Winlevi

Produkt Winlevi przeznaczony jest wyłącznie do stosowania na skórę.

Przed zastosowaniem produktu obszary zmienione chorobowo powinny być czyste i suche. Produktu Winlevi nie należy stosować na skaleczenia, otarcia, wypryski lub oparzenia słoneczne. Krem należy stosować bez opatrunku okluzyjnego, aby uniknąć zwiększonego ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

Inne stosowane na skórę produkty lecznicze przeznaczone do leczenia innych chorób na tych samych obszarach skóry należy nakładać co najmniej dwie (2) godziny przed lub po nałożeniu produktu Winlevi. Dotyczy to również stosowania filtrów przeciwsłonecznych lub emolientów.

Należy poinstruować pacjenta, aby nałożył cienką, równomierną warstwę produktu Winlevi na zmieniony chorobowo obszar, delikatnie wmasowując, omijając okolicę oczu, powiek, ust i nozdrzy, a następnie umył ręce po nałożeniu kremu.

Krem należy nakładać na cały zmieniony chorobowo obszar, a nie tylko na zmiany trądzikowe.

Każdy gram kremu zawiera 10 mg klaskoteronu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy gram kremu zawiera 25 mg alkoholu cetylowego i 250 mg glikolu propylenowego (E1520).

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Nie oceniano stosowania klaskoteronu w postaci kremu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi na skórę.

Ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na klaskoteron i jego główny metabolit, korteksolon, po zastosowaniu na skórę jest nieistotna, nie przewiduje się interakcji z leczeniem ogólnoustrojowym; zaleca się jednak ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z glikokortykosteroidowymi produktami leczniczymi.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciąża.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące działania niepożądane to miejscowe reakcje skórne, takie jak rumień (11,5%), łuszczenie/suchość (10,0%), świąd (7,4%) i kłucie/pieczenie (4,0%). Te reakcje miały zwykle charakter samoograniczający i ustąpiły w trakcie stosowania tego produktu leczniczego.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania klaskoteronu na skórę zarówno u pacjentów dorosłych, jak i młodzieży (w wieku od 12 do < 18 lat), z uwzględnieniem badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, przedstawiono w Tabeli 1 poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

Częstość występowania działań niepożądanych definiuje się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 i do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 i do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do < 18 lat)

* oceniane w dedykowanym badaniu fazy II w dawkach supraterapeutycznych; patrz punkt poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowy wynik badania ze stymulacją ACTH

Laboratoryjne dowody zahamowania czynności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) (tj. spadek stężenia kortyzolu w surowicy po 30 minutach od stymulacji za pomocą ACTH) zaobserwowano w dedykowanym badaniu fazy II u 1/20 (5%) pacjentów dorosłych i u 2/22 (9%) pacjentów nastoletnich w warunkach maksymalnego stosowania na całą twarz, ramiona, górną część klatki piersiowej i górną część pleców pacjentów z trądzikiem, co odpowiadało średnim dobowym dawkom 11,3 g (dorośli) i 9,3 g (młodzież). Nie zaobserwowano żadnych klinicznych objawów podmiotowych ani przedmiotowych zahamowania czynności nadnerczy. Po przerwaniu leczenia wyniki badań laboratoryjnych w ciągu 4 tygodni wróciły do wartości prawidłowych.

W przypadku wystąpienia zahamowania osi HPA należy rozważyć przerwanie leczenia.

Dzieci i młodzież

Wśród 444 uczestników w wieku od 12 do < 18 lat włączonych do badań fazy II i fazy III dotyczących trądziku pospolitego z grupą kontrolną otrzymującą podłoże produktu, którzy byli narażeni na działanie kremu zawierającego klaskoteron, ogólna częstotliwość występowania działań niepożądanych wynosiła 4/444 (0,9%).

Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych do końca 12. tygodnia były podobne do zaobserwowanych w grupie pacjentów dorosłych i przedstawionych w Tabeli 1, która obejmuje obie populacje.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .*

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 10 dni po ostatniej dawce.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji, dlatego nie można wykluczyć interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Należy zweryfikować status ciążowy przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem klaskoteronu u kobiet w wieku rozrodczym.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania klaskoteronu na skórę u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję po podaniu na skórę. Choć wchłanianie ogólnoustrojowe klaskoteronu i jego głównego metabolitu, korteksolonu, po zastosowaniu na skórę jest nieistotne, mogą istnieć czynniki indywidualne (np. stosowanie na dużych powierzchniach, długotrwałe stosowanie), które mogą przyczyniać się do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej. Na podstawie wyników badań na zwierzętach i mechanizmu działania (hamowanie receptorów androgenowych) klaskoteron może powodować wady wrodzone płodu. Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży.

Pacjentka musi otrzymać informacje i rozumieć zagrożenia związane ze stosowaniem tego produktu leczniczego w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy klaskoteron lub metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub dzieci.

Ten produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania podczas karmienia piersią lub należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia tym produktem leczniczym.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu klaskoteronu na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach po podaniu na skórę nie wykazały wpływu na płodność samców lub samic szczurów.

Brak określonego leczenia w przypadku przedawkowania produktu Winlevi.

W dedykowanym badaniu klinicznym fazy II u 20 pacjentów dorosłych i 22 pacjentów nastoletnich stosowano przez 2 tygodnie średnią dobową ilość odpowiednio 11,3 g i 9,3 g klaskoteronu w postaci kremu 10 mg/g, czego rezultatem były laboratoryjne dowody zahamowania osi HPA odpowiednio u 5% pacjentów dorosłych i 9% pacjentów nastoletnich.

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu Winlevi oraz objąć pacjenta obserwacją w kierunku możliwego wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych zahamowania osi HPA.

Krem

Krem o barwie białej do prawie białej.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe, inne leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego, kod ATC: D10AX06

Mechanizm działania

Klaskoteron jest inhibitorem receptora androgenowego. Badania in vitro wykazały, że silnie antagonizuje działanie androgenów w pierwotnych ludzkich sebocytach, zmniejszając produkcję i gromadzenie się sebum oraz mediatorów stanu zapalnego, które są znanymi czynnikami patogennymi trądziku.

Działanie farmakodynamiczne

Zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA)

W dedykowanym badaniu fazy II o numerze 171-7151-202, mającym na celu zbadanie możliwego wpływu klaskoteronu w postaci kremu 10 mg/g na oś HPA oraz farmakokinetykę u osób dorosłych i młodzieży z trądzikiem pospolitym, oceniano zahamowanie osi HPA u uczestników dorosłych (n=20) i młodzieży w wieku powyżej 12 lat (n=22) po podawaniu dawki supraterapeutycznej klaskoteronu w postaci kremu w średniej dobowej ilości 11,3 g u osób dorosłych i 9,3 g u młodzieży przez 2 tygodnie. Zahamowanie osi HPA wykazane na podstawie stężenia kortyzolu w surowicy po 30 minutach od stymulacji wynoszącego ≤ 18 μg/dl zaobserwowano u 1/20 (5%) uczestników dorosłych i 2/22 (9%) uczestników z grupy młodzieży w dniu 14. U wszystkich uczestników powróciła prawidłowa funkcja osi HPA podczas wizyty kontrolnej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Elektrofizjologia serca

Klaskoteron w dawce odpowiadającej w przybliżeniu 9-krotności maksymalnej dawki terapeutycznej dla pacjentów dorosłych (5 g/dobę kremu) nie wydłuża odstępu QT w stopniu mającym znaczenie kliniczne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klaskoteronu w postaci kremu 10 mg/g stosowanego dwa razy na dobę przez 12 tygodni w leczeniu trądziku pospolitego oceniano w dwóch jednakowo zaprojektowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą podłoże produktu (CB-03-01/25 i CB-03-01/26), do których włączono łącznie 1 440 uczestników z trądzikiem pospolitym na twarzy. Do badań włączono uczestników ze stwierdzonym w ogólnej ocenie badacza (IGA) umiarkowanym lub ciężkim nasileniem trądziku pospolitego na twarzy (wynik 3 lub 4), u których występowało od 30 do 75 zmian zapalnych (grudki, krosty i guzki) oraz od 30 do 100 zmian niezapalnych (zaskórniki otwarte i zamknięte).

Spośród tych 1 440 zrandomizowanych uczestników 19 (1,3%) było w wieku od 9 do 11 lat, 641 (44,5%) było w wieku od 12 do 17 lat, a 780 (54,2%) było w wieku co najmniej 18 lat. Spośród pacjentów dorosłych i młodzieży 62% badanych stanowiły kobiety, a 91% osoby rasy kaukaskiej. Na początku badania średnia liczba zmian zapalnych u pacjentów wynosiła 42,4, a średnia liczba zmian niezapalnych wynosiła 61,4. Około 83% badanych uzyskało wynik IGA wynoszący 3.

Skuteczność oceniano na podstawie trzech równorzędnych głównych punktów końcowych: odsetka pacjentów w każdej grupie terapeutycznej, którzy osiągnęli „sukces” w 12. tygodniu, przy czym „sukces” zdefiniowano jako wynik IGA „bez zmian (wynik=0)” lub „prawie bez zmian (wynik=1)” ORAZ co najmniej 2-punktowe zmniejszenie wyniku IGA w porównaniu z wartością wyjściową, bezwzględnej zmiany w porównaniu do wartości wyjściowej w liczbie zmian niezapalnych (NILC) w każdej grupie leczenia w 12. tygodniu oraz bezwzględnej zmiany w porównaniu do wartości wyjściowej w liczbie zmian zapalnych (ILC) w każdej grupie leczenia w 12. tygodniu.

Dorośli i młodzież w wieku od 12 do <18 lat

Wskaźnik sukcesu IGA oraz średnie bezwzględne i procentowe zmniejszenie liczby zmian trądzikowych w porównaniu do wartości wyjściowej po 12 tygodniach leczenia u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w Tabeli 2.

Dorośli

Wchłanianie

Po podawaniu wielokrotnym klaskoteronu w postaci kremu 10 mg/g na skórę w dawce 4 g do 12 g na dobę przez maksymalnie 6 kolejnych tygodni u zdrowych osób dorosłych i dorosłych pacjentów z trądzikiem pospolitym ogólnoustrojowa ekspozycja wynosiła < 1% całkowitej podanej dawki.

Nie można było ustalić związku pomiędzy stężeniem klaskoteronu we krwi a działaniami niepożądanymi.

Po stosowaniu klaskoteronu na skórę przez 2 tygodnie w średniej dawce około 6 g dwa razy na dobę (12 g kremu/dobę) u dorosłych uczestników z trądzikiem pospolitym o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (n=20) ogólnoustrojowe stężenia klaskoteronu utrzymywały się w stanie stacjonarnym do dnia 5. W dniu 14 średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) ± odchylenie standardowe wynosiło 4,5 ± 2,9 ng/ml, średnie pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu w przedziale dawkowania (AUCꞇ) ± odchylenie standardowe wynosiło 37,1 ± 22,3 h*ng/ml, a średnie stężenie w osoczu (Cavg) ± odchylenie standardowe wynosiło 3,1 ± 1,9 ng/ml.

Dystrybucja

W badaniach in vitro stopień wiązania klaskoteronu z białkami osocza wynosił od 84% do 89% i był niezależny od stężenia.

Metabolizm

Po zastosowaniu klaskoteronu na skórę stężenie w osoczu korteksolonu, będącego głównym metabolitem klaskoteronu, było wykrywalne i na ogół osiągało wartość poniżej lub w pobliżu dolnej granicy oznaczalności (0,5 ng/ml) u uczestników z trądzikiem pospolitym.

Wydalanie

Wydalanie klaskoteronu u ludzi nie zostało w pełni poznane. Ze względu na stosunkowo niską ogólnoustrojową dostępność biologiczną klaskoteronu nie oceniano jego wpływu na zaburzenia czynności nerek lub wątroby.

Młodzież

U młodzieży z trądzikiem pospolitym w wieku od 12 do < 18 lat (n=22) po 2 tygodniach leczenia z zastosowaniem średniej dawki około 4 g klaskoteronu w postaci kremu 10 mg/g dwa razy na dobę (8 g/dobę) stężenie klaskoteronu w stanie stacjonarnym osiągnięto do dnia 14. Ogólnoustrojowa ekspozycja była podobna do obserwowanej u dorosłych pacjentów leczonych klaskoteronem w dawce 6 g dwa razy na dobę.

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych klaskoteronu w postaci kremu nie uczestniczyła wystarczająca liczba osób w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują one inaczej niż osoby młodsze.

Badania in vitro

Enzymy CYP

Klaskoteron hamował CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4 przy wartości IC50 > 40 µM. Klaskoteron w stężeniu do 30 µM nie indukował CYP 1A2, 2B6 ani 3A4. Ustalenia te sugerują, że klaskoteron nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę substancji metabolizowanych przez CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4.

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Uzyskano ujemny wynik klaskoteronu w teście Amesa in vitro oraz stwierdzono działanie aneugeniczne klaskoteronu w oznaczeniu mikrojądrowym in vitro na ludzkich limfocytach przy progu 50 mcg/ml, co stanowi > 10 000-krotność klinicznej wartości Cmax osiągniętej przy dawkach supraterapeutycznych.

In vivo u samców szczurów po podaniu dwukrotnym drogą podskórną dawki maksymalnej 2 000 mg/kg stwierdzono działanie aneugeniczne klaskoteronu w teście mikrojądrowym, co odpowiada marginesowi bezpieczeństwa > 100 obliczonemu na podstawie porównania Cmax i AUC u zwierząt i w warunkach klinicznych.

Nie wykazano działania rakotwórczego klaskoteronu po podawaniu miejscowym codziennie w postaci kremu 0,1, 1 lub 5 mg/ml (1 mg/g, 10 mg/g lub 50 mg/g) w 2-letnim badaniu rakotwórczości na szczurach. Zaobserwowano istotny statystycznie wzrost łagodnego gruczolaka komórek łojowych w miejscu stosowania na skórę tylko u samców leczonych dawką w najwyższym stężeniu, kremem z klaskoteronem 50 mg/g. U samców i samic leczonych kremem z klaskoteronem 10 mg/g i 50 mg/g obserwowano zwiększoną częstość występowania nienowotworowego zaniku skóry i tkanki podskórnej w miejscu stosowania.

W badaniu dotyczącym rozrodczości i wczesnego rozwoju zarodkowego u szczurów nie stwierdzono wpływu na rozrodczość po dawkach podskórnych do 12,5 mg/kg mc. na dobę; dla tego stężenia dawki zaobserwowano zwiększoną częstotliwość utraty przedimplantacyjnej i zmiany ilości plemników, jednak nie obserwowano ich po dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę (od 4,7 do 8,0 razy większe narażenie niż u ludzi na podstawie porównania AUC).

W badaniu dotyczącym rozwoju zarodków i płodów u szczurów po dawkach podskórnych wynoszących 1,5 lub 25 mg/kg mc. na dobę, wady rozwojowe związane z klaskoteronem odnotowano po wszystkich stężeniach dawek, bez zależności od dawki: przepuklinę pępowinową odnotowano u jednego płodu po każdym stężeniu dawki, a wady rozwojowe zewnętrzne i narządów (ciężkie poszerzenie bocznej i trzeciej komory mózgu; cienka skóra, mały rozmiar i wystający język) odnotowano u dwóch dodatkowych płodów po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (2,5 razy większe narażenie niż u ludzi na podstawie porównania AUC).

U królików obserwowano zwiększoną częstotliwość utraty poimplantacyjnej i resorpcji zarodka po dawce podskórnej 1,5 mg/kg mc. na dobę, podczas gdy nie obserwowano żadnego związanego z leczeniem wpływu na rozwój zarodka i płodu po dawkach do 0,4 mg/kg mc. na dobę (3,7 razy większe narażenie niż u ludzi na podstawie porównania AUC). W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie obserwowano istotnego toksycznego wpływu na rozwój po dawkach podskórnych do 12,5 mg/kg mc. na dobę.

Ocena ryzyka dla środowiska

Ze względu na hormonalny mechanizm działania klaskoteron może stanowić zagrożenie dla elementów środowiska, w szczególności dla elementów wodnych.

Alkohol cetylowy

Kwas cytrynowy jednowodny (E330) (do regulacji pH)

Glicerolu monostearynian 40-55 typ I

Parafina ciekła

Polisorbat 80

Glikol propylenowy (E1520)

Woda oczyszczona

Disodu edenian

All-rac-α-tokoferol (E307)

Nie dotyczy.

Aluminiowa tuba wyłożona żywicą epoksydową z polipropylenową zakrętką. Dostępne wielkości opakowań: tuba 10 g, 30 g lub 60 g.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.