Vijoice

Produkt leczniczy Vijoice jest wskazany w leczeniu osób dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych z ciężkimi lub zagrażającymi życiu objawami spektrum przerostu związanego z PIK3CA (ang. PIK3CA-related overgrowth spectrum, PROS) wymagających leczenia ogólnoustrojowego.

Leczenie produktem leczniczym Vijoice powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w postępowaniu z PROS.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka u dorosłych pacjentów to 250 mg, przyjmowana raz na dobę. Leczenie należy zakończyć w przypadku postępu choroby, nasilenia objawów związanych z PROS lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zgodnie z oceną lekarza.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do < 18 lat)

Zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży to 50 mg, przyjmowana raz na dobę. Leczenie należy zakończyć w przypadku postępu choroby, nasilenia objawów związanych z PROS lub wystąpienia nieakceptowalnych toksyczności, zgodnie z oceną lekarza.

U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 6 lat, po 24 tygodniach leczenia w dawce 50 mg raz na dobę należy rozważyć zwiększenie dawki do 125 mg raz na dobę w celu optymalizacji odpowiedzi (klinicznej/radiologicznej). Gdy pacjent osiągnie wiek 18 lat należy rozważyć stopniowe zwiększenie dawki do 250 mg. Zalecane zwiększenie dawki w poszczególnych grupach wiekowych przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1 Zalecane poziomy dawek w grupie dzieci i młodzieży (od 2 do < 18 lat)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki można ją przyjąć niezwłocznie po posiłku w ciągu 9 godzin od zwykłej pory przyjmowania produktu. Jeśli upłynie ponad 9 godzin, dawkę wyznaczoną w tym dniu należy pominąć. Następnego dnia dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Wymioty

Jeśli po przyjęciu dawki pacjent zwymiotuje, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w tym dniu. Następnego dnia należy wznowić leczenie według zwykłego schematu, przyjmując dawkę o zwykłej porze.

Modyfikacja dawki

W przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych produktu (ang. adverse drug reaction, ADR) może być wymagane przerwanie podawania leku na pewien czas, zmniejszenie dawki i (lub) zaprzestanie podawania produktu leczniczego Vijoice.

Zalecane zmniejszenie dawki produktu leczniczego Vijoice z powodu wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2 Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki produktu leczniczego Vijoice z powodu ADR u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Leczenie produktem leczniczym Vijoice należy zakończyć u dorosłych lub dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie tolerować dawki 50 mg na dobę.

W Tabelach 3 do 6 przedstawiono w skrócie wytyczne dotyczące przerwania podawania leku, zmniejszania dawki lub zaprzestania podawania produktu leczniczego Vijoice w ramach leczenia określonych działań niepożądanych. Ustalając plan postępowania oparty na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka u każdego pacjenta, należy kierować się oceną kliniczną lekarza z uwzględnieniem potwierdzenia parametrów laboratoryjnych, jeśli zajdzie taka konieczność.

Hiperglikemia

Należy zawsze rozważyć konsultację z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Jest to zalecane w przypadku pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo (ang. f asting glucose, FG) > 250 mg/dl lub 13,9 mmol/l, ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥ 30 lub w wieku ≥ 75 lat.

Należy zawsze przeprowadzić konsultację z diabetologiem lub pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą.

Tabela 3 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku hiperglikemii

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Wysypka

Można rozważyć profilaktyczne podanie doustnego leku przeciwhistaminowego w chwili rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Vijoice. Ponadto zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych w celu opanowania objawów wysypki.

Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo w chwili wystąpienia pierwszych objawów wysypki i rozważyć podawanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w przypadku wysypki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zależnie od nasilenia wysypki może być wymagane przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Vijoice zgodnie z opisem w Tabeli 4. Jeśli zostanie ustalone rozpoznanie ciężkich skórnych reakcji polekowych (ang. severe cutaneous adverse reaction, SCAR), podawanie produktu leczniczego Vijoice należy definitywnie zakończyć.

Tabela 4 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku wysypki

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Biegunka lub zapalenie okrężnicy

U dzieci i młodzieży należy rozważyć konsultację z lekarzem mającym doświadczenie w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

Tabela 5 Modyfikacja dawki i postępowanie z biegunką lub zapaleniem okrężnicy

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Inne objawy toksyczności

Tabela 6 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku innych objawów toksyczności (z wyłączeniem hiperglikemii, wysypki i biegunki lub zapalenia okrężnicy)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. W tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność, ponieważ nie są dostępne żadne dane kliniczne.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby u dorosłych uczestników z prawidłową lub z osłabioną czynnością wątroby ustalono, że nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie wyników analiz farmakokinetyki (ang. pharmacokinetics, PK) populacyjnej przeprowadzonych u dorosłych pacjentów z nowotworem złośliwym i dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z PROS ustalono, że u pacjentów z łagodnymi (eGFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m ² ) / (CLcr od 60 do < 90 ml/min) lub umiarkowanymi (eGFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m ² ) zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min/1,73 m ² ) zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak doświadczeń związanych ze stosowaniem alpelisybu w tej grupie.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vijoice u dzieci w wieku < 2 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Vijoice przeznaczony jest do podawania doustnego. Należy go przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze

Tabletki należy połykać w całości (nie należy ich żuć ani dzielić przed połknięciem) lub podawać w postaci zawiesiny doustnej pacjentom, którzy nie są w stanie połknąć tabletek.

Nie należy przyjmować tabletek Vijoice, które są połamane, popękane lub uszkodzone w inny sposób w chwili otwarcia opakowania z blistrem.

U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek, produkt leczniczy Vijoice można podawać przez zgłębnik do karmienia. Tabletki powlekane należy przygotować jako zawiesinę i podawać przez silikonowy lub poliuretanowy zgłębnik nosowo-żołądkowy o średnicy 5-12 Fr lub przez silikonowy zgłębnik żołądkowy o średnicy 12-24 Fr.

Alternatywna postać farmaceutyczna

Produkt leczniczy Vijoice jest także dostępny w postaci 50 mg granulatu w saszetce. Produkt leczniczy Vijoice w postaci granulatu powinien być stosowany wyłącznie do uzyskania dawki 50 mg; nie należy używać wielu saszetek lub części zawartości saszetek z granulatem.

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Vijoice 50 mg granulat w saszetce.

Vijoice 50 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg alpelisybu. Vijoice 125 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg alpelisybu. Vijoice 200 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg alpelisybu.

1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka). Vijoice 50 mg tabletki powlekane

Jasnożółta, okrągła, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i wytłoczonym napisem

„C7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżona średnica: 7 mm. Vijoice 125 mg tabletki powlekane

Ciemnożółta, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i wytłoczonym napisem

„Y7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 13 mm x 6 mm. Vijoice 200 mg tabletki powlekane

Bladożółta, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i wytłoczonym napisem

„CL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 16 mm x 7 mm.

1. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć stężenie alpelisybu w osoczu

Inhibitory białka oporności raka piersi ( ang. breast cancer resistance protein, BCRP )

Alpelisyb jest substratem BCRP in vitro. BCRP uczestniczy w wydalaniu z wątroby i dróg żółciowych oraz wydzielaniu alpelisybu w jelitach, zatem zahamowanie aktywności białka transportującego BCRP w wątrobie i w jelitach w fazie eliminacji może prowadzić do wzrostu ekspozycji ustrojowej na alpelisyb. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami BCRP (np. cyklosporyną). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie alpelisybu w osoczu

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku

Jednoczesne podawanie antagonisty receptora H2, ranitydyny, w skojarzeniu z alpelisybem w pojedynczej dawce doustnej 300 mg zalecanej w leczeniu ze wskazań onkologicznych spowodowało nieznaczne pogorszenie biodostępności alpelisybu i zmniejszenie całkowitej ekspozycji na alpelisyb. W obecności niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (ang. low-fat low-calorie, LFLC) nastąpiło zmniejszenie wartości AUCinf średnio o 21% i wartości Cmax o 36% w przypadku podania ranitydyny. Bez pokarmu efekt ten był bardziej wyraźny - w przypadku podania ranitydyny wartość AUCinf zmniejszyła się o 30%, a wartość Cmax o 51% w porównaniu z wartością na czczo, gdy nie podano jednocześnie ranitydyny. W analizie populacyjnej PK wykazano brak istotnego wpływu podawanych jednocześnie leków zobojętniających (w tym inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających kwas solny w żołądku) na farmakokinetykę alpelisybu. Dlatego alpelisyb może być podawany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, o ile alpelisyb będzie przyjmowany bezpośrednio po posiłku.

Induktory CYP3A4

Podawanie 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) przez 7 dni, a następnie jednoczesne podawanie z pojedynczą doustną dawką 300 mg alpelisybu w dniu 8., prowadziło do zmniejszenia Cmax alpelisybu o 38% i AUC o 57% u zdrowych osób dorosłych (N=25).

Jednoczesne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 15 dni z alpelisybem w dawce 300 mg raz na dobę począwszy od dnia 8. do dnia 15. zmniejszyło Cmax alpelisybu w stanie stacjonarnym o 59% i AUC o 74%.

Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A4 zmniejsza AUC alpelisybu, co może zmniejszać skuteczność alpelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania alpelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca [ Hypericum perforatum ]) i należy rozważyć jednoczesne podawanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4.

Produkty lecznicze, których stężenie osoczowe może zostać zmienione przez alpelisyb

Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6

Modyfikacja dawki nie jest konieczna w przypadku podawania alpelisybu jednocześnie z substratami CYP3A4 (np. z ewerolimusem, midazolamem), substratami CYP2C8 (np. z repaglinidem), substratami CYP2C9 (np. z warfaryną) lub substratami CYP2C19 (np. z omeprazolem). W przypadku substratów CYP2B6 (np. bupropionu) nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania z alpelisybem, jednak wyniki należy rozpatrywać ostrożnie ze względu na ograniczone dane.

W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ewerolimusem będącym wrażliwym substratem CYP3A4, potwierdzono brak istotnych klinicznie interakcji PK (zmniejszenie wartości AUC o 11,2%) pomiędzy alpelisybem a substratami CYP3A4. Nie wykazano zmiany ekspozycji na ewerolimus w przypadku podawania alpelisybu w dawkach mieszczących się w przedziale od 250 do 300 mg.

U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z alpelisybem zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUCinf i Cmax w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny, co wskazuje, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9.

Substancje będące substratami transporterów

Badania in vitro wskazywały, że alpelisyb (i [lub] jego metabolit BZG791) ma potencjał do hamowania aktywności transporterów leków OAT3 oraz BCRP i P-gp w jelitach. Należy zachować ostrożność stosując alpelisyb w skojarzeniu z wrażliwymi substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ alpelisyb może zwiększać ekspozycję ustrojową na te substraty.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących oceny możliwych interakcji między alpelisybem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych zdrowych ochotników i pacjentów onkologicznych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vijoice zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości (w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego) z towarzyszącymi objawami, między innymi, takimi jak duszność, nagłe zaczerwienie skóry, wysypka, gorączka lub tachykardia. Należy definitywnie zakończyć leczenie produktem leczniczym Vijoice i nie podawać go ponownie u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości. Należy szybko rozpocząć właściwe leczenie.

Ciężkie skórne reakcje polekowe (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

U dorosłych pacjentów leczonych alpelisybem ze wskazań onkologicznych zgłaszano występowanie ciężkich skórnych reakcji polekowych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), rumienia wielopostaciowego (ang. erythema multiforme, EM), toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Działania te mogą wystąpić u pacjentów leczonych produktem leczniczym Vijoice.

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z reakcjami SCAR w wywiadzie.

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach SCAR (np.

o zapowiadającej chorobę gorączce, objawach grypopodobnych, zmianach dotyczących błon śluzowych lub postępującej wysypce skórnej). Jeśli pojawią się przedmiotowe lub podmiotowe objawy SCAR, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Vijoice do czasu ustalenia etiologii tej reakcji. Zaleca się konsultację u dermatologa.

W przypadku potwierdzenia SCAR należy definitywnie zakończyć podawanie produktu leczniczego Vijoice. Nie należy ponownie stosować produktu leczniczego Vijoice u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje SCAR. Jeśli rozpoznanie SCAR nie potwierdzi się, może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego Vijoice, podania kortykosteroidów o działaniu miejscowym lub ogólnoustrojowym bądź leczenia doustnym lekiem przeciwhistaminowym zgodnie z opisem w Tabeli 4.

Hiperglikemia

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vijoice występowały przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy przebiegające z nieketonowym hiperglikemicznym zespołem hipermolalnym (ang. hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS). U pacjentów leczonych alpelisybem ze wskazań onkologicznych występowały przypadki kwasicy ketonowej zakończonej zgonem.

Stwierdzono, że czynnikami ryzyka hiperglikemii u pacjentów leczonych alpelisybem ze wskazań onkologicznych była cukrzyca i stan przedcukrzycowy przed rozpoczęciem leczenia, wyjściowa wartość BMI ≥ 30 i wiek ≥ 75 lat przed rozpoczęciem leczenia.

Hiperglikemia może wystąpić szybko po rozpoczęciu leczenia, dlatego zaleca się częste samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy przez pacjentów w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii, stosownie do wskazań klinicznych. W Tabeli 7 podano specjalny zalecany harmonogram kontroli stężeń FG.

Wszystkim pacjentom należy przekazać zalecenia dotyczące zmian stylu życia, które mogą zmniejszyć ryzyko hiperglikemii (np. ograniczenia żywieniowe i aktywność fizyczna).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

U dorosłych pacjentów włączonych do retrospektywnych badań obejmujących przegląd dokumentacji medycznej najczęstszymi działaniami niepożądanymi (we wszystkich stopniach nasilenia) były: hiperglikemia (27,8%), biegunka (27,8%), ból głowy (22,2%), zapalenie jamy ustnej (16,7%), łysienie (16,7%), zapalenie skóry (16,7%), suchość skóry (16,7%) i nudności (11,1%). Działaniami niepożądanymi stopnia 3.-4. były: zmniejszone stężenie fosforanów (11,1%), odwodnienie (5,6%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (5,6%) i zwiększone stężenie glukozy (5,6%). Ciężkie działania niepożądane (we wszystkich stopniach nasilenia) obejmowały odwodnienie (5,6%) i hiperglikemię (5,6%). Działanie niepożądane łysienie (we wszystkich stopniach nasilenia) spowodowało zmniejszenie dawki (5,6%). Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania leku (we wszystkich stopniach nasilenia) były wymioty (5,6%), nudności (5,6%), suchość błon śluzowych (5,6%) i ból głowy (5,6%).

U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży włączonych do retrospektywnych badań obejmujących przegląd dokumentacji medycznej najczęstszymi działaniami niepożądanymi (we wszystkich stopniach nasilenia) było zapalenie jamy ustnej (23,1%) i biegunka (12,8%). Nie zgłaszano działań niepożądanych stopnia 3.-4. Ciężkimi działaniami niepożądanymi (we wszystkich stopniach nasilenia) były wymioty (2,6%) i odwodnienie (2,6%). Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania leku (we wszystkich stopniach nasilenia) były wymioty (2,6%) i odwodnienie (2,6%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży włączonych do interwencyjnego badania klinicznego II fazy (we wszystkich stopniach nasilenia) były: ból brzucha (33,7%), ból głowy (30,3%), biegunka (28,1%) i wymioty (24,7%). Działania niepożądane stopnia 3.-4. obejmowały zwiększoną aktywność lipazy (3,4%), zmniejszone łaknienie (1,1%) oraz biegunkę (1,1%). Ciężkimi działaniami niepożądanymi (we wszystkich stopniach nasilenia) były: biegunka (1,1%), ból głowy (1,1%) i wysypka (1,1%). Przerwanie podawania leku z powodu działań niepożądanych miało miejsce u 9,0% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi wymagającymi przerwania podawania leku były: wymioty (2,2%), wysypka (2,2%) i biegunka (2,2%). Działania niepożądane prowadzące do definitywnego zakończenia przyjmowania leku (we wszystkich stopniach nasilenia) to: łysienie (2,2%) i zmniejszone łaknienie (1,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Zestawienie działań niepożądanych opiera się na danych pochodzących z retrospektywnych badań obejmujących przegląd dokumentacji medycznej 18 dorosłych pacjentów i 39 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy byli leczeni alpelisybem w programie „ compassionate use ”, rozpoczynając leczenie od dawki początkowej wynoszącej 250 mg u pacjentów dorosłych i 50 mg u dzieci i młodzieży. Mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 42 miesiące (zakres: 3,4 do 74,8 miesiąca). Zestawienie działań niepożądanych opiera się również na danych z interwencyjnego badania klinicznego II fazy prowadzonego z udziałem 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w tym 82 pacjentów w wieku 6 do < 18 lat i 7 pacjentów w wieku 2 do < 6 lat), leczonych alpelisybem w dawce początkowej wynoszącej 50 mg, a mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła około 30 miesięcy. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od działań najczęstszych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne kategorie częstości dla każdego działania niepożądanego podano według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8 Działania niepożądane obserwowane u pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Vijoice

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane na układ pokarmowy

U pacjentów włączonych do retrospektywnych badań przeglądu dokumentacji medycznej, u których wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie biegunki (10/57), mediana czasu do wystąpienia biegunki w dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 61,3 tygodnia (zakres: 3,3 do 123,1 tygodnia) i 12,4 tygodnia (zakres: 2,4 do 133,4 tygodnia) odpowiednio u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży.

Biegunkę stopnia 2. (maksymalny stopień nasilenia) zgłoszono u 2,6% pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze zostały zastosowane u 11,1% dorosłych pacjentów w ramach leczenia objawów.

U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży włączonych do interwencyjnego badania klinicznego II fazy, u których wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie biegunki (25/89), mediana czasu do wystąpienia biegunki dowolnego stopnia nasilenia wyniosła 14,1 tygodnia (zakres: 0,1 do 71,1 tygodnia).

Biegunkę stopnia 2. i stopnia 3. zgłoszono odpowiednio u 3,4% i 1,1% pacjentów. Maksymalnym stopniem nasilenia był stopień 3. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze zostały zastosowane u 13,5% pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w ramach leczenia objawów.

Łysienie

U dorosłych pacjentów włączonych do retrospektywnych badań przeglądu dokumentacji medycznej, u których wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie łysienia (3/18), mediana czasu do wystąpienia łysienia w dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 31,6 tygodnia (zakres: 13,0 do 34,0 tygodnia).

U dorosłych pacjentów włączonych do interwencyjnego badania klinicznego II fazy leczonych niezalecaną dawką alpelisybu wynoszącą 125 mg, łysienie zgłoszono u 36,3% pacjentów.

U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży włączonych do interwencyjnego badania klinicznego II fazy, u których wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie łysienia (11/89), mediana czasu do wystąpienia łysienia w dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 40,4 tygodnia (zakres: 3,6 do 110,6 tygodnia).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po zakończeniu leczenia. Ponieważ obecnie nie wiadomo czy alpelisyb może osłabiać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym, kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcji.

Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, mogą być w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Vijoice i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia. Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania alpelisybu u kobiet w ciąży. Jednak mechanizm działania alpelisybu wskazuje na ryzyko wystąpienia wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Produktu leczniczego Vijoice nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania alpelisybu.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vijoice u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę należy sprawdzić, czy nie są w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy alpelisyb przenika do mleka ludzkiego.

Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią zalecane jest powstrzymanie się kobiety od karmienia piersią w czasie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Vijoice.

Płodność

Brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu alpelisybu na płodność. Na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań płodności u zwierząt uznano, że alpelisyb może zmniejszyć płodność u zdolnych do rozrodu osobników płci męskiej i żeńskiej.

Objawy

Działania niepożądane związane z przedawkowaniem u pacjentów z chorobami onkologicznymi były zgodne z profilem bezpieczeństwa alpelisybu to: hiperglikemia, nudności, osłabienie psychofizyczne (astenia) oraz wysypka.

Postępowanie

We wszystkich przypadkach przedawkowania, w razie konieczności, należy zastosować ogólne leczenie objawowe i środki wspomagające. Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Vijoice.

1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K), kod ATC: L01EM03

Mechanizm działania

Alpelisyb jest swoistym α inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. phosphatidylinositol-3-kinase, PI3Kα) klasy I. Mutacje typu „nabycia funkcji” (ang. gain-of-function, GOF) w genie kodującym katalityczną podjednostkę α PI3K (PIK3CA) prowadzą do aktywacji szlaku sygnałowego PI3Kα i AKT, transformacji komórkowej oraz powstawania zmian nowotworowych w modelach in vitro i in vivo.

Odkryto, że somatyczne mutacje aktywujące w PIK3CA, prowadzące do wystąpienia genotypu mozaikowego, wywołują spektrum przerostu i wady rozwojowe obejmujące szeroką grupę klinicznie rozpoznawalnych zaburzeń znanych pod nazwą PROS.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

EPIK-P1

Produkt leczniczy Vijoice oceniono w retrospektywnym badaniu polegającym na ocenie dokumentacji medycznej 57 pacjentów z PROS w wieku 2 lat i starszych, którzy otrzymywali produkt leczniczy Vijoice w ramach programu „ compassionate use ”. U pacjentów kwalifikujących się do badania występowały kliniczne objawy PROS ocenione przez lekarza jako ciężkie lub zagrażające życiu i wymagające leczenia. U pacjentów tych stwierdzono także dowody na występowanie mutacji w genie PIK3CA.

Do badania EPIK-P1 włączono 18 dorosłych pacjentów, u których zalecana dawka produktu leczniczego Vijoice wyniosła 250 mg. Badaniem objęto także 39 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku 2 do < 18 lat), z których 35 otrzymywało zalecaną dawkę początkową produktu leczniczego Vijoice wynoszącą 50 mg. Dwadzieścia pięć procent (25,6%) pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagało co najmniej jednego zwiększenia dawki produktu leczniczego Vijoice podczas badania.

W chwili włączenia mediana wieku pacjentów wyniosła 14 lat (zakres: 2 do 50 lat). 19,3% pacjentów było w wieku od 2 do < 6 lat, 21,1% było w wieku od 6 do < 12 lat, 28,1% było w wieku od 12 do < 18 lat, a 31,6% było w wieku ≥ 18 lat; 57,9% stanowiły kobiety. Wśród pacjentów włączonych do badania u 93,0% występował wrodzony przerost, u 7,0% początek przerostu miał miejsce we wczesnym dzieciństwie. U pacjentów występowały niejednorodne postaci PROS, w tym wrodzony przerost tkanki tłuszczowej, malformacje naczyniowe, znamiona naskórkowe oraz skolioza/anomalie szkieletowe/rdzeniowe (ang. congenital, lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal nevi and scoliosis/skeletal/spinal anomalies syndrome, CLOVES; 73,7%), makrocefalia-malformacje kapilarne-polimikrogyria (ang. megalencephaly-capillary malformation polymicrogyria, MCAP; 14,0%), zespół Klippla i Trénaunaya (ang. Klippel-Trenaunay syndrome, KTS; 8,8%), naciekająca lipomatoza twarzy (ang. facial infiltrating lipomatosis, FIL; 5,3%), zespół makrocefalia-malformacje kapilarne (ang. megalencephaly-capillary malformation, MCM; 1,8%) i inne (3,5%). U siedmiu procent (7,0%) pacjentów stwierdzono współwystępowanie CLOVES i MCAP.

Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Vijoice wyniosła 18,1 miesiąca (zakres: 3,4 do 49,9 miesiąca) u wszystkich pacjentów, 19,2 miesiąca (zakres: 8 do 49,9 miesiąca) u dorosłych pacjentów i 18 miesięcy (zakres: 3,4 do 41,8 miesiąca) u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży.

Siedemdziesiąt dziewięć procent (78,9%) wszystkich pacjentów, 83,3% dorosłych pacjentów i 76,9% dzieci i młodzieży otrzymywało produkt leczniczy Vijoice przez ponad 12 miesięcy.

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu był odsetek pacjentów z odpowiedzią radiologiczną po 24 tygodniach, ustalaną w oparciu o niezależną centralną ocenę radiologiczną (ang. independent central radiology review, ICRR) i definiowaną jako zmniejszenie o ≥ 20% sumy objętości mierzalnych zmian docelowych (1 do 3 zmian) względem wartości wyjściowej, o ile żadna z pojedynczych zmian docelowych nie zwiększyła się o ≥ 20% względem wartości wyjściowej i nie doszło do progresji zmian innych niż docelowe, ani wystąpienia nowych zmian.

Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR), definiowany jako czas od pierwszej udokumentowanej odpowiedzi do daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny.

Wyniki dotyczące skuteczności u dorosłych, dzieci i młodzieży oraz wszystkich pacjentów przedstawiono w Tabeli 9. Analizę pierwotną przeprowadzono na podgrupie populacji poddanej badaniu skuteczności (N=37), obejmującej 32 pacjentów bez brakującej odpowiedzi po 24. tygodniu (analiza z kompletnymi danymi).

Tabela 9 Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności w badaniu EPIK-P1

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Dwóch pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagało leczenia chirurgicznego z powodu klinicznej progresji choroby (niepotwierdzonej radiologicznie) po 24 tygodniu. U żadnego pacjenta nie wystąpiła nowa zmiana podczas otrzymywania produktu leczniczego Vijoice podczas badania. W chwili zakończenia badania 91,2% wszystkich pacjentów (88,9% dorosłych pacjentów i 92,3% pacjentów z grupy dzieci i młodzieży) wciąż otrzymywało produkt leczniczy Vijoice.

EPIK-P3

EPIK-P3 to wieloośrodkowe, otwarte badanie interwencyjne II fazy (poprzedzone retrospektywnym okresem nieinterwencyjnym) u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z ciężkimi lub zagrażającymi życiu powikłaniami PROS, którzy byli leczeni produktem leczniczym Vijoice w ramach programu „ compassionate use ”, uczestniczyli w badaniu EPIK-P1 i kontynuowali otrzymywanie leczenia alpelisybem po zakończeniu badania EPIK-P1. Było to przede wszystkim badanie dotyczące bezpieczeństwa, w którym niektóre wyniki dotyczące skuteczności uwzględniono jako drugorzędowe punkty końcowe. Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Vijoice wyniosła 6,7 roku (zakres: od 0,4 do 9,5 roku).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vijoice w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu PROS, zgodnie z planem badań pediatrycznych (ang. Paediatric Investigation Plan, PIP) P/0412/2022, w odniesieniu do zatwierdzonego wskazania (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz).

Warunkowe dopuszczenie do obrotu

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

Farmakokinetykę alpelisybu w postaci tabletek powlekanych analizowano u pacjentów z PROS w wieku 2 lat i starszych, stosujących doustny schemat dawkowania z zakresu dawek od 50 mg do 250 mg na dobę po spożyciu posiłku.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu alpelisybu z pokarmem mediana czasu upływającego do chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wyniosła 3,0 godziny. Pokarm ma wpływ na wchłanianie alpelisybu po podaniu dużych dawek, a produkt leczniczy Vijoice powinien być przyjmowany bezpośrednio po spożyciu pokarmu, w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia.

Względna dostępność biologiczna

Nie wykazano, by rozkruszona tabletka powlekana podana w postaci zawiesiny doustnej w wodzie była biorównoważna z nierozkruszoną tabletką powlekaną. Jednak w porównawczym badaniu względnej dostępności biologicznej po podaniu dawki 300 mg zalecanej we wskazaniach onkologicznych, zawiesina uzyskana po rozkruszeniu tabletki skutkowała podobną ekspozycją jak nierozkruszone tabletki (stosunek wartości Cmax 1,00; stosunek wartości AUC 0,96), wskazując na brak klinicznie znaczących różnic w ekspozycji.

Alpelisyb w postaci tabletek powlekanych 50 mg jest biorównoważny z alpelisybem 50 mg w postaci granulatu po spożyciu niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu, wskazując na brak klinicznie istotnych różnic w szybkości i zakresie wchłaniania alpelisybu z tych dwóch postaci farmaceutycznych, gdy są one podawane z pokarmem.

Wpływ pokarmu

Pokarm wpływa na wchłanianie alpelisybu podawanego w dużych dawkach. U zdrowych dorosłych ochotników po podaniu doustnym pojedynczej dawki alpelisybu 300 mg zalecanej we wskazaniach onkologicznych spożycie wysokokalorycznego posiłku bogatego w tłuszcze spowodowało zwiększenie wartości AUCinf o 73%, a wartości Cmax o 84%, natomiast spożycie niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu spowodowało zwiększenie wartości AUCinf o 77%, a wartości Cmax o 145% w porównaniu ze stanem na czczo. Możliwą przyczyną wpływu pokarmu na wchłanianie jest zwiększenie rozpuszczalności w przewodzie pokarmowym przez żółć wydzielaną w odpowiedzi na spożycie pokarmu, niezależnie od zawartości tłuszczu i kaloryczności posiłku.

Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na farmakokinetykę alpelisybu po pojedynczym podaniu doustnej dawki 50 mg alpelisybu w postaci granulatu z niskokalorycznym posiłkiem o obniżonej zawartości tłuszczu w porównaniu ze stanem na czczo (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Vijoice 50 mg granulat w saszetce).

Dystrybucja

Alpelisyb w stopniu umiarkowanym wiąże się z białkami, przy czym wolna frakcja stanowi 10,8% niezależnie od stężenia. Alpelisyb rozkłada się równo między krwinki czerwone a osocze, przy czym średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi in vivo 1,03. Alpelisyb jest substratem ludzkich transporterów usuwających (ang. efflux transporters ), dlatego należy spodziewać się, że nie przechodzi przez barierę krew-mózg. na podstawie modelowania populacyjnego PK oszacowano, że objętość dystrybucji alpelisybu w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym (Vss/F) wynosi około 136 litrów u referencyjnego pacjenta z PROS (płeć żeńska, prawidłowa czynność nerek, 61 kg).

Metabolizm

W badaniach in vitro wykazano, że główny szlak metaboliczny polega na powstawaniu metabolitu BZG791 w wyniku chemicznej i enzymatycznej hydrolizy amidowej, a następnie hydroksylacji z udziałem CYP3A4. Alpelisyb jest hydrolizowany w ustroju w drodze rozkładu chemicznego i rozkładu enzymatycznego przez wykazujące wszędzie ekspresję wysokowydajne enzymy (esterazy, amidazy, cholinoesterazy) występujące nie tylko w wątrobie. Metabolity powstające przy udziale CYP3A4 i glukuronidy stanowią ~15% podanej dawki; metabolit BZG791 stanowi ~40-45% dawki. Reszta dawki alpelisybu, która została wykryta jako postać niezmieniona alpelisybu w moczu i kale, była wydalana jako alpelisyb lub nie została wchłonięta.

Eliminacja

Na podstawie modelowania populacyjnego PK oszacowano, że okres półtrwania alpelisybu wynosi 7,7 godziny dla referencyjnego pacjenta z PROS (płeć żeńska, prawidłowa czynność nerek, 61 kg).

W badaniu masy u ludzi po podaniu doustnym alpelisyb i jego metabolity wykryto głównie w kale (81,0%), jako alpelisyb lub zmetabolizowane do BZG791. Wydalanie z moczem ma mniejsze znaczenie (13,5%), a alpelisyb wydalany jest w postaci niezmienionej (2%). Po podaniu doustnym [14C]-alpelisybu w dawce pojedynczej, 94,5% całkowitej podanej dawki radioaktywnej odzyskano w ciągu 8 dni.

Liniowość lub nieliniowość

Wykazano, że po spożyciu posiłku farmakokinetyka ma charakter liniowy w odniesieniu do dawki i czasu w przedziale dawek od 30 do 450 mg. Po podaniu wielokrotnym ekspozycja na alpelisyb (AUC) w stanie stacjonarnym jest tylko nieznacznie większa niż po podaniu w dawce pojedynczej, przy czym średni współczynnik kumulacji wynosił od 1,3 do 1,5 w przypadku schematu dawkowania raz na dobę.

Interakcje metaboliczne

Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6

W badaniu interakcji międzylekowych, jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek alpelisybu 300 mg z pojedynczą dawką wrażliwych substratów CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP2B6 (bupropion) podawane w postaci zmieszanej, wykazały brak klinicznie istotnej interakcji PK. Dane dotyczące substratu CYP2B6 (bupropion) należy interpretować ostrożnie ze względu na małą wielkość próbki.

U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z wielokrotnymi dawkami 300 mg alpelisybu w stanie stacjonarnym zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUCinf i Cmax w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny. Oznacza to, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9.

W badaniu interakcji międzylekowych z wrażliwym substratem CYP3A4 i P-gp, ewerolimusem, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, AUC spadło o 11,2%. Nie należy spodziewać się wystąpienia klinicznie znaczącej zmiany na skutek interakcji międzylekowych z substratami CYP3A4.

Induktory CYP3A4

W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, potwierdzono, że istnieje klinicznie istotna interakcja PK między alpelisybem a silnymi induktorami CYP3A4.

Interakcje oparte na transporterach

Na podstawie danych z badań in vitro nie można wykluczyć hamowania przez alpelisyb [i (lub) jego metabolit BZG791] nerkowego transportera anionów organicznych OAT3 u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej.

Wykazano, że w warunkach in vitro alpelisyb wywiera jedynie słabe działanie hamujące wobec wykazujących wszędzie ekspresję transporterów usuwających (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transporterów substancji rozpuszczonych u wejścia do wątroby (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) i transporterów substancji rozpuszczonych w nerkach (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Stężenie ogólnoustrojowe frakcji niezwiązanej w stanie stacjonarnym (lub stężenie u wejścia do wątroby), zarówno w przypadku dawki terapeutycznej, jak i maksymalnej dawki tolerowanej, jest istotnie niższe od ustalonej eksperymentalnie stałej inhibicji dla frakcji niezwiązanej lub IC50, dlatego zahamowanie nie przekłada się na istotność kliniczną. Ze względu na duże stężenia alpelisybu w świetle jelita nie można całkowicie wykluczyć wpływu na P-gp i BCRP w jelicie.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ wieku i płci

Analizy populacyjne PK oparte na danych uzyskanych od dorosłych pacjentów z nowotworem złośliwym oraz od dorosłych pacjentów, dzieci i młodzieży z PROS wskazywały brak przewidywanego wpływu wieku i płci na poziom ekspozycji ustrojowej na alpelisyb wymagającego modyfikacji dawki.

Wpływ masy ciała

Analizy populacyjne PK oparte na danych uzyskanych od dorosłych pacjentów z nowotworem złośliwym oraz od dorosłych pacjentów, dzieci i młodzieży z PROS wskazują, że pozorny klirens i objętość dystrybucji alpelisybu zwiększają się wraz z masą ciała. W związku z tym mniejsza masa ciała wiąże się z większą ekspozycją ustrojową, podczas gdy większa masa ciała wiąże się z mniejszą ekspozycją przy tej samej dawce. Na podstawie dostępnych danych uważa się, że skala tego zjawiska nie jest klinicznie istotna i nie jest wymagane dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z PROS.

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)

Dane PK w stanie stacjonarnym uzyskane od pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z PROS wskazują na wyraźny wpływ masy ciała na ekspozycję na alpelisyb. U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do < 18 lat leczonych alpelisybem w dawce 50 mg raz na dobę średnia AUC24h w stanie stacjonarnym zmniejszyła się z około 7 250 ng · h/ml u pacjentów o masie ciała < 30 kg do 2 540 ng · h/ml u pacjentów o masie ciała ≥ 60 kg (≈65% spadek), podczas gdy średnia wartość Cmax,ss zmniejszyła się z około 747 ng/ml do 300 ng/ml (≈60% spadek).

Farmakokinetyka alpelisybu u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat nie została ustalona.

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie analizy populacyjnej PK u pacjentów z nowotworem złośliwym i u pacjentów z PROS, obejmującej 174 pacjentów z nowotworem złośliwym w wieku 65 lat lub starszych, w wieku maksymalnie 87 lat, nie przewiduje się, by wiek wpływał w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na alpelisyb. Brak dostępnych danych PK dotyczących pacjentów w podeszłym wieku z PROS.

Rasa/pochodzenie etniczne

Dane z analizy farmakokinetyki populacyjnej pochodzące od dorosłych pacjentów z nowotworem złośliwym oraz dorosłych, dzieci i młodzieży z PROS obejmujące 542 pacjentów rasy białej, 107 Azjatów, 12 pacjentów rasy czarnej lub Afroamerykanów, 21 pacjentów innej rasy i 15 pacjentów nieznanej rasy wskazują, że rasa nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na alpelisyb.

Dane z analizy farmakokinetyki populacyjnej pochodzące od dorosłych pacjentów z nowotworem złośliwym oraz dorosłych, dzieci i młodzieży z PROS obejmujące 105 pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego, 523 pacjentów niebędących pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego i 69 pacjentów o nieznanym pochodzeniu etnicznym wskazują, że pochodzenie etniczne nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na alpelisyb.

Zaburzenia czynności wątroby

Badanie PK u dorosłych uczestników z prawidłową czynnością wątroby lub zaburzeniami czynności wątroby wskazało, że umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby nie mają klinicznie znaczącego wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb. U uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby maksymalna ekspozycja na alpelisyb była porównywalna z wartością uzyskaną u zdrowych uczestników (Cmax GMR [stosunek średnich geometrycznych, ang. geometric mean ratio ]=1,00, a całkowita ekspozycja na alpelisyb była w przybliżeniu 26% większa (AUClast GMR=1,26, AUCinf GMR=1,25).

Zaburzenia czynności nerek

Dane z analizy populacyjnej PK pochodzące od dorosłych pacjentów z nowotworem złośliwym oraz dorosłych, dzieci i młodzieży z PROS obejmujące 433 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m ² ) / (CLcr ≥ 90 ml/min), 198 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m ² ) / (CLcr od 60 do < 90 ml/min) i 66 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m ² ) wskazują, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb, który wymagałby dostosowania dawki. Dane PK dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne.

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu wielokrotnym

Większość obserwowanych działań alpelisybu miała związek z jego aktywnością farmakologiczną jako swoistego wobec p110α inhibitora szlaku PI3K, na przykład wpływ na homeostazę glukozy powodujący wystąpienie hiperglikemii oraz ryzyko wzrostu ciśnienia krwi. Głównymi narządami, których dotyczyły zdarzenia niepożądane, były: szpik kostny, tkanka limfatyczna, trzustka oraz niektóre narządy rozrodcze u obu płci. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających 4 lub 13 tygodni, które zaczęto prowadzić na 8- do 10-tygodniowych szczurach, działania zwyrodnieniowe obserwowano w odniesieniu do siekaczy i chrząstek wzrostowych kości. Przy poziomie dawki niepowodującej dających się zaobserwować działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect level, NOAEL) w 4-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych poziom ekspozycji był odpowiednio 1,3 i 2,5 razy większy od szacunkowej ekspozycji (AUC) u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży po podaniu zalecanej dawki 250 i 50 mg na dobę. W 13-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych poziom ekspozycji był odpowiednio 0,2 i 0,3 razy większy od szacunkowej ekspozycji (AUC) u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży po podaniu zalecanej dawki 250 i 50 mg na dobę. Działania na szpik kostny, chrząstki wzrostowe kości, siekacze i tkankę limfatyczną były na ogół odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na trzustkę i narządy rozrodcze nie był w pełni odwracalny, ale wykazano tendencję do odwracalności zmian. W eksploracyjnych badaniach na szczurach wykryto dowody na zmiany zapalne skóry. W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano zdarzenia niepożądane po podaniu klinicznie istotnych dawek w oparciu o AUC.

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego

Wykazano zahamowanie czynności kanałów hERG in vitro (IC50 = 9,4 µM, odpowiadające w przybliżeniu 4,2 µg/ml wolnego leku) przy stężeniach odpowiednio ~21-krotnie i ~31-krotnie większych niż szacowane maksymalne stężenie niezwiązanego alpelisybu w osoczu u ludzi po podaniu maksymalnej dawki alpelisybu zalecanej u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży wynoszącej 250 mg na dobę (dorośli) lub 50 mg na dobę (wiek 2 do 5 lat). Nie obserwowano istotnego działania elektrofizjologicznego u psów.

Rakotwórczość i genotoksyczność

Alpelisyb nie był rakotwórczy w 2-letnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach przy codziennym podawaniu doustnym przez zgłębnik w dawkach do 4 mg/kg (około 0,3-krotność ekspozycji klinicznej u pacjentów po podaniu największej zalecanej dawki 250 mg na dobę w oparciu o AUC).

Wyniki standardowych badań genotoksyczności z alpelisybem przeprowadzonych w warunkach in vitro były ujemne. Alpelisyb nie miał działania genotoksycznego w badaniu toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki leku przeprowadzonym na szczurach, którego integralną częścią była analiza mikrojądrowa, przy poziomie ekspozycji na alpelisyb stanowiącym około 2,6-krotność i 5,0-krotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki alpelisybu wynoszącej odpowiednio 250 mg lub 50 mg na dobę.

Toksyczny wpływ na rozród

W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne. U szczurów i królików w wyniku prenatalnej ekspozycji na alpelisyb obserwowano zwiększenie częstości występowania obumarcia zarodków przed i po zagnieżdżeniu, zmniejszenia masy ciała płodów oraz nieprawidłowych zmian płodów (powiększenie komory mózgu, zmniejszone kostnienie i wady wrodzone kośćca), przy ekspozycji na poziomie niższym niż przeciętna ekspozycja przewidywana u dorosłych pacjentów leczonych dawką alpelisybu 250 mg na dobę, wskazując na ich potencjalne znaczenie kliniczne.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano zdarzenia niepożądane w narządach rozrodczych, takie jak zanik pochwy lub macicy i wahania cyklu rujowego u szczurów, zmniejszona masa gruczołu krokowego i jąder u szczurów i psów oraz zanik gruczołu krokowego u psów przy klinicznie istotnych dawkach ustalonych w oparciu o wartość AUC.

W badaniach płodności przeprowadzonych na samcach i samicach szczura obserwowano podobne działania na płodność. U samic przy poziomie ekspozycji (AUC) stanowiącym około dwukrotność zalecanej dawki 250 mg na dobę u osób dorosłych obserwowano zwiększoną liczbę przed- i poimplantacyjnej utraty zarodków, która skutkowała zmniejszeniem liczby miejsc implantacji i żywych zarodków. U samców ekspozycja równoważna szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 250 mg na dobę u pacjentów dorosłych nie miała wpływu na płodność i zdolności rozrodcze, w tym liczbę plemników i ich ruchliwość. Jednak przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej lub mniejszej niż ekspozycja po podaniu zalecanej dawki 250 mg na dobę u osób dorosłych, masa gruczołów dodatkowych (pęcherzyki nasienne, gruczoł krokowy) była zmniejszona, a w badaniu mikroskopowym korelowała z atrofią i (lub) zmniejszonym wydzielaniem, odpowiednio, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych.

Fototoksyczność

W teście fototoksyczności in vitro przeprowadzonym w linii komórkowej fibroblastów mysich Balb/c 3T3 nie stwierdzono znaczącego potencjału fototoksycznego alpelisybu. Badania na młodych zwierzętach

W 9-tygodniowym badaniu toksyczności u młodych szczurów, które zaczęto prowadzić na 7-dniowych zwierzętach, wartość NOAEL wynosząca 6 mg/kg mc. na dobę odpowiadała mniejszym poziomom ekspozycji (AUC) niż u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przy zalecanej dawce 50 mg na dobę. Przy dawce 20 mg/kg mc. na dobę (od 2,2 do 4,2 razy większej niż szacowana ekspozycja [AUC] u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przy zalecanej dawce 50 mg na dobę), zaobserwowano niepożądane i nieodwracalne skutki dla nerek, obejmujące minimalne do umiarkowanego zwiększone odkładanie macierzy pozakomórkowej w małych naczyniach oraz minimalną do umiarkowanej degenerację/regenerację kanalików w brodawkach nerkowych i rdzeniu nerkowym. Pod koniec okresu rekonwalescencji zaobserwowano minimalnie większe stężenia azotu mocznikowego. Na podstawie międzygatunkowego porównania rozwoju nerek w okresie po urodzeniu nie przewiduje się, aby działania te były klinicznie istotne dla pacjentów w wieku 2 lat i starszych.

Ponadto przy dawce wynoszącej 20 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano mniejszą masę ciała, zmniejszony przyrost masy ciała, opóźnione dojrzewanie płciowe u samców oraz skrócenie kości udowej. Nie zgłoszono żadnych zmian histopatologicznych w kościach (w tym w płytce wzrostowej).

1. DANE FARMACEUTYCZNE

Vijoice wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

U dorosłych pacjentów leczonych alpelisybem ze wskazań onkologicznych zgłaszano występowanie uczucia zmęczenia i nieostrego widzenia. Działania te mogą wystąpić u pacjentów leczonych produktem leczniczym Vijoice. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub nieostrego widzenia w trakcie leczenia.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Mannitol (E421) Karboksymetyloskrobia sodowa Hypromeloza (E464)

Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki

Hypromeloza (E464)

Żelaza tlenek, żółty (E172)

Żelaza tlenek, czerwony (E172), dotyczy tylko mocy 50 mg i 200 mg Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol (E1521) Talk (E553b)

Nie dotyczy.

Okres ważności

3 lata

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Blister z PVC/PCTFE/aluminium (polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu/aluminium) w postaci blistra zgrzanego z pudełkiem tekturowym, zawierający 14 tabletek powlekanych.

Vijoice 50 mg tabletki powlekane

Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych. Vijoice 125 mg tabletki powlekane

Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych. Vijoice 50 mg i 200 mg tabletki powlekane

Opakowania zawierające 56 tabletek powlekanych (28 po 50 mg i 28 po 200 mg).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Instrukcja dotycząca przygotowania i podania produktu leczniczego Vijoice w postaci zawiesiny doustnej

Pacjentom, którzy nie są w stanie połknąć tabletek produkt leczniczy Vijoice można podawać w postaci zawiesiny doustnej przyjmowanej z pokarmem:

• Wrzucić tabletkę (tabletki) Vijoice do szklanki zawierającej 50 do 150 ml wody i odstawić

  na około 5 minut przed rozkruszeniem. Do przygotowania zawiesiny używać wyłącznie wody.

• Rozkruszyć tabletkę (tabletki) łyżką, a następnie wymieszać do uzyskania zawiesiny doustnej.

• Podać zawiesinę doustną bezpośrednio po przygotowaniu.

• Po podaniu zawiesiny doustnej do tej samej szklanki wlać około 20 do 50 ml wody. Zamieszać tą samą łyżką, aby uzyskać zawiesinę z pozostających w szklance cząstek tabletki, a następnie podać pacjentowi całą zawartość szklanki. Powtórzyć ten etap, jeśli w szklance nadal znajdują się cząstki tabletki.

• Wyrzucić zawiesinę doustną, jeśli nie zostanie podana w ciągu 60 minut od przygotowania.

  Instrukcja dotycząca przygotowania i podania produktu leczniczego Vijoice przez zgłębnik do karmienia

Pacjentom, którzy nie są w stanie połknąć tabletek produkt leczniczy Vijoice można podawać przez zgłębnik do karmienia. Tabletki powlekane Vijoice należy przygotować w postaci zawiesiny i podawać przez silikonowy lub poliuretanowy zgłębnik nosowo-żołądkowy (oszacowana maksymalna długość zgłębnika: 160 cm) o średnicy 5-12 Fr lub przez silikonowy zgłębnik żołądkowy (oszacowana maksymalna długość zgłębnika: 3,5 cm) o średnicy 12-24 Fr.

Tabletki Vijoice należy przygotować w postaci zawiesiny w następujący sposób:

• Wrzucić tabletkę (tabletki) Vijoice do szklanki zawierającej około 40 ml wody i odstawić

  na około 5 minut przed rozkruszeniem. Do przygotowania zawiesiny używać wyłącznie wody.

• Rozkruszyć tabletkę (tabletki) łyżką, a następnie wymieszać do uzyskania zawiesiny.

• Bezpośrednio po przygotowaniu pobrać zawiesinę ze szklanki do strzykawki i podać przez

  zgłębnik do karmienia.

• Po podaniu zawiesiny przez zgłębnik, do tej samej szklanki wlać około 40 ml wody. Zamieszać tą samą łyżką, aby uzyskać zawiesinę z pozostających w szklance cząstek tabletki. Pobrać zawartość szklanki do tej samej strzykawki, a następnie podać pacjentowi przez zgłębnik

  do karmienia. Powtórzyć ten etap, jeśli w szklance nadal znajdują się cząstki tabletki.

• Wyrzucić zawiesinę doustną, jeśli nie zostanie podana w ciągu 60 minut od przygotowania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

1. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

   NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlandia

1. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

   EU/1/26/2042/001-003

2. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

3. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

   CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane -

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

   Vijoice 50 mg granulat w saszetce

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

   Każda saszetka zawiera 50 mg alpelisybu.

1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

   Granulat w saszetce (granulat).

Biała do niemal białej, sypka mieszanina proszku i granulatu.

1. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE