Zefylti
Warianty
Wskazania
Zefylti jest wskazany w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania neutropenii z gorączką u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, u których występuje zwiększone ryzyko przedłużonej ciężkiej neutropenii.
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Zefylti są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi.
Zefylti jest wskazany w celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells, PBPC).
U pacjentów, dzieci lub dorosłych z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią z bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) ≤ 0,5 x 10 9 /L oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, przewlekłe podawanie produktu Zefylti jest wskazane w celu zwiększenia liczby neutrofilów oraz zmniejszenia częstości występowania i czasu trwania objawów związanych z zakażeniem.
Zefylti jest wskazany w leczeniu przewlekłej neutropenii (ANC ≤ 1 x 10 9 /L) u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, w sytuacji gdy nie można zastosować innych metod leczenia neutropenii.
Sposób stosowania
Chemioterapia lekami cytotoksycznymi
Filgrastym można podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym lub po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy w postaci infuzji dożylnej codziennie przez 30 minut.
W większości przypadków preferowaną drogą podania jest wstrzyknięcie podskórne. Istnieją pewne dowody pochodzące z badania z zastosowaniem dawki pojedynczej, że podanie dożylne może skracać czas działania leku. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w przypadku podawania dawek wielokrotnych jest niejasne. Wybór drogi podania produktu powinien zależeć od indywidualnej sytuacji klinicznej.
Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku kostnego
Filgrastym można podawać w postaci trwającej 30 minut lub 24 godziny infuzji dożylnej lub w trwającej 24 godziny ciągłej infuzji podskórnej. Produkt leczniczy Zefylti należy rozcieńczyć w 20 mL 5% roztworu glukozy.
Mobilizacja PBPC u pacjentów poddanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed autogenicznym przeszczepieniem PBPC
Podawanie filgrastymu w monoterapii w celu mobilizacji PBPC:
Filgrastym można podawać w postaci trwającej 24 godziny ciągłej infuzji podskórnej lub w postaci wstrzyknięcia podskórnego. W przypadku infuzji filgrastym należy rozcieńczyć w 20 mL roztworu glukozy o stężeniu 5%.
Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBCB po chemioterapii mielosupresyjnej: Filgrastym należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego.
Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców przed allogenicznym przeszczepieniem PBPC
Filgrastym należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego.
Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią (ang. severe chronic neutropenia, SCN)
Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna : Filgrastym należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego.
Pacjenci zakażeni wirusem HIV
Odwrócenie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Filgrastym należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego.
Dawkowanie
Leczenie filgrastymem należy stosować wyłącznie we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym posiadającym doświadczenie w leczeniu czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny. Zabiegi mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym posiadającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w sprzęt do prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek progenitorowych.
Chemioterapia lekami cytotoksycznymi
Dawkowanie
Zalecana dawka filgrastymu wynosi 0,5 mln j. (5 µg)/kg mc./dobę. Pierwszą dawkę filgrastymu należy podać co najmniej 24 godzin po chemioterapii cytotoksycznej. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano dawkę 230 µg/m 2 pc./dobę (4 do 8,4 μg/kg mc./dobę) podawaną podskórnie.
Filgrastym należy podawać codziennie, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczek limfatycznych przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu stosowanej chemioterapii cytotoksycznej.
U pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną zazwyczaj 1 do 2 dni po rozpoczęciu leczenia filgrastymem występuje przemijające zwiększenie liczby neutrofilów. Jednak, aby uzyskać trwałą reakcję kliniczną, nie należy przerywać podawania filgrastymu przed ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby neutrofilów do wartości prawidłowych. Nie zaleca się przedwczesnego przerwania leczenia filgrastymem przed osiągnięciem spodziewanego nadiru liczby neutrofilów.
Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku kostnego
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 1 mln j. (10 µg)/kg mc./dobę.
Pierwszą dawkę produktu Zefylti należy podać co najmniej 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej oraz conajmniej 24 godziny po infuzji szpiku kostnego.
Po ustąpieniu nadiru liczby neutrofilów dobową dawkę filgrastymu należy dostosować w zależności od zmian liczby neutrofilów według następującego schematu:
Tabela 1: dobowa dawka filgrastymu w zależności od zmian liczby neutrofilów
Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.
Mobilizacja PBPC u pacjentów poddanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed autogenicznym przeszczepieniem PBPC
Dawkowanie
Zalecana dawka filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii, wynosi 1 mln j. (10 µg)/kg mc./dobę, przez 5 do 7 kolejnych dni. Czas wykonania leukaferezy: 1 lub 2 zabiegi leukaferezy w dniu 5. i 6. są często wystarczające. W innych sytuacjach konieczne może być wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Podawanie filgrastymu należy kontynuować aż do ostatniej leukaferezy.
Zalecana dawka filgrastymu w mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 0,5 mln j. (5 µg)/kg mc./dobę, począwszy od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii aż do ustąpienia przewidywanego nadiru liczby neutrofilów i jej normalizacji. Leukaferezę należy wykonać w okresie, gdy ANC zwiększy się z < 0,5 x 10 9 /L do > 5 x 10 9 /L. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, jednorazowa leukafereza jest często wystarczająca.
W innych sytuacjach zaleca się wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy.
Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców przed allogenicznym przeszczepieniem PBPC
Dawkowanie
W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców filgrastym należy podawać w dawce 1 mln j. (10 µg)/kg mc./dobę przez 4 do 5 kolejnych dni. Leukaferezę należy rozpocząć w dniu 5. i kontynuować do dnia 6., jeśli jest to konieczne, tak by możliwe było pobranie 4 x 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy.
Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią (ang. severe chronic neutropenia, SCN)
Dawkowanie
Neutropenia wrodzona
Zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln j. (12 µg)/kg mc./dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych.
Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna
Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln j. (5 µg)/kg mc./dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych.
Dostosowanie dawki
Filgrastym należy podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym, aż liczba neutrofilów zwiększy się i będzie się utrzymywać na poziomie przekraczającym 1,5 x 10 9 /L. Po uzyskaniu reakcji na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku zapewniającą utrzymanie tego poziomu. Aby utrzymać odpowiednią liczbę neutrofilów, konieczne jest długotrwałe codzienne podawanie leku. Po 1 do 2 tygodniach leczenia dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę w zależności od reakcji danego pacjenta na leczenie. Następnie dawkę można indywidualnie dostosowywać co 1 do 2 tygodni, tak by średnia liczba neutrofilów utrzymywała się pomiędzy 1,5 x 10 9 /L a 10 x 10 9 /L.
U pacjentów z ciężkimi zakażeniami można rozważyć szybsze zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych u 97% pacjentów z reakcją na leczenie pełna odpowiedź wystąpiła po zastosowaniu dawki ≤ 24 µg/kg mc./dobę. Nie określono długoterminowego bezpieczeństwa stosowania filgrastymu w dawce większej niż 24 μg/kg mc./dobę u pacjentów z SCN.
Pacjenci zakażeni wirusem HIV
Dawkowanie
Odwrócenie neutropenii:
Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 0,1 mln j. (1 µg)/kg mc./dobę i może być zwiększona maksymalnie do 0,4 mln j. (4 µg)/kg mc./dobę. Lek należy podawać do chwili, gdy liczba neutrofilów osiągnie wartości prawidłowe i może być utrzymana na tym poziomie (ANC > 2 x 10 9 /L). W badaniach klinicznych u ponad 90% pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie tymi dawkami, a odwrócenie neutropenii nastąpiło średnio po 2 dniach.
U niewielkiej liczby pacjentów (< 10%) dla odwrócenia neutropenii konieczne było podanie dawek do 1 mln j. (10 µg)/kg mc./dobę.
Utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów:
Po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów. Zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie co drugą dobę 30 mln j. (300 µg)/dobę. Może być konieczne dalsze dostosowanie dawki, w zależności od bezwzględnej liczby neutrofilów u pacjenta, tak by utrzymywała się ona powyżej wartości 2 x 10 9 /L. W badaniach klinicznych konieczne było podawanie dawki 30 mln j. (300 µg)/dobę przez 1 do 7 dni w tygodniu, by utrzymać ANC powyżej 2 x 10 9 /L, a średnia częstość podawania leku wynosiła 3 dni w tygodniu. W celu utrzymania wartości ANC > 2 x 10 9 /L może być konieczne długotrwałe podawanie leku.
Osoby w podeszłym wieku
W badaniach klinicznych z filgrastymem uczestniczyła niewielka liczba pacjentów w podeszłym wieku, jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem tej grupy wiekowej i dlatego nie można sformułować specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania.
Zaburzenia czynności nerek
Badania z zastosowaniem filgrastymu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wykazują, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny jak u osób z prawidłową czynnością tych narządów. W tej sytuacji nie ma konieczności dostosowywania dawki leku.
Stosowanie u dzieci z SCN i nowotworem złośliwym
Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów uczestniczących w programie badawczym dotyczącym SCN stanowiły osoby w wieku poniżej 18 lat. Skuteczność leczenia była wyraźna w tej grupie wiekowej, której większość stanowili pacjenci z wrodzoną neutropenią. Nie stwierdzono różnic w profilu bezpieczeństwa leku u dzieci leczonych z powodu SCN.
Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi.
Zalecenia dotyczące dawkowania leku u dzieci są takie same jak u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną.
Skład
Zefylti 30 mln j./0,5 mL roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce
Każdy mL roztworu zawiera 60 milionów jednostek (mln j.) (co odpowiada 600 mikrogramom [µg]) filgrastymu*.
Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mln j. (co odpowiada 300 µg) filgrastymu w 0,5 mL (0,6 mg/mL).
Zefylti 48 mln j./0,5 mL roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce
Każdy mL roztworu zawiera 96 milionów jednostek (mln j.) (co odpowiada 960 mikrogramom [µg]) filgrastymu*.
Każda ampułko-strzykawka zawiera 48 mln j. (co odpowiada 480 µg) filgrastymu w 0,5 mL (0,96 mg/mL).
*Filgrastym (rekombinowany metionylowany ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów) jest wytwarzany w komórkach Escherichia coli techniką rekombinacji DNA.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każdy mL roztworu zawiera 0,04 mg polisorbatu 80 (E433) oraz 50 mg sorbitolu (E420).
Interakcje
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu podawanego w tym samym dniu, co chemioterapia mielosupresyjna, nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na chemioterapię cytotoksyczną o działaniu mielosupresyjnym, nie zaleca się stosowania filgrastymu w okresie od 24 godzin przed chemioterapią do 24 godzin po chemioterapii.Wstępne dane pochodzące od niewielkiej liczby pacjentów leczonych jednocześnie filgrastymem i 5-fluorouracylem wskazują, że może dojść do nasilenia neutropenii.
Dotychczas nie przeprowadzono jeszcze badań klinicznych nad możliwymi interakcjami z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami.
Lit sprzyja uwalnianiu neutrofilów, i dlatego może nasilać działanie filgrastymu. Mimo że nie przeprowadzono jeszcze formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej szkodliwość.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Identyfikowalność
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dla wszystkich wskazań
Nadwrażliwość
Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi
Szczególne środki ostrożności u pacjentów z nowotworem złośliwym
Szczególne środki ostrożności u pacjentów poddanych mobilizacji PBPC
Szczególne środki ostrożności u zdrowych dawców poddanych mobilizacji PBPC
Szczególne środki ostrożności u pacjentów z SCN
Szczególne środki ostrożności u pacjentów zakażonych wirusem HIV
Substancje pomocnicze
Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najcięższych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia filgrastymem, należą: reakcja anafilaktyczna, ciężkie działania niepożądane w obrębie płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i ARDS), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka splenomegalia/pęknięcie śledziony, przekształcenie w zespół mielodysplastyczny lub białaczkę u pacjentów z SCN, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. Graft versus Host Disease, GvHD) u pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku kostnego lub transplantacji komórek progenitorowych krwi obwodowej i przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: gorączka, bóle mięśniowo-szkieletowe (w tym ból kości, ból kręgosłupa, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi), niedokrwistość, wymioty i nudności. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym bóle mięśniowo-szkieletowe o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym występowały u 10% pacjentów, a o nasileniu ciężkim – u 3% pacjentów.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Dane w tabeli poniżej opisują działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w zgłoszeniach spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 2: Zestawienie działań niepożądanych
Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.
a Patrz punkt c (Opis wybranych działań niepożądanych) b U pacjentów po allogenicznej transplantacji szpiku kostnego zgłaszano przypadki GvHD i zgonów (patrz punkt c) c Obejmuje ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo- szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi d Przypadki zaobserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego lub mobilizacji PBPC e Działania niepożądane o większej częstości występowania u pacjentów leczonych filgrastymem w porównaniu do częstości występowania u pacjentów otrzymujących placebo i związane z następstwami choroby nowotworowej lub chemioterapii cytotoksycznej
Opis wybranych działań niepożądanych
Nadwrażliwość W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność i niedociśnienie tętnicze, występujące po rozpoczęciu lub podczas trwania leczenia. Zgłoszenia tych działań były częstsze po podaniu dożylnym. W niektórych przypadkach nawrót objawów zaobserwowano po ponownym podaniu leku, co wskazywałoby na związek przyczynowy. Filgrastim należy całkowicie odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną.
Działania niepożądane w obrębie płuc
W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących płuc, w tym śródmiąższową chorobę płuc, obrzęk płuc oraz nacieki w płucach, w niektórych przypadkach prowadzące do wystąpienia niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS), które mogą zakończyć się zgonem.
Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony
Po podaniu filgrastymu odnotowano przypadki powiększenia śledziony oraz pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony zakończyły się zgonem.
Zespół przesiąkania włośniczek
Po zastosowaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów zgłaszano przypadki zespołu przesiąkania włośniczek. Występował on na ogół u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, z posocznicą, u pacjentów otrzymujących wielolekową chemioterapię lub poddawanych aferezie.
Zapalenie naczyń krwionośnych skóry
U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u pacjentów otrzymujących filgrastym jest nieznany. Podczas długotrwałego stosowania przypadki zapalenia naczyń krwionośnych skóry zgłoszono u 2% pacjentów z SCN.
Leukocytoza
U 41% zdrowych dawców zgłoszono przypadki leukocytozy (WBC > 50 x 10 9 /L), natomiast u 35% dawców – przemijającą małopłytkowość (płytki krwi < 100 x 10 9 /L) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy.
Zespół Sweeta
U pacjentów leczonych filgrastymem zgłoszono przypadki zespołu Sweeta (ostrej gorączkowej dermatozy neutrofilowej).
Dna rzekoma (chondrokalcynoza pirofosforanowa)
U pacjentów z nowotworem złośliwym leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki dny rzekomej (chondrokalcynozy pirofosforanowej).
GvHD
U pacjentów otrzymujących G-CSF po allogicznym przeszczepieniu szpiku kostnego zgłaszano przypadki choroby GvHD oraz zgonów pacjentów.
Dzieci i młodzież
Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, co sugeruje brak związanych z wiekiem różnic w farmakokinetyce filgrastymu.
Jedynym stale zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy, co nie różni się od doświadczenia w populacji dorosłych. Brak wystarczających danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci i młodzieży.
Inne szczególne grupy pacjentów
Stosowanie u osób w podeszłym wieku
Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności między pacjentami w wieku powyżej 65 lat w porównaniu z młodszymi dorosłymi (w wieku > 18 lat) pacjentami otrzymującymi chemioterapię cytotoksyczną, a doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w reakcji na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi pacjentami.
Brak wystarczających danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku w innych zatwierdzonych wskazaniach do stosowania filgrastymu.
Dzieci i młodzież z SCN
Zgłaszano przypadki zmniejszenia gęstości kości oraz osteoporozy u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią leczonych przewlekle filgrastymem.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Ciąża i laktacja
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. U królików stwierdzono zwiększenie częstości utraty zarodka przy dużej wielokrotności ekspozycji klinicznej i występowaniu działania toksycznego u matki. Istnieją doniesienia w literaturze o przenikaniu filgrastymu przez łożysko u kobiet w ciąży.
Nie zaleca się stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy filgrastym lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, przerwać/wstrzymać podawanie filgrastymu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Filgrastym nie wpływał na zdolność do reprodukcji ani na płodność u samców i samic szczurów.
Przedawkowanie
Nie ustalono skutków przedawkowania filgrastymu.
Przerwanie leczenia filgrastymem powoduje zazwyczaj zmniejszenie liczby neutrofilów krążących o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powrót do normy w ciągu 1 do 7 dni.
Postać farmaceutyczna
Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji
Przejrzysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki wzrostu kolonii komórkowych, kod ATC: L03AA02
Zefylti jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofilów ze szpiku kostnego. Filgrastym zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) powoduje znaczne zwiększenie liczby neutrofilów we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, przy niewielkim zwiększeniu liczby monocytów. U niektórych pacjentów z SCN filgrastym może również wywoływać niewielkie zwiększenie liczby granulocytów eozynochłonnych i bazofilów względem wartości wyjściowych; u niektórych z tych pacjentów przed leczeniem może wystąpić eozynofilia lub bazofilia. W zalecanym zakresie dawek zwiększenie liczby neutrofilów jest zależne od dawki.
Neutrofile wytwarzane w odpowiedzi na leczenie filgrastymem wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność, co wykazały badania chemotaksji i fagocytozy. Po zakończeniu leczenia filgrastymem liczba krążących neutrofilów zmniejsza się o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powraca do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni.
Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię prowadzi do znacznego zmniejszenia częstości występowania, nasilenia i czasu trwania neutropenii oraz neutropenii z gorączką. Leczenie filgrastymem znacznie skraca czas trwania neutropenii z gorączką, ogranicza stosowanie antybiotyków i skraca hospitalizację po chemioterapii indukcyjnej w ostrej białaczce szpikowej lub poleczeniu mieloablacyjnym poprzedzającym przeszczepienie szpiku kostnego. Nie dotyczy to zmniejszenia częstości występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń. Czas trwania gorączki nie uległ skróceniu u pacjentów przechodzących leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku kostnego.
Zastosowanie filgrastymu w monoterapii lub po chemioterapii mobilizuje komórki progenitorowe we krwi obwodowej. Te autologiczne komórki PBPC można pobrać i podać w infuzji po chemioterapii dużymi dawkami zamiast lub dodatkowo do przeszczepienia szpiku. Podanie PBPC przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając czas zagrożenia wystąpieniem powikłań krwotocznych i zmniejszając konieczność transfuzji płytek krwi.
U biorców allogenicznych komórek PBPC zmobilizowanych przy pomocy filgrastymu odnowa hematologiczna była znacznie szybsza, pozwalając na istotne skrócenie czasu do samoistnej regeneracji płytek krwi w porównaniu z allogenicznym przeszczepem szpiku kostnego.
W jednym retrospektywnym europejskim badaniu, oceniającym zastosowanie G-CSF po allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami, wskazano na zwiększenie ryzyka wystąpienia GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem (ang. treatment-related mortality, TRM) i śmiertelności związanej z podawaniem G-CSF. W odrębnym retrospektywnym badaniu międzynarodowym z udziałem pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zaobserwowano wpływu na ryzyko GvHD, TRM ani śmiertelności. Metaanaliza badań przeszczepów allogenicznych, w tym wyniki 9 prospektywnych, randomizowanych badań, 8 badań retrospektywnych i 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykryła wpływu na ryzyko ostrej GvHD, przewlekłej GvHD ani wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem.
Tabela 3: Ryzyko względne (95% CI) GvHD i TRM po leczeniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego
Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.
a Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepienia szpiku kostnego w tym okresie; w niektórych badaniach stosowano GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów) b Analiza obejmuje pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego w tym okresie
Zastosowanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepem PBPC
U zdrowych dawców dawka 10 µg/kg mc./dobę podawana podskórnie przez 4 do 5 kolejnych dni pozwala na pobranie ≥ 4 x 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy u większości dawców po dwóch leukaferezach.
Stosowanie filgrastymu u pacjentów, dorosłych lub dzieci, z ciężką przewlekłą neutropenią (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) wywołuje utrzymujący się wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów we krwi obwodowej oraz zmniejszenie występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań.
Stosowanie filgrastymu u pacjentów z zakażeniem HIV pozwala na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów, umożliwiając podawanie zaplanowanych dawek leków przeciwwirusowych i (lub) innych leków o działaniu mielosupresyjnym. Brak jest dowodów na to, że pacjenci z zakażeniem HIV leczeni filgrastymem wykazują zwiększenie replikacji wirusa HIV.
Podobnie jak w przypadku innych krwiotwórczych czynników wzrostu G-CSF wykazuje in vitro właściwości pobudzające względem ludzkich komórek śródbłonka.
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że klirens filgrastymu charakteryzuje się farmakokinetyką liniową zarówno po podaniu podskórnym, jak i dożylnym. Okres półtrwania w fazie eliminacji filgrastymu z surowicy wynosi około3,5 godziny, a klirens – około 0,6 mL/min/kg. Wlew ciągły filgrastymu przez okres do 28 dni u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku nie przyniósł żadnych dowodów na kumulację leku i wykazał porównywalne okresy półtrwania eliminacji. Istnieje dodatnia korelacja liniowa pomiędzy wysokością dawki a stężeniem filgrastymu w surowicy, niezależnie od tego czy lek podaje się dożylnie czy podskórnie. Po podskórnym podaniu zalecanych dawek stężenia w surowicy utrzymywały się powyżej 10 ng/mL przez 8 do 16 godzin. Objętość dystrybucji we krwi wynosi około 150 mL/kg.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności filgrastymu po podaniu wielokrotnym przez okres do 1 roku potwierdziły oczekiwane działania farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Zmiany te były przemijające po przerwaniu leczenia.
Wpływ filgrastymu na rozwój prenatalny badano u szczurów i królików. Dożylne podanie filgrastymu (80 µg/kg mc./dobę) królikom w okresie organogenezy powodowało działanie toksyczne u matki.
Zaobserwowano zwiększenie częstości spontanicznych poronień oraz poimplantacyjnej utraty płodów i zmniejszenie średniej liczby żywych płodów w miocie oraz masy płodów.
Na podstawie danych zgłoszonych dla innego produktu zawierającego filgrastym, podobnego do produktu referencyjnego, porównywalne wyniki oraz zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu zaobserwowano podczas stosowania dawek toksycznych dla matki, wynoszących 100 µg/kg/dobę, co odpowiadało ekspozycji ogólnoustrojowej około 50-90 razy większej od ekspozycji obserwowanej u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną 5 µg/kg/dobę. W tym badaniu nie zaobserwowano działania toksycznego na zarodki i płody po podaniu dawek 10 µg/kg/dobę, co odpowiada ogólnoustrojowej ekspozycji około 3-5 razy większej od ekspozycji obserwowanej u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną.
W badaniach u ciężarnych szczurów nie zaobserwowano działania toksycznego na matki i płody po podaniu dawek do 575 µg/kg/dobę. U potomstwa samic szczurów, którym podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i podczas laktacji, zaobserwowano opóźnienie w różnicowaniu zewnętrznym, opóźnienie wzrostu (≥ 20 µg/kg/dobę) oraz nieznaczne zmniejszenie przeżywalności (100 µg/kg/dobę).
Nie zaobserwowano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów.
Obsługa pojazdów i maszyn
Filgrastym może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu filgrastymu mogą wystąpić zawroty głowy.
Wykaz substancji pomocniczych
Sodu octan
Sorbitol (E420)
Polisorbat 80 (E433)
Woda do wstrzykiwań
Azot gazowy
Niezgodności farmaceutyczne
Produktu Zefylti nie należy rozcieńczać roztworem chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań.
Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle i materiałach z plastiku, chyba że jest rozcieńczony roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/mL (5%).
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
Okres ważności
3 lata.
Wykazano, że rozcieńczony roztwór do infuzji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast wykorzystać. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania produktu, który nie powinien zazwyczaj być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych warunkach aseptycznych.
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać.
Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
W okresie ważności i w celu zastosowania ambulatoryjnego produkt można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C) przez jeden okres do 72 godzin. Po upływie tego okresu produktu nie należy ponownie umieszczać w lodówce i należy go zutylizować.
Rodzaj i zawartość opakowania
Ampułko-strzykawka ze szkła typu I z trwale przymocowaną igłą ze stali nierdzewnej w końcówce i nadrukowanymi oznaczeniami podziałki od 0,1 mL do 1 mL (główne podziałki co 0,1 mL i mniejsze podziałki co 0,025 mL do 1 mL).
Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,5 mL roztworu.
Produkt leczniczy Zefylti jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 ampułko- strzykawkę i 5 ampułko-strzykawek z osłoną zabezpieczającą igłę lub bez niej. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Przed podaniem roztwór należy dokładnie obejrzeć. Należy stosować wyłącznie roztwór, który nie zawiera widocznych cząstek stałych.
Produkt Zefylti nie zawiera środków konserwujących. Ze względu na potencjalne ryzyko zanieczyszczeń mikrobiologicznych ampułko-strzykawki produktu Zefylti przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użycia.
Rozcieńczenie przed podaniem (opcjonalnie)
W razie potrzeby produkt Zefylti można rozcieńczać w 5% roztworze glukozy.
Rozcieńczanie do końcowego stężenia poniżej 0,2 mln j./mL (2 µg/mL) nie jest nigdy zalecane.
U pacjentów leczonych filgrastymem w stężeniu poniżej 1,5 mln j. (15 µg) na mL do roztworu należy dodać ludzkiej albuminy osocza (HSA), tak by uzyskać stężenie końcowe 2 mg/mL.
Przykład: W przypadku końcowej objętości wynoszącej 20 mL do całkowitej dawki filgrastymu mniejszej niż 30 mln j. (300 µg) należy dodać 0,2 mL 20% (200 mg/mL) roztworu ludzkiej albuminy zgodnej z Ph. Eur.
Po rozcieńczeniu roztworem glukozy o stężeniu 5% produkt Zefylti wykazuje zgodność ze szkłem i polipropylenem.
Stosowanie ampułko - strzykawki z osłoną zabezpieczającą igłę
Osłona zabezpieczająca igłę zakrywa igłę po wykonaniu wstrzyknięcia, co zapobiega ukłuciu igłą. Nie ma to wpływu na normalne działanie strzykawki. Powoli i równomiernie naciskać tłok, aż do podania całej dawki i braku możliwości dalszego wciśnięcia tłoka. Cały czas naciskając tłok strzykawki wyjąć igłę z ciała pacjenta. Po zwolnieniu tłoka osłona zabezpieczająca zakrywa igłę.
Stosowanie ampułko - strzykawki bez osłony zabezpieczającej igłę
Ampułko-strzykawkę bez osłony zabezpieczającej igłę należy podawać pod nadzorem lekarza. Usuwanie
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
