionych drgawek. Objawów tych nie wolno pomylić z zachowaniem neurotycznym. Następnie może dojść do utraty przytomności i drgawek typu grand mal, które mogą trwać od kilku sekund do kilku minut. Hipoksja i hiperkapnia występują szybko po drgawkach z powodu zwiększenia aktywności mięśniowej, razem z zaburzeniami oddychania i ewentualną utratą działających dróg oddechowych. W ciężkich przypadkach może wystąpić bezdech. Kwasica, hiperkaliemia i hipoksja zwiększają i wydłużają działanie toksyczne leków znieczulających miejscowo.

Powrót do stanu wyjściowego następuje wskutek redystrybucji leku znieczulającego miejscowo z ośrodkowego układu nerwowego i następnie metabolizmu i wydalenia. Poprawa może być szybka, chyba że wstrzyknięto duże ilości bupiwakainy.

Działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy

W ciężkich przypadkach można zaobserwować działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy, zazwyczaj poprzedzone przez objawy toksycznego działania na ośrodkowy układ nerwowy.

U pacjentów w silnej sedacji lub otrzymujących znieczulenie ogólne mogą nie występować objawy poprzedzające ze strony OUN. Niedociśnienie, bradykardia, zaburzenia rytmu serca, a nawet zatrzymanie czynności serca mogą wystąpić wskutek dużego ogólnoustrojowego stężenia leków znieczulających miejscowo. W rzadkich przypadkach zatrzymanie czynności serca występowało bez objawów zapowiadających ze strony OUN.

Leczenie ostrej toksyczności

W razie wystąpienia objawów ostrej toksyczności ogólnoustrojowej należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Zynrelef.

Po wystąpieniu pierwszych oznak toksyczności należy podać tlen.

Pierwszym krokiem w leczeniu drgawek, jak również niedostatecznej wentylacji lub bezdechu, jest natychmiastowe poświęcenie uwagi utrzymaniu drożności dróg oddechowych oraz wspomagana lub kontrolowana wentylacja tlenem i systemem doprowadzającym, umożliwiającym natychmiastowe utrzymanie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych przez maskę. Natychmiast po wdrożeniu tych działań wspomagających oddychanie należy ocenić krążenie, pamiętając, że produkty lecznicze stosowane w leczeniu drgawek czasami powodują depresję krążeniową, kiedy są podane dożylnie. Jeśli drgawki nadal się utrzymują mimo odpowiedniego wspomagania oddychania, a stan krążenia na to pozwala, można podać dożylnie w małych przyrostach dawki barbituranów o bardzo krótkim czasie działania (takich jak tiopental lub tiamylal) lub benzodiazepin (takich jak diazepam). Przed zastosowaniem leków znieczulających lekarz powinien być zaznajomiony z tymi przeciwdrgawkowymi produktami leczniczymi. Leczenie wspomagające depresji krążeniowej może wymagać podania płynów dożylnych i, w stosownych przypadkach, leku wazopresyjnego w zależności od sytuacji klinicznej (takiego jak efedryna do wzmocnienia siły skurczu mięśnia sercowego).

Jeśli drgawki i depresja sercowo-naczyniowa nie będą leczone natychmiast, mogą prowadzić do hipoksji, kwasicy, bradykardii, zaburzeń rytmu serca i zatrzymania akcji serca. W razie zatrzymania akcji serca, należy wdrożyć standardowe sercowo-naczyniowe zabiegi resuscytacyjne.

Po początkowym podaniu tlenu przez maskę może być wskazana intubacja dotchawicza, przy użyciu produktów leczniczych i technik znanych lekarzowi, w razie wystąpienia trudności z utrzymaniem drożności dróg oddechowych lub jeśli wskazane jest długotrwałe wspomaganie oddechu (wentylacja wspomagana lub kontrolowana).

Meloksykam

Doświadczenie dotyczące przedawkowania meloksykamu jest ograniczone.

Objawy po ostrym przedawkowaniu NLPZ zazwyczaj ograniczają się do apatii, senności, nudności, wymiotów i bólu nadbrzusza, co na ogół ustępuje po wdrożeniu leczenia wspomagającego. Może wystąpić krwawienie z układu pokarmowego. Po przedawkowaniu mogą wystąpić reakcje rzekomoanafilaktyczne.

Po przedawkowaniu produktu leczniczego Zynrelef należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

Roztwór na ranę o przedłużonym uwalnianiu. Przejrzysty, jasnożółty do żółtego, lepki płyn.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki znieczulające, leki do znieczulenia miejscowego (amidy), kod ATC: jeszcze nieprzydzielony

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Zynrelef jest skojarzeniem bupiwakainy i meloksykamu w stałej dawce, o przedłużonym uwalnianiu. Przez około 72 godziny po zastosowaniu produktu leczniczego Zynrelef w operowanym miejscu uwalnia on bupiwakainę i meloksykam, które są następnie wchłaniane przez otaczające tkanki. Uważa się, że meloksykam kontroluje stan zapalny tkanek, normalizując tym samym wartość pH i nasilając działanie bupiwakainy, prowadząc do zwiększenia działania przeciwbólowego.

Bupiwakaina jest lekiem znieczulającym miejscowo o budowie amidowej i o działaniu znieczulającym i przeciwbólowym. W dużych dawkach powoduje znieczulenie chirurgiczne, natomiast w mniejszych dawkach powoduje blokadę czuciową (zniesienie czucia bólu) z mniej nasiloną blokadą ruchową.

Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z grupy oksykamów, o właściwościach przeciwzapalnych, przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. Dokładny mechanizm działania jest nadal nieznany. Meloksykam hamuje biosyntezę prostaglandyn, znanych mediatorów stanu zapalnego.

Działanie farmakodynamiczne

Bupiwakaina Bupiwakaina powoduje odwracalną blokadę rozchodzenia się impulsów wzdłuż włókien nerwowych, zapobiegając przemieszczaniu się jonów sodu przez błonę komórkową do wewnątrz neuronów włókien nerwowych. Uważa się, że kanały sodowe błony komórkowej neuronu są receptorami dla cząsteczek leków znieczulających miejscowo.

Leki znieczulające miejscowo mogą mieć podobne działanie na inne pobudliwe błony komórkowe, np. w mózgu i mięśniu sercowym. Jeśli nadmierne ilości substancji czynnej dostaną się do krążenia ustrojowego, mogą wystąpić objawy przedmiotowe i podmiotowe działania toksycznego ze strony ośrodkowego układu nerwowego i układu krążenia.

Działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy zazwyczaj poprzedza objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, ponieważ działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy występuje przy mniejszym stężeniu produktu w osoczu. Bezpośrednie działanie leków znieczulających miejscowo na serce obejmuje wolne przewodnictwo, ujemny inotropizm i ostatecznie zatrzymanie akcji serca.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego Zynrelef oceniano w 2 wieloośrodkowych badaniach klinicznych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną i placebo.

Nasilenie bólu w skali NRS (średnia ± SE)

Badanie 301 (bunionektomia)

Łącznie 412 pacjentów, poddanych jednostronnej bunionektomii z osteotomią i utrwaleniem lidokainowym blokiem Mayo, przydzielono losowo do 1 z następujących 3 grup terapeutycznych w proporcjach 3:3:2 (odpowiednio): Zynrelef 60 mg/1,8 mg, bupiwakainy chlorowodorek 50 mg lub roztwór soli fizjologicznej jako placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 47 lat (zakres 18-77 lat), pacjenci byli głównie płci żeńskiej (86%). Produkt leczniczy Zynrelef podano bezpośrednio w operowane miejsce pod koniec zabiegu, po końcowym płukaniu i odessaniu, ale przed zamknięciem. Bupiwakainy chlorowodorek i placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej podano odpowiednio we wstrzyknięciu i wkropleniu. Pacjenci oceniali nasilenie bólu na skali numerycznej (ang. numeric rating scale, NRS) od 0 do 10, do 72 godzin po podaniu dawki. Po zabiegu nie było ustalonego schematu stosowania leków przeciwbólowych, jednak pacjenci mogli przyjmować doraźne produkty lecznicze zgodnie z potrzebą (10 mg oksykodonu doustnie co 4 godziny, 10 mg morfiny iv. co 2 godziny i (lub) 1 000 paracetamolu doustnie co 6 godzin).

Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego i wszystkich 4 drugorzędowych punktów końcowych były pozytywne. Produkt leczniczy Zynrelef znacznie zmniejszył średni AUC nasilenia bólu NRS-A z działaniem do 72 godzin po zabiegu w porównaniu z placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (pierwszorzędowy punkt końcowy) i bupiwakainy HCl (ryc. 1). Produkt leczniczy Zynrelef pozwolił również znacznie zmniejszyć przyjmowanie opioidów i znacznie zwiększył odsetek osób niewymagających stosowanie doraźnych leków opioidowych (byli „bez opioidów”) (tabela 2).

Ryc. 1: Średnie nasilenie bólu w ciągu 72 godzin w badaniu 301 (bunionektomia)

Zynrelef 60 mg/1,8 mg (N = 157)

Bupiwakainy HCl 50 mg (N = 155)

Placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (N = 100) AUC0-72

Zynrelef wobec placebo: p < 0,0001 Zynrelef wobec bupiwakainy HCl: p = 0,0002

Godziny po podaniu w ramach badania

Tabela 2: Stosowanie opioidów w ciągu 72 godzin w badaniu 301 (bunionektomia)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a W równoważnikach miligramów morfiny dożylnej (IV MME).

Badanie 302 (operacja naprawcza przepukliny pachwinowej)

Łącznie 418 pacjentów, poddanych otwartej operacji naprawczej przepukliny pachwinowej z wykorzystaniem siatki w znieczuleniu ogólnym, przydzielono losowo do 1 z następujących 3 grup terapeutycznych w proporcjach 2:2:1 (odpowiednio): Zynrelef 300 mg/9 mg, bupiwakainy chlorowodorek 75 mg lub placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej. Średni wiek pacjentów wynosił 49 lat (zakres 18-83 lat), pacjenci byli głównie płci męskiej (94%). Produkt leczniczy Zynrelef podano bezpośrednio w operowane miejsce pod koniec zabiegu, po płukaniu i odessaniu każdej warstwy powięzi, ale przed zamknięciem. Bupiwakainy chlorowodorek i placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej podano odpowiednio we wstrzyknięciu i wkropleniu. Pacjenci oceniali nasilenie bólu na skali NRS od 0 do 10, do 72 godzin po podaniu dawki. Po zabiegu nie było ustalonego schematu stosowania leków przeciwbólowych, jednak pacjenci mogli przyjmować doraźny produkt leczniczy zgodnie z potrzebą (10 mg oksykodonu doustnie co 4 godziny, 10 mg morfiny iv. co 2 godziny i (lub) 1 000 paracetamolu doustnie co 6 godzin).

Wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego i wszystkich 4 drugorzędowych punktów końcowych były pozytywne. Produkt leczniczy Zynrelef znacznie zmniejszył średni AUC nasilenia bólu NRS-A z działaniem do 72 godzin po zabiegu w porównaniu z placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (pierwszorzędowy punkt końcowy) i bupiwakainy HCl (ryc. 2). Produkt leczniczy Zynrelef pozwolił również znacznie zmniejszyć przyjmowanie opioidów i znacznie zwiększył odsetek osób, które były „bez opioidów” (tabela 3).

Ryc. 2: Średnie nasilenie bólu (NRS) w ciągu 72 godzin w badaniu 302 (herniorafia)

Zynrelef 300 mg/9 mg (N = 164)

AUC0-72

Zynrelef wobec placebo: p = 0,0004 Zynrelef wobec bupiwakainy HCl: p <0,0001

Bupiwakainy HCl 75 mg (N = 172)

Placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej (N = 82)

Nasilenie bólu w skali NRS (średnia ± SE)

Godziny po podaniu w ramach badania

Tabela 3: Stosowanie opioidów w ciągu 72 godzin w badaniu 302 (herniorafia)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a W równoważnikach miligramów morfiny dożylnej (IV MME).

Zabiegi chirurgiczne nieoceniane z produktem leczniczym Zynrelef

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Zynrelef w większych zabiegach chirurgicznych, w tym operacjach jamy brzusznej, naczyniowych i klatki piersiowej.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zynrelef w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Po zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego Zynrelef w operowanym miejscu dochodzi do wykrywalnego ogólnoustrojowego poziomu bupiwakainy w osoczu przez 72 godziny, a meloksykamu przez 120 godzin. Ogólnoustrojowy poziom bupiwakainy w osoczu po zastosowaniu produktu leczniczego Zynrelef jest powiązany ze skutecznością.

Wchłanianie

Produkt leczniczy Zynrelef to bupiwakaina i meloksykam w postaci o przedłużonym uwalnianiu, wykorzystujący polimerowy system dostarczania leku. Po zastosowaniu jednej dawki produktu leczniczego Zynrelef bupiwakaina i meloksykam są jednocześnie uwalniane z polimeru przez około 3 dni.

Parametry farmakokinetyczne bupiwakainy i meloksykamu w produkcie leczniczym Zynrelef oceniano po wielu zabiegach chirurgicznych.

Statystykę opisową parametrów farmakokinetycznych reprezentatywnych dawek produktu leczniczego Zynrelef w każdym badaniu przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4: Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych bupiwakainy i meloksykamu po podaniu pojedynczych dawek produktu leczniczego Zynrelef

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

AUC = pole pod krzywą; NC = nie obliczano.

Uwaga: Średnia arytmetyczna (odchylenie standardowe), z wyjątkiem tmax, gdzie jest to mediana (zakres). Dawki produktu leczniczego Zynrelef przedstawiono jako dawkę bupiwakainy (mg)/dawkę meloksykamu (mg).

^a Końcowa faza eliminacji nie była ujęta dla wystarczającej liczby pacjentów; SD nie było obliczone.

Dystrybucja

Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że dystrybucja bupiwakainy i meloksykamu będzie taka sama jak w przypadku każdej postaci roztworu bupiwakainy chlorowodorku lub postaci doustnej meloksykamu.

Bupiwakaina

Całkowity klirens bupiwakainy w osoczu wynosi 0,58 l/min, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73 l, a współczynnik pośredniej ekstrakcji wątrobowej 0,38 po podaniu dożylnym. Wiąże się głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną przy stopniu wiązania z białkami osocza wynoszącym 96%.

Meloksykam

Meloksykam wiąże się w bardzo dużym stopniu z białkami osocza, głównie z albuminą (99%). Meloksykam przenika do mazi stawowej, osiągając stężenie równe około połowie stężenia w osoczu. Objętość dystrybucji jest mała, średnio 11 l. Zmienność międzyosobnicza jest rzędu 30-40%.

Metabolizm

Bupiwakaina

Bupiwakaina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie na drodze hydroksylacji aromatycznej do 4-hydroksybupiwakainy oraz na drodze N-dealkilacji do pipekoloksylidynu (PPX).

Mediatorem obu procesów jest cytochrom P450 (CYP) 3A4. Stężenie PPX i 4-hydroksybupiwakainy w osoczu po podaniu bupiwakainy jest małe w porównaniu do stężenia macierzystego produktu leczniczego. Metabolity mają aktywność farmakologiczną mniejszą niż bupiwakaina.

Meloksykam

Meloksykam podlega rozległej biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, które nie wykazują aktywności farmakodynamicznej. Główny metabolit, 5'-karboksymeloksykam (60% dawki), powstaje poprzez utlenianie metabolitu pośredniego, 5'-hydroksymetylomeloksykamu, który jest również wydalany w mniejszym stopniu (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że izoenzym CYP2C9 odgrywa ważną rolę w tym szlaku metabolicznym, z niewielkim udziałem izoenzymu CYP3A4. Aktywność peroksydazy pacjenta odpowiada prawdopodobnie za powstanie dwóch pozostałych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki. Eliminacja

Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że ich wydalanie będzie takie same, jak w przypadku innych postaci roztworu bupiwakainy chlorowodorku lub postaci doustnych meloksykamu.

Bupiwakaina

Około 1% bupiwakainy jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego leku w ciągu 24 godzin i około 5% w postaci PPX. Średni pozorny końcowy okres półtrwania (t1/2) bupiwakainy z produktu leczniczego Zynrelef wynosi około 14-15 godzin.

Meloksykam

Meloksykam jest wydalany głównie w postaci metabolitów i występuje w równych proporcjach w moczu i kale. Mniej niż 5% dawki dobowej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem, podczas gdy tylko śladowe ilości związku macierzystego są wydalane w moczu. Średni pozorny końcowy okres półtrwania (t1/2) meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef wynosi około 22-25 godzin.

Całkowity klirens w osoczu wynosi średnio 8 ml/min. Specjalne grupy pacjentów

Po uwolnieniu bupiwakainy i meloksykamu z produktu leczniczego Zynrelef i wchłonięciu ogólnoustrojowym spodziewane jest, że wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek będzie taki sam jak w przypadku innych postaci bupiwakainy i meloksykamu.

Zaburzenia czynności wątroby/nerek

Klirens bupiwakainy jest zależny prawie w całości od metabolizmu wątrobowego i jest bardziej wrażliwy na zmiany aktywności wewnętrznych enzymów wątrobowych niż na przepływ wątrobowy.

Ani zaburzenia czynności wątroby, ani łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do większego stężenia wolnego meloksykamu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Po podaniu doustnym meloksykamu średni klirens osoczowy w stanie stacjonarnym u osób w podeszłym wieku był nieznacznie mniejszy niż zgłaszany dla młodszych osób.

Dane niekliniczne dotyczące produktu leczniczego Zynrelef, bupiwakainy lub meloksykamu, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności ogólnej i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie znaleziono dowodów na działanie mutagenne meloksykamu ani in vitro, ani in vivo. Nie stwierdzono ryzyka rakotwórczości u szczurów i myszy dla dawek znacznie większych niż stosowane klinicznie. Nie prowadzono długookresowych badań na zwierzętach, oceniających potencjalne własności mutagenne i rakotwórcze produktu leczniczego Zynrelef i bupiwakainy.

Bupiwakaina przenika przez łożysko. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano mniejszą przeżywalność potomstwa szczurów i śmiertelność zarodków u królików dla dawek bupiwakainy, które wynosiły 1,9- do 2,1-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej produktu leczniczego Zynrelef u ludzi (na podstawie powierzchni ciała przy użyciu maksymalnego dobowego narażenia u osoby o masie ciała 60 kg). Badanie bupiwakainy przeprowadzane na małpach z gatunku Rhesus sugerowało zmianę zachowania pourodzeniowego po narażeniu na bupiwakainę podczas porodu.

Badania dotyczące wpływu doustnego meloksykamu na rozrodczość, przeprowadzane na szczurach, wykazały zmniejszenie liczby owulacji i zahamowanie implantacji zarodka w jamie macicy oraz działanie toksyczne na zarodek (zwiększenie resorpcji) na poziomie dawek toksycznych dla matki wynoszących 1 mg/kg i więcej. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość u szczurów i królików nie wykazały teratogenności dla dawek doustnych wynoszących do 4 mg/kg u szczurów i 80 mg/kg u królików. Te poziomy bez obserwowanego wpływu przekraczały maksymalne dobowe narażenie na meloksykam w produkcie leczniczym Zynrelef o współczynnik 7,4- i 295-krotności (na podstawie powierzchni ciała przy użyciu maksymalnego dobowego narażenia u osoby o masie ciała 60 kg).

Opisano działania toksyczne dla płodu pod koniec ciąży, które są wspólne dla wszystkich inhibitorów syntezy prostaglandyn.

Bupiwakaina wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Produkt leczniczy Zynrelef może wywierać bardzo łagodny wpływ na funkcje umysłowe i koordynację, nawet przy braku jawnego działania toksycznego na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), i mogą tymczasowo upośledzać zdolność do lokomocji i czujność.

DETOSU/glikol trietylenowy/kopolimer poliglikolidu glikolu trietylenowego Triacetyna

Dimetylosulfotlenek Kwas maleinowy

Nie mieszać tego produktu leczniczego z wodą, roztworem chlorku sodu ani z innymi produktami leczniczymi, ponieważ produkt stanie się bardziej lepki i trudny do podania.

Produkt leczniczy Zynrelef nie powinien mieć styczności z roztworem jodopowidonu.

Okres ważności

60 mg/1,8 mg bupiwakainy/meloksykamu: 2 lata 200 mg/6 mg bupiwakainy/meloksykamu: 3 lata 400 mg/12 mg bupiwakainy/meloksykamu: 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: zużyć natychmiast.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Ten produkt leczniczy należy przygotowywać tylko bezpośrednio przed użyciem.

60 mg bupiwakainy/1,8 mg meloksykamu

Jedna fiolka 10 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, jedna strzykawka luer lock 3 ml i 1 aplikator luer lock.

200 mg bupiwakainy/6 mg meloksykamu

Jedna fiolka 10 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, jedna strzykawka luer lock 12 ml i 1 aplikator luer lock.

400 mg bupiwakainy/12 mg meloksykamu

Jedna fiolka 20 ml, ze szkła typu I, 1 nakłuwacz do fiolek z odpowietrznikiem, dwie strzykawki luer lock 12 ml i 2 aplikatory luer lock.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Tylko przejrzysty roztwór bez wytrąconych cząstek nadaje się do użytku.

Roztwór jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Niewykorzystany roztwór należy usunąć.

Zewnętrzna część fiolki Zynrelef nie jest sterylna. Należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki podczas postępowania z produktem leczniczym, aby zapobiec zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu.

W przypadku przygotowania w sali operacyjnej zaleca się, aby ten produkt przygotowywał zespół 2-osobowy.

Zynrelef jest lepkim roztworem, który należy przygotowywać i podawać tylko przy użyciu narzędzi dostarczonych w zestawie zabiegowym Zynrelef.

Należy zapoznać się z instrukcją użycia przeznaczoną dla personelu medycznego, przedstawioną w ulotce dołączonej do opakowania.