Tybost

Produkt Tybost należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem. Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać.

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kobicystatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 59 mikrogramów żółcieni pomarańczowej FCF (E110).

Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A i jest substratem CYP3A. Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem obserwuje się zwiększenie stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A (w tym atazanawiru i darunawiru) w osoczu. Równoczesne podawanie kobicystatu i produktów leczniczych, których czynne metabolity powstają z udziałem CYP3A, może powodować zmniejszenie stężeń tych czynnych metabolitów w osoczu.

Kobicystat jest słabym inhibitorem CYP2D6 i w mniejszym stopniu jest metabolizowany przez CYP2D6. Równoczesne podawanie z kobicystatem może zwiększać stężenia produktów leczniczych w osoczu, które są metabolizowane przez CYP2D6.

Kobicystat hamuje nośniki: P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu Tybost z produktami leczniczymi, które są substratami takich nośników, może powodować zwiększenie stężeń równocześnie podawanych produktów leczniczych w osoczu.

Nie oczekuje się, że kobicystat hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19. Nie oczekuje się, że kobicystat indukuje CYP3A4 lub P-gp (MDR1).

W odróżnieniu od rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Jeśli zmienia się środek wzmacniający właściwości farmakologiczne z rytonawiru na kobicystat należy zachować ostrożność w czasie pierwszych dwóch tygodni leczenia produktem Tybost, zwłaszcza jeśli dawki jakichkolwiek równocześnie podawanych produktów leczniczych były stopniowo zwiększane lub dostosowane podczas stosowania rytonawiru jako środka wzmacniającego właściwości farmakologiczne.

Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania

Wydaje się, że produkty lecznicze metabolizowane w znacznym stopniu przez CYP3A i podlegające intensywnemu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia, są najbardziej podatne na duże zwiększenia ekspozycji podczas równoczesnego podawania z kobicystatem. Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie kobicystatu z takimi produktami leczniczymi, jak dihydroergotamina, ergotamina, ergometryna, midazolam podawany doustnie, triazolam, amiodaron, chinidyna, pimozyd, lurazydon, alfuzosyna, symwastatyna, lowastatyna i syldenafil, których klirens zależy wysoce od CYP3A i których zwiększone stężenia w osoczu wiążą się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi.

Równoczesne podawanie kobicystatu i produktów leczniczych, które są silnymi induktorami CYP3A (takich jak dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), może spowodować zmniejszenie stężenia kobicystatu w osoczu i tym samym stężenia wzmocnionego atazanawiru lub darunawiru, prowadząc do utraty działania terapeutycznego i możliwego powstania oporności. Niezalecane do równoczesnego stosowania

Równoczesne podawanie kobicystatu i produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub słabymi induktorami CYP3A, może powodować zmniejszenie stężenia kobicystatu w osoczu i tym samym stężenia wzmocnionego atazanawiru lub darunawiru, prowadząc do utraty działania terapeutycznego i możliwego powstania oporności. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: etrawiryna, efawirenz, newirapina i bozentan (patrz tabela 3).

Równoczesne podawanie kobicystatu i produktów leczniczych, które hamują CYP3A, może powodować zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: itrakonazol, ketokonazol i worykonazol (patrz tabela 3).

Kobicystatu podawanego równocześnie z atazanawirem lub darunawirem nie należy stosować w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakologicznych poprzez równoczesne podawanie z inhibitorem CYP3A4 w celu uzyskania wymaganych stężeń terapeutycznych w osoczu (tzn. z innym inhibitorem proteazy). Nie określono zaleceń dotyczących dawkowania dla takich skojarzeń i równoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężeń atazanawiru, darunawiru i (lub) innych, wymagających wzmocnienia właściwości farmakologicznych leków przeciwretrowirusowych w osoczu, prowadząc do utraty działania przeciwwirusowego i powstania oporności.

Inne interakcje

Poniżej, w tabeli 3 wymieniono interakcje zachodzące między kobicystatem a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔︎”). Te interakcje opisano na podstawie badań nad interakcjami lekowymi lub są to przewidywane interakcje ze względu na możliwość ciężkich interakcji i możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych lub utraty skuteczności.

Dodatkowe interakcje lekowe z atazanawirem lub darunawirem podczas stosowania produktu Tybost, patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego.

Tabela 3: Interakcje między kobicystatem i innymi produktami leczniczymi

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

ND = nieustalone NO = nie obliczono DOAC = bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe 1Badanie prowadzono z zastosowaniem fumaranu dizoproksylu tenofowiru

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Tybost równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą:

• antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna

• leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna

• pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina

• inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna

• neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon

• inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego

• leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam

Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty działania terapeutycznego. Dlatego nie należy podawać produktu Tybost równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą:

• leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina

• leki przeciwprątkowe: ryfampicyna

• produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum )

Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane atazanawiru wzmocnionego kobicystatem były zgodne z profilem bezpieczeństwa atazanawiru wzmocnionego rytonawirem. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane atazanawiru wzmocnionego kobicystatem były związane ze zwiększonymi stężeniami bilirubiny (patrz tabela 4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania kobicystatu jest oparte na 144-tygodniowych danych z randomizowanego badania klinicznego III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie (GS-US-216-0114), w którym 692 dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę atazanawiru wzmocnionego kobicystatem (n = 344) lub atazanawiru wzmocnionego rytonawirem (n = 348), podawanego ze skojarzeniem ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Spośród tych 692 pacjentów 613 (300 w grupie atazanawiru z kobicystatem i 313 w grupie atazanawiru z rytonawirem) otrzymywało leczenie przez co najmniej 48 tygodni i 496 (250 w grupie atazanawiru z kobicystatem i 246 w grupie atazanawiru z rytonawirem) przez co najmniej 144 tygodni.

Działania niepożądane atazanawiru wzmocnionego kobicystatem podczas 144 tygodni doświadczenia z badania klinicznego GS-US-216-0114 są wymienione w tabeli 4 poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4: Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych atazanawiru wzmocnionego kobicystatem na podstawie 144 tygodni doświadczenia z badania klinicznego III fazy

GS - US - 216 - 0114

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Opis wybranych działań niepożądanych

Niewydolność nerek

Wykazano, że kobicystat zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny. Zwiększenie od wartości początkowej stężenia kreatyniny w surowicy tylko wskutek działania hamującego kobicystatu zazwyczaj nie przekracza 0,4 mg/dl.

W badaniu GS-US-216-0114 zmniejszenie oszacowanego klirensu kreatyniny nastąpiło w początkowym okresie leczenia kobicystatem, po czym uległo stabilizacji. Średnia (± SD) zmiana oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) metodą Cockcrofta-Gaulta po 144 tygodniach leczenia wynosiła -15,1 ± 16,5 ml/min w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu i -8,0 ± 16,8 ml/min w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu.

Wpływ na wątrobę

W badaniu GS-US-216-0114, hiperbilirubinemia (>1 x górnej granicy normy) występowała często: u 97,7% w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu i u 97,4% w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu przez 144 tygodnie leczenia. Jednak u większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem nastąpiło zwiększenie stężenia całkowitej bilirubiny wynoszący >2 x górnej granicy normy w porównaniu do pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem (88,0% wobec 80,9%). Wskaźniki przerwania stosowania badanego leku wskutek działań niepożądanych związanych z bilirubiną były małe i podobne w obu grupach (4,9% w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem i 4,0% w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem). Zwiększenie >3 x górnej granicy normy aktywności aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej odnotowano u 12,8% pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem i u 9,0% pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania kobicystatu oceniono u 21 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat zakażonych HIV-1 z supresją wirusa w trwającym 48 tygodni otwartym badaniu klinicznym (GS-US-216-0128) wzmocnionego kobicystatem atazanawiru (n = 14) lub darunawiru (n = 7) oraz dwóch NRTI. W tym badaniu profil bezpieczeństwa stosowania kobicystatu był podobny jak u pacjentów dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Bezpieczeństwo stosowania produktu Tybost u 73 zakażonych HIV-1, uprzednio leczonych pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR metodą Cockcrofta-Gaulta wynosi 50-89 ml/min), u których zmieniono środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne z rytonawiru na kobicystat, oceniano w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-236-0118) ze wzmocnionym kobicystatem atazanawirem lub darunawirem oraz dwoma NRTI. W tygodniu 96. średnia zmiana stężenia kreatyniny w surowicy wynosiła 0,07 ± 0,15 mg/dl, a średnia zmiana eGFR szacowana metodą Cockcrofta-Gaulta wynosiła -6,2 ± 9,07 ml/min. Wpływ kobicystatu na stężenie kreatyniny w surowicy i na eGFR u pacjentów, którym zmieniono leczenie z rytonawiru na kobicystat w badaniu GS-US-236-0118 był zgodny z wpływem u dotychczas nieleczonych pacjentów w badaniu GS-US-216-0114.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania kobicystatu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu kobicystatu na reprodukcję.

Leczenie kobicystatem i atazanawirem lub darunawirem podczas ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na atazanawir lub darunawir, co może być związane ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii kobicystatem i atazanawirem lub darunawirem nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii kobicystatem i atazanawirem lub darunawirem, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kobicystat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie kobicystatu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produkt Tybost nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu kobicystatu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu kobicystatu na płodność.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania kobicystatu polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta.

Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie kobicystatu. Ponieważ kobicystat w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że kobicystat można w większości usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Tabletka powlekana (tabletka).

Pomarańczowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana o średnicy 10,3 mm, z wytłoczonym na jednej stronie tabletki oznakowaniem „GSI” i gładką powierzchnią na drugiej stronie tabletki.

Grupa farmakoterapeutyczna: Wszystkie inne produkty lecznicze, kod ATC: V03AX03 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Kobicystat jest selektywnym inhibitorem cytochromów P450, należących do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A (takich jak atazanawir lub darunawir), które mają ograniczoną biodostępność po podaniu doustnym i krótki okres półtrwania z powodu metabolizmu zależnego od CYP3A.

Działanie kobicystatu na farmakokinetykę atazanawiru wykazano w farmakokinetycznym badaniu dodatkowym (n = 48) badania III fazy GS-US-216-0114, w którym pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali atazanawir 300 mg + kobicystat 150 mg lub atazanawir 300 mg + rytonawir 100 mg, oba w połączeniu ze skojarzeniem ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu.

Parametry farmakokinetyczne atazanawiru w stanie stacjonarnym były porównywalne po wzmocnieniu kobicystatem w porównaniu z rytonawirem (patrz tabela 5).

Tabela 5: Parametry farmakokinetyczne [średnia ± SD (%CV)] atazanawiru

w farmakokinetycznym badaniu dodatkowym badania III fazy GS-US-216-0114

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

a Oraz schemat podstawowy zawierający skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny 200 mg i fumaranu tenofowiru dizoproksylu 300 mg

Działanie kobicystatu wzmacniające właściwości farmakokinetyczne darunawiru było oceniane w badaniu klinicznym I fazy GS-US-216-0115 u 31 zdrowych osób, którym podawano darunawir w dawce 800 mg w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg lub rytonawirem w dawce 100 mg, wszystkie raz na dobę, przez 10 dni. Parametry farmakokinetyczne darunawiru w stanie stacjonarnym były porównywalne po wzmocnieniu kobicystatem w porównaniu z rytonawirem (patrz tabela 6).

Tabela 6: Parametry farmakokinetyczne [średnia ± SD (%CV)] darunawiru 800 mg

podawanego równocześnie z kobicystatem 150 mg lub rytonawirem 100 mg raz na dobę

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwwirusowego przeciwko HIV-1, HBV lub HCV i nie antagonizuje działania przeciwwirusowego inhibitorów HIV. Doświadczenie kliniczne Dostępne są dane dotyczące skuteczności przeciwwirusowej z randomizowanych badań kontrolowanych dla atazanawiru wzmocnionego kobicystatem, ale nie dla darunawiru wzmocnionego kobicystatem.

Pacjenci zakażeni HIV - 1, dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kobicystatu z atazanawirem u pacjentów zakażonych HIV-1 oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie badaniu III fazy GS-US-216-0114 u zakażonych HIV-1 pacjentów z początkowym oszacowanym klirensem kreatyniny powyżej 70 ml/min, którzy nie byli dotychczas leczeni (n = 692).

Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do otrzymywania atazanawiru 300 mg + kobicystatu 150 mg raz na dobę lub atazanawiru 300 mg + rytonawiru 100 mg raz na dobę, wszystkich podawanych z podstawowym ustalonym schematem leczeniem zawierającym fumaran tenofowiru dizoproksylu 300 mg i emtrycytabinę 200 mg, podawane w postaci tabletki skojarzonej zawierającej ustalone dawki. Randomizacja była stratyfikowana według miana RNA HIV-1 podczas badań przesiewowych (≤ 100 000 kopii/ml lub > 100 000 kopii/ml). Odsetek odpowiedzi wirusologicznej był oceniany w obu grupach terapeutycznych i odpowiedź wirusologiczna była zdefiniowana jako uzyskanie niewykrywalnego miana wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml). Wiadome było, że wirusy były wrażliwe na atazanawir, emtrycytabinę i fumaran tenofowiru dizoproksylu w punkcie początkowym.

Tabele 7 i 8 przedstawiają odpowiednio charakterystykę na początku badania i wyniki leczenia w 48. i 144. tygodniu dla badania GS-US-216-0114.

Tabela 7: Charakterystyka demograficzna i początkowa charakterystyka choroby dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 w badaniu

GS - US - 216 - 0114

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

a Oraz schemat podstawowy zawierający skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny 200 mg i fumaranu tenofowiru dizoproksylu 300 mg

Tabela 8: Wyniki randomizowanego leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-216-0114 w 48. i 144. tygodniu

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

a Przedział czasowy 48. tygodnia znajduje się między dniem 309 a 378 (włącznie) b Przedział czasowy 144. tygodnia znajduje się między dniem 967 a 1 050 (włącznie) c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. lub 144. tygodnia; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane; zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml.

d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1 do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym.

e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych.

f Oraz schemat podstawowy zawierający skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny 200 mg i fumaranu tenofowiru dizoproksylu 300 mg Połączenie atazanawiru + kobicystatu + skojarzenia ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu było równie skuteczne w osiągnięciu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z atazanawirem + rytonawirem + skojarzeniem ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu.

Zmiany liczb komórek CD4+ do 48. i 144. tygodnia w badaniu GS-US-216-0114 są przedstawione w tabeli 9.

Tabela 9: Zmiany liczby komórek CD4+ do 48. i 144. tygodnia w badaniu GS - US - 216 - 0114

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

a Oraz schemat podstawowy zawierający skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny 200 mg i fumaranu tenofowiru dizoproksylu 300 mg b Brak = wyłączono z analizy W analizie osób, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia w badaniu GS-US-216-0114 do 144. tygodnia, podlegające ocenie dane genotypowe ze sparowanych izolatów początkowych i w momencie niepowodzenia leczenia były dostępne dla wszystkich 21 przypadków niepowodzenia wirusologicznego w grupie otrzymującej kobicystat. Spośród 21 pacjentów, u 3 rozwinęła się związana z opornością na emtrycytabinę substytucja M184V. U żadnej z osób nie rozwinęły się związane z opornością na tenofowir substytucje K65R lub K70E ani żadna pierwotna substytucja opornościowa związana z inhibitorami proteazy. W grupie otrzymującej rytonawir dane genotypowe były dostępne dla wszystkich 19 niepowodzeń wirusologicznych. Spośród 19 pacjentów, u 1 rozwinęła się związana z opornością na emtrycytabinę substytucja M184V bez związanych z opornością na tenofowir substytucji lub pierwotnych substytucji opornościowych związanych z inhibitorami proteazy.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kobicystatu z atazanawirem lub darunawirem oceniono w otwartym badaniu klinicznym fazy II/III GS-US-216-0128 u 21 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat zakażonych HIV-1 z supresją wirusa i z początkowym oszacowanym klirensem kreatyniny wynoszącym ≥ 90 ml/min. Pacjentom podawano kobicystat w dawce 150 mg raz na dobę z atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę (n = 14) lub darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę (n = 7). W obu grupach stosowano też jednocześnie schematy podstawowe zawierające dwa NRTI.

Średni wiek pacjentów wynosił 14 lat (zakres od 12 do 17); 62% było płci męskiej; 38% było rasy azjatyckiej, 33% było rasy białej i 19% było rasy czarnej. W punkcie początkowym u 20/21 uczestników miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło < 50 kopii/ml, a u 1 uczestnika miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 50 kopii/ml.

U pacjentów leczonych kobicystatem + atazanawirem mediana początkowej liczby komórek CD4+ i odsetka komórek CD4+ wynosiła odpowiednio 770 komórek/mm ³ (zakres od 486 do 1765) i 33% (zakres od 23% do 45%). W 48. tygodniu u 93% (13/14) pacjentów miano HIV-1 RNA nadal wynosiło < 50 kopii/ml, a mediana zmiany liczby komórek CD4+ i odsetka komórek CD4+ względem wartości początkowej wynosiła odpowiednio -60 komórek/mm ³ i -0,3%. U pacjentów leczonych kobicystatem + darunawirem mediana początkowej liczby komórek CD4+ i odsetka komórek CD4+ wynosiła odpowiednio 1117 komórek/mm ³ (zakres od 658 do 2416) i 45% (zakres od 28% do 56%). W 48. tygodniu u 86% (6/7) pacjentów miano HIV-1 RNA nadal wynosiło < 50 kopii/ml (brak danych dotyczących 1 pacjenta), a mediana zmiany liczby komórek CD4+ i odsetka komórek CD4+ względem wartości początkowej wynosiła odpowiednio -342 komórek/mm ³ i -6%. Ogółem 3 z 21 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności: u 1 pacjenta nie stwierdzono oporności na proteazę ani odwrotną transkryptazę, a dane dotyczące dwóch kolejnych zostały utracone z powodu błędu oznaczenia.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań kobicystatu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Wchłanianie

Po podaniu doustnym kobicystatu z pożywieniem pacjentom zakażonym HIV-1 zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla kobicystatu 4 godziny po podaniu. Średnie wartości C _max, AUC _tau, i C _trough w stanie stacjonarnym (średnia ± SD) po wielokrotnym podaniu kobicystatu pacjentom zakażonym HIV-1 (n = 68) wynosiły odpowiednio 1,2 ± 0,3 μg/ml, 10,9 ± 3,8 μg•h/ml i 0,07 ± 0,07 μg/ml.

Dla produktu Tybost nie przeprowadzono badania wpływu pożywienia. W badaniach klinicznych kobicystat był podawany równocześnie z atazanawirem lub darunawirem z pożywieniem zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego tych leków. Zaleca się podawanie produktu Tybost z pożywieniem.

Dystrybucja

Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2.

Metabolizm

Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (w większym stopniu) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego ¹⁴ C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej. Małe stężenia metabolitów są obserwowane w moczu i kale i nie przyczyniają się do działania kobicystatu hamującego CYP3A.

Eliminacja

Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego ¹⁴ C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu Tybost wynosi około 3-4 godziny.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycje na kobicystat były nieliniowe i większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie od 50 mg do 400 mg, co było zgodne z inhibitorem CYP3A.

Osoby w podeszłym wieku

Nie dokonano pełnej oceny farmakokinetyki kobicystatu u osób w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych).

Płeć

Nie wykryto istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem kobicystatu ze względu na płeć.

Pochodzenie etniczne

Nie wykryto istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem kobicystatu ze względu na pochodzenie etniczne.

Dzieci i młodzież

U pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat, którzy w badaniu GS-US-216-0128 otrzymali wzmocniony kobicystatem atazanawir (n = 14) lub darunawir (n = 7) ekspozycja na atazanawir i kobicystat (AUC _tau, C _max i C _trough ) była większa (od 24% do 180%) niż u dorosłych; jednakże zwiększenia te zostały uznane za nieistotne klinicznie, ponieważ profil bezpieczeństwa stosowania u młodzieży i dorosłych był podobny. Średnia wartość C _trough darunawiru była mniejsza (61%) u młodzieży niż u dorosłych, lecz uznano to za nieistotne klinicznie na podstawie zależności odpowiedzi od ekspozycji. Nie określono farmakokinetyki kobicystatu u dzieci w wieku < 12 lat lub o masie ciała < 35 kg.

Niewydolność nerek

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek a osobami zdrowymi, co jest zgodne z małym klirensem nerkowym kobicystatu. Niewydolność wątroby

Kobicystat jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowaną niewydolnością a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki kobicystatu u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha) na farmakokinetykę kobicystatu.

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C

Nie oceniono w pełni farmakokinetyki kobicystatu u osób równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C.

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej u szczurów i królików. U szczurów zmiany kostnienia kręgosłupa i mostka płodów występowały przy dawce powodującej znaczne działanie toksyczne u matek.

Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w średnim stężeniu co najmniej 10-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka po zastosowaniu zalecanej dawki dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odstępu QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz zmniejszyć czynność lewej komory serca.

Długoterminowe badanie działania rakotwórczego kobicystatu u szczurów wykazało potencjalne działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale jest ono uznawane za niemające znaczenia dla ludzi. Długoterminowe badanie działania rakotwórczego u myszy nie wykazało rakotwórczości.

Substancja czynna kobicystat jest trwała w środowisku.

Produkt Tybost nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia z zastosowaniem schematów zawierających kobicystat zgłaszane były zawroty głowy.

Rdzeń tabletki

Krzemionka (E551) Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Otoczka

Żółcień pomarańczowa FCF (E110)

Makrogol 3350 (E1521)

Alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany) (E1203) Talk (E553b)

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172)

Nie dotyczy.

Okres ważności

4 lata.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Butelka wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 30 tabletek powlekanych i żel krzemionkowy jako środek osuszający.

Opakowania zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych lub 3 butelki po 30 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.