Tuzulby

Produkt leczniczy Tuzulby przeznaczony jest do podania doustnego.

Produkt leczniczy Tuzulby należy przyjmować doustnie, raz na dobę, rano, niezależnie od posiłku.

Tuzulby należy żuć, nie połykać w całości ani nie kruszyć.

Tuzulby 20 mg tabletki do rozgryzania i żucia o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka zawiera 20 mg chlorowodorku metylofenidatu, co odpowiada 17,30 mg metylofenidatu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 6,1 mg aspartamu (E 951).

Tuzulby 30 mg tabletki do rozgryzania i żucia o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka zawiera 30 mg chlorowodorku metylofenidatu, co odpowiada 25,95 mg metylofenidatu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 9,15 mg aspartamu (E 951).

Tuzulby 40 mg tabletki do rozgryzania i żucia o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka zawiera 40 mg chlorowodorku metylofenidatu, co odpowiada 34,59 mg metylofenidatu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 12,2 mg aspartamu (E 951).

Interakcja farmakokinetyczna

Nie wiadomo, w jaki sposób metylofenidat może wpływać na stężenie w osoczu jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych. W związku z tym zaleca się ostrożność w łączeniu metylofenidatu z innymi produktami leczniczymi, zwłaszcza tymi o wąskim oknie terapeutycznym.

Metylofenidat nie jest metabolizowany przez cytochrom P450 w stopniu istotnym klinicznie. Nie oczekuje się, aby induktory lub inhibitory cytochromu P450 miały jakikolwiek istotny wpływ na farmakokinetykę metylofenidatu. Z drugiej strony enancjomery d- i l- metylofenidatu nie hamują w sposób istotny cytochromu P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A.

Istnieją jednak doniesienia wskazujące na to, że metylofenidat może hamować metabolizm leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryny, leków przeciwdrgawkowych (np. fenobarbitalu, fenytoiny, prymidonu) i niektórych leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny). Podczas rozpoczynania i przerywania leczenie metylofenidatem konieczna może być modyfikacja dawek już przyjmowanych produktów leczniczych i ocena ich stężeń w osoczu (lub czasów krzepnięcia w przypadku kumaryny).

Interakcje farmakodynamiczne

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Metylofenidat może zmniejszać skuteczność produktów leczniczych stosowanych w leczeniu nadciśnienia.

Stosowanie z produktami leczniczymi podnoszącymi ciśnienie krwi

Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych metylofenidatem w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, które również mogą podwyższać ciśnienie krwi (informacje podano również w punktach dotyczących chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych w punkcie 4.4).

Ze względu na możliwość wystąpienia przełomu nadciśnieniowego, stosowanie metylofenidatu jest przeciwwskazane u pacjentów leczonych (obecnie lub w ciągu ostatnich dwóch tygodni) inhibitorami MAO.

Stosowanie z alkoholem

Alkohol może nasilać niepożądane działania psychoaktywnych produktów leczniczych, w tym metylofenidatu, na ośrodkowy układ nerwowy. W związku z tym zaleca się pacjentom powstrzymanie się od spożywania alkoholu w czasie leczenia.

Stosowanie z halogenowymi środkami znieczulającymi

Podczas zabiegu istnieje ryzyko nagłego wzrostu ciśnienia krwi i tętna. Jeśli planowana jest operacja, metylofenidatu nie należy przyjmować w dniu zabiegu.

Stosowanie z agonistami receptorów alfa-2 (np. klonidyną) o działaniu ośrodkowym

Zgłaszano poważne reakcje niepożądane, w tym nagły zgon, podczas jednoczesnego stosowania leku z klonidyną. Bezpieczeństwo stosowania metylofenidatu w skojarzeniu z klonidyną lub innymi agonistami receptorów alfa-2 o działaniu ośrodkowym nie zostało systematycznie ocenione.

Stosowanie z dopaminergicznymi produktami leczniczymi

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania metylofenidatu z dopaminergicznymi produktami leczniczymi, w tym przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi. W związku z tym, że dominującym działaniem metylofenidatu jest zwiększanie stężenia dopaminy w płynie pozakomórkowym, może on wchodzić w interakcje farmakodynamiczne z jednocześnie podawanymi bezpośrednimi i pośrednimi agonistami dopaminy (w tym z DOPA i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi) lub z antagonistami dopaminy (w tym lekami przeciwpsychotycznymi).

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

• Jaskra

• Guz chromochłonny

• W trakcie leczenia inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) lub w okresie co najmniej 14 dni od odstawienia takich produktów leczniczych, ze względu na ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego

• Nadczynność tarczycy lub tyreotoksykoza

• Rozpoznanie lub w wywiadzie ciężka depresja, jadłowstręt psychiczny/zaburzenia anorektyczne, skłonności samobójcze, objawy psychotyczne, ciężkie zaburzenia nastroju, mania, schizofrenia, psychopatyczne/ zaburzenie osobowości z pogranicza (borderline).

• Rozpoznanie lub w wywiadzie ciężka (typu 1) choroba dwubiegunowa (afektywna) z występowaniem epizodów (która nie jest dobrze kontrolowana).

• Istniejące wcześniej zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym ciężkie nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, choroba okluzyjna tętnic, dławica piersiowa, hemodynamicznie istotna wrodzona wada serca, kardiomiopatie, zawał mięśnia sercowego, potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca i kanałopatie (zaburzenia spowodowane dysfunkcją kanałów jonowych).

• Istniejące wcześniej zaburzenia mózgowo-naczyniowe, tętniak mózgu, nieprawidłowości naczyniowe, w tym zapalenie naczyń lub udar mózgu lub znane czynniki ryzyka zaburzeń mózgowo-naczyniowych.

Decyzja o zastosowaniu produktu leczniczego musi zostać podjęta po przeprowadzeniu szczegółowej oceny ciężkości i przewlekłości objawów u dziecka/nastolatka w odniesieniu do jego wieku.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zasadniczo najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem metylofenidatem zgłaszanymi z bardzo dużą częstością są: zmniejszony apetyt, bezsenność, nerwowość, ból głowy, nudności i suchość w ustach.

Tabela z wykazem działań niepożądanych

W tabeli 1 poniżej przedstawiono wszystkie działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu metylofenidatu do obrotu, a także te działania niepożądane, które zgłaszano w przypadku innych postaci chlorowodorku metylofenidatu. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w przypadku metylofenidatu i innych postaci chlorowodorku metylofenidatu była różna, stosowano najwyższą częstość z baz danych dotyczących bezpieczeństwa. Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i konwencji częstości w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości, działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącego nasilenia.

Tabela 1. Działania niepożądane

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^* Patrz "Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania"

^** Działania niepożądane z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, które zgłaszano z większą częstością niż u dzieci i młodzieży.

^*** Zgłoszenia były słabo udokumentowane, a w większości przypadków pacjenci przyjmowali również inne produkty lecznicze, więc rola metylofenidatu jest niejasna.

^**** Występują one zazwyczaj na początku leczenia i można je złagodzić poprzez przyjmowanie leku podczas jedzenia.

^***** Opisano przypadki nadużywania i uzależnienia, częściej w przypadku produktów o natychmiastowym uwalnianiu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zgłaszano również bardzo rzadkie przypadki nagłego zgonu w związku ze stosowaniem leków pobudzających OUN w zwykłych dawkach u dzieci, z których część miała strukturalne nieprawidłowości budowy serca lub inne ciężkie choroby serca. Należy starannie oceniać i monitorować stan układu sercowo-naczyniowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

Ciąża

Dane z badania kohortowego obejmującego łącznie około 3400 ciąż narażonych na działanie leku w pierwszym trymestrze, nie wskazują zwiększonego ryzyka wystąpienia ogólnych wad wrodzonych. Zaobserwowano niewielki wzrost częstości występowania wad rozwojowych serca (skumulowane skorygowane ryzyko względne 1,3; 95% CI, 1,0–1,6), co odpowiada 3 noworodkom więcej urodzonym z wrodzonymi wadami serca na każde 1000 kobiet otrzymujących metylofenidat w pierwszym trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które w ciąży nie były narażone na ten lek. W zgłoszeniach dokonywanych z własnej inicjatywy stwierdzano przypadki toksyczności sercowo-oddechowej noworodków, w szczególności częstoskurczu u płodu i niewydolności oddechu.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję po dawkach toksycznych dla matki.

Metylofenidat nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że zostanie podjęta decyzja kliniczna, że odroczenie leczenia może stanowić większe zagrożenie dla ciąży.

Karmienie piersią

Metylofenidat wykryto w mleku kobiet leczonych tym lekiem.

Odnotowano jeden przypadek niemowlęcia, które doświadczyło nieokreślonego spadku masy ciała w okresie ekspozycji na produkt leczniczy, ale powróciło do zdrowia i przybrało na wadze po zaprzestaniu przez matkę leczenie metylofenidatem.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać/nie stosować terapii metylofenidatem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu metylofenidatu na płodność u ludzi. Metylofenidat nie zaburzał płodności u myszy płci męskiej i żeńskiej.

Badania na zwierzętach nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na płodność.

W przypadku leczenia pacjentów po przedawkowaniu należy wziąć pod uwagę opóźnione uwalnianie metylofenidatu w przypadku produktów o wydłużonym czasie działania.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Ostre przedawkowanie, głównie z powodu nadmiernej stymulacji ośrodkowego i współczulnego układu nerwowego, może powodować wymioty, pobudzenie, drżenie, hiperrefleksję, drganie mięśni, drgawki (może wystąpić po nich śpiączka), euforię, splątanie, omamy, majaczenie, pocenie się, zaczerwienienie twarzy, ból głowy, hiperpireksję, tachykardię, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze, nadmierne rozszerzenie źrenic, suchość błon śluzowych i rabdomiolizę.

Leczenie

Nie ma określonego antidotum na przedawkowanie metylofenidatu. Należy zastosować odpowiednie doraźne środki zaradcze.

Należy chronić pacjenta przed samookaleczeniem i przed bodźcami zewnętrznymi, które mogą nasilać już występujące nadmierne pobudzenie. Jeżeli objawy przedmiotowe i podmiotowe nie są zbyt ciężkie, a pacjent jest przytomny, można opróżnić żołądek, wywołując wymioty lub wykonując płukanie żołądka. Przed wykonaniem płukania żołądka należy opanować pobudzenie i napad drgawek (jeśli występują) oraz zabezpieczyć drogi oddechowe. Inne sposoby detoksykacji przewodu pokarmowego obejmują podanie węgla aktywnego i środka przeczyszczającego. W przypadku ciężkiego zatrucia, przed płukaniem żołądka należy podać uważnie dobraną dawkę benzodiazepin.

Aby utrzymać odpowiednie krążenie i wymianę oddechową, należy zapewnić intensywną opiekę; w celu zmniejszenia hiperpireksji konieczne może być zastosowanie zewnętrznego ochładzania.

Nie ustalono skuteczności dializy otrzewnowej ani hemodializy pozaustrojowej w przypadku przedawkowania metylofenidatu.

Tabletka do rozgryzania i żucia o przedłużonym uwalnianiu.

Tabletki do rozgryzania i żucia o przedłużonym uwalnianiu produktu leczniczego Tuzulby 20 mg są powlekane, nakrapiane, białawe, w kształcie kapsułki o wymiarach 6,8 x 14,7 mm, z wytłoczonym napisem „N2” „N2” po jednej stronie i przepołowione po drugiej stronie.

Tabletkę do rozgryzania i żucia można podzielić na równe dawki.

Tabletki do rozgryzania i żucia o przedłużonym uwalnianiu produktu leczniczego Tuzulby 30 mg są powlekane, nakrapiane, białawe, w kształcie kapsułki o wymiarach 7,7 x 16,8 mm, z wytłoczonym napisem „N3” „N3” po jednej stronie i przepołowione po drugiej stronie.

Tabletkę do rozgryzania i żucia można podzielić na równe dawki.

Tabletki do rozgryzania i żucia o przedłużonym uwalnianiu produktu leczniczego Tuzulby 40 mg są powlekane, nakrapiane, białawe, w kształcie kapsułki, o wymiarach 8,5 x 18,5 mm, z wytłoczonym napisem „NP14” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, leki psychopobudzające, leki stosowane w leczeniu ADHD i leki nootropowe, kod ATC: N06BA04.

Mechanizm działania

Metylofenidat pobudza ośrodkowy układ nerwowy (psychostymulującym) z silniejszym działaniem na ośrodkowy układ nerwowy niż na czynności motoryczne. Metylofenidat występuje w czterech stereoizomerach, przy czym forma treo jest konfiguracją farmakodynamicznie aktywną. Izomer D jest farmakologicznie bardziej aktywny niż izomer L.

Mechanizm działania u ludzi nie jest w pełni poznany, uważa się jednak, że efekt ten wynika z hamowania wychwytu zwrotnego dopaminy w prążkowiu bez powodowania uwalniania dopaminy. W szczególności metylofenidat wiąże się z transporterami dopaminy (DAT) i transporterami noradrenaliny (NET), które zazwyczaj odpowiadają za wychwyt zwrotny tych neuroprzekaźników ze szczeliny synaptycznej. Lek blokuje te transportery, zwiększając poziom dopaminy (DA) i noradrenaliny (NE) w synapsach oraz pozakomórkowej DA w prążkowiu, jądrze półleżącym i korze przedczołowej. Podtypy receptora DA 1 (D1) i 2 (D2) oraz receptor μ-opioidowy odgrywają ważną rolę w nagradzającym i terapeutycznym działaniu MPH. Niemniej jednak mechanizm, poprzez który metylofenidat wywiera wpływ na funkcje poznawcze i zachowanie, nie został jednoznacznie ustalony.

Ośrodkowy efekt pobudzający wyraża się m.in. w zwiększeniu zdolności koncentracji, gotowości do działania i podejmowania decyzji, aktywności psychofizycznej, a także w zmniejszeniu uczucia zmęczenia i znużenia fizycznego. Pośrednie działanie sympatykomimetyczne metylofenidatu u ludzi może również powodować wzrost ciśnienia krwi, przyspieszenie tętna i zmniejszenie napięcia mięśni oskrzeli. Efekty te zazwyczaj nie są bardzo wyraźne. Metylofenidat może zmniejszać apetyt, a w dużych dawkach powodować wzrost temperatury ciała. Podczas stosowania dużych dawek leku lub przyjmowania go przez dłuższy czas mogą również wystąpić stereotypie behawioralne.

Modelowanie i symulacja farmakokinetyki/farmakodynamiki populacji (PK/PD)

Opracowano modele farmakokinetyki populacyjnej dla metylofenidatu w postaci o przedłużonym i natychmiastowym uwalnianiu. Wykazano podobieństwo pomiędzy terapiami o przedłużonym uwalnianiu w odniesieniu do wyników w zakresie PD.

W modelowaniu i symulacji oceniono wpływ różnic w kształcie profilu PK między preparatami o przedłużonym i natychmiastowym uwalnianiu na skuteczność, reprezentowaną jako wynik SKAMP w docelowej populacji dzieci z ADHD. Wyniki analizy potwierdziły deklarowaną kliniczną równoważność proponowanych preparatów o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z preparatami o natychmiastowym uwalnianiu po upływie 12 godzin od podania dawki.

Badania skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa

Skuteczność chlorowodorku metylofenidatu oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z optymalizacją dawki, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym w laboratoryjnym środowisku klasy szkolnej z udziałem 90 pacjentów pediatrycznych. W badaniu mogli wziąć udział chłopcy i dziewczęta w wieku od 6 do 12 lat, ze zdiagnozowanym ADHD typu mieszanego lub z przewagą zaburzeń koncentracji uwagi oraz wymagający leczenia farmakologicznego. Diagnozę postawiono przy użyciu Skali zaburzeń afektywnych i schizofrenii (K-SADS), Skali ogólnego wrażenia klinicznego ciężkości objawów (CGI-S; wynik ≥3) oraz Skali oceny zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD-RS; ≥90.percentyl w podskali nadpobudliwości psychoruchowej i impulsywności, podskali zaburzeń koncentracji uwagi lub wyniku całkowitym). Badanie rozpoczęło się od 6-tygodniowego otwartego okresu optymalizacji dawki z początkową dawką chlorowodorku metylofenidatu wynoszącą 20 mg. Pacjentom zalecono żucie każdej tabletki raz na dobę, rano. Dawkę można było zwiększać co tydzień o 10–20 mg aż do osiągnięcia dawki optymalnej lub maksymalnej dawki wynoszącej 60 mg/dobę. Osiemdziesięciu sześciu (86) z 90 włączonych do badania uczestników wzięło następnie udział w tygodniowym okresie leczenia w grupach równoległych z randomizacją, prowadzonym zgodnie z podwójnie ślepą próbą, z indywidualnie zoptymalizowaną dawką chlorowodorku metylofenidatu lub placebo. Pod koniec podwójnie zaślepionego okresu badania osoby oceniające i nauczyciele prowadzący zajęcia w laboratoryjnym środowisku klasy szkolnej oceniali uwagę i zachowanie uczestników w ciągu całego dnia, stosując skalę ocen Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn i Pelham (SKAMP). Do oceny głównych i najważniejszych drugorzędowych parametrów w ocenie skuteczności wykorzystano wynik w połączonej skali SKAMP mierzony 0,75, 2, 4, 8, 10, 12 i 13 godzin po podaniu dawki w trakcie zajęć w laboratoryjnym środowisku klasy szkolnej na zakończenie podwójnie zaślepionego okresu leczenia. Głównym punktem końcowym w ocenie skuteczności była średnia efektów leczenia we wszystkich punktach czasowych określonych powyżej w ciągu dnia zajęć lekcyjnych. Najważniejszymi drugorzędnymi parametrami w ocenie skuteczności były początek wystąpienia i czas trwania efektu klinicznego.

Ogółem oceniono 85 uczestników, których średni wiek (odchylenie standardowe, SD) wyniósł 9,6 (1,69) lat, zarówno chłopców, jak i dziewczęta, pochodzenia hiszpańskiego/latynoskiego lub innego niż hiszpańskie/latynoskie, 27,1% z nich miało typ ADHD z przewagą zaburzeń uwagi, a 72,9% typ mieszany ADHD, przy czym wszyscy mieli wynik ADHD-RS na poziomie ≥90 percentyla na początku badania. Ogółem 39 (43,3 %) uczestników przyjmowało wcześniej leki. Najczęściej stosowanymi wcześniej lekami były sympatykomimetyki o działaniu ośrodkowym (37,8 %). W odniesieniu do głównego punktu końcowego wykazano statystycznie istotną przewagę chlorowodorku metylofenidatu nad placebo. Chlorowodorek metylofenidatu wykazał także poprawę w porównaniu z placebo po 0,75, 2, 4 i 8 godzinach od podania dawki. Początek skuteczności chlorowodorku metylofenidatu ustalono na 2 godziny po podaniu dawki, a skuteczność utrzymywała się do 8 godzin. Wyniki podskali SKAMP były zgodne z wynikiem połączonej skali SKAMP. W poniższej tabeli przedstawiono główne wyniki dotyczące głównych i najważniejszych drugorzędowych zmiennych skuteczności uzyskane w badaniu (Tabela 2).

Tabela 2. Wyniki dotyczące głównych i najważniejszych drugorzędowych zmiennych skuteczności

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

LS: najmniejsze kwadraty; PERMP: stała miara wydajności produktu; SE: błąd standardowy; SKAMP: skala oceny Swanson, Kotin, Agler, M-Flynn i Pelham.

Zarówno wyniki w skali ogólnego wrażenia klinicznego-nasilenia (CGI-S), jak i w skali ogólnego wrażenia klinicznego-poprawy (CGI-I) uległy poprawie w prowadzonym zgodnie z otwartą próbą okresie optymalizacji dawki. Pod koniec fazy prowadzonej zgodnie z otwartą próbą u wszystkich uczestników stwierdzono znaczną lub bardzo dużą poprawę w teście CGI-I. W okresie optymalizacji dawki prowadzonym zgodnie z otwartą próbą zaobserwowano także poprawę w skali oceny (rating scale, RS) ADHD, a większość pacjentów uznano za osoby, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie wg skali oceny ADHD. Wszystkie kompleksowe skale oceny psychopatologicznej (Comprehensive Psychopathological Rating Scale, CPRS) wykazały obniżenie wyników pomiędzy wizytą początkową a 8. wizytą.

Wchłanianie

Substancja czynna, chlorowodorek metylofenidatu, wchłania się szybko i prawie całkowicie z tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Ze względu na znaczny metabolizm pierwszego przejścia całkowita biodostępność wynosiła 22±8% dla enancjomeru d i 5±3% dla enancjomeru l. Maksymalne stężenie w osoczu ( _Cmax ) wynoszące około 11 ng/ml osiągane jest średnio po 1-2 godzinach od podania 0,30 mg/kg. Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) i _Cmax są proporcjonalne do dawki.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 40 mg chlorowodorku metylofenidatu na czczo, metylofenidat w osoczu osiągnął maksymalne stężenie ( _Cmax ) po medianie czasu wynoszącej 5 godzin po podaniu dawki. Maksymalne stężenie C _max metylofenidatu i ekspozycja (obszar pod krzywą, AUC) wynosiły odpowiednio około 12 ng/ml i 112 ng×h/ml.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 40 mg po posiłku, chlorowodorek metylofenidatu wykazał wartości C _max i AUC wynoszące odpowiednio około 15 ng/ml i 133 ng×h/ml. Zarówno obszar pod krzywą (AUC), jak i C _max były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 20-40 mg po podaniu pojedynczej dawki tabletek do rozgryzania i żucia o przedłużonym uwalnianiu zdrowym osobom po posiłku.

Występują znaczne różnice między- i wewnątrzosobnicze w stężeniu leku w osoczu.

Wpływ jedzenia

Posiłek wysokotłuszczowy nie miał wpływu na czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia i zwiększał _Cmax oraz ekspozycję ogólnoustrojową ( _AUC0-∞ ) metylofenidatu odpowiednio o około 20% i 4% po podaniu pojedynczej dawki 40 mg chlorowodorku metylofenidatu.

Dystrybucja

W krwi metylofenidat i jego metabolity są rozprowadzane między osoczem (57 %) a erytrocytami (43 %). Wiązanie metylofenidatu i jego metabolitów z białkami w osoczu jest niewielkie i wynosi 10-33 %. Objętość dystrybucji wynosi 2,65±1,11 l/kg dla d-metylofenidatu i 1,80±0,91 l/kg dla l-metylofenidatu.

Biotransformacja

Metylofenidat jest szybko i niemal całkowicie metabolizowany przez karboksyloesterazę CES1A1. Rozpada się głównie na kwas ritalinowy. Maksymalne stężenie kwasu ritalinowego w osoczu występuje po około 2 godzinach od podania dawki w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu i jest od 30 do 50 razy wyższe niż stężenie metylofenidatu. Okres półtrwania kwasu ritalinowego jest około dwukrotnie dłuższy niż metylofenidatu, a klirens ogólnoustrojowy wynosi 0,17 l/h/kg. Umożliwia to kumulację u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ kwas ritalinowy wykazuje niewielką lub nie wykazuje żadnej aktywności farmakodynamicznej, odgrywa on podrzędną rolę terapeutyczną. Wykrywa się jedynie niewielkie ilości metabolitów hydroksylowanych (np. hydroksy-metylofenidatu i kwasu hydroksyritalinowego).

Aktywność terapeutyczna wydaje się być ograniczona głównie do metylofenidatu. Eliminacja

Po doustnym podaniu chlorowodorku metylofenidatu, stężenia metylofenidatu w osoczu zmniejszają się jednofazowo. Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg, średni okres półtrwania metylofenidatu w osoczu w końcowej fazie eliminacji wynosił około 5 godzin u zdrowych ochotników. Tylko niewielkie ilości ( < 1 %) niezmienionego metylofenidatu pojawiają się w moczu. Większość dawki jest wydalana z moczem w postaci kwasu ritalinowego (60-86%), prawdopodobnie niezależne od pH.

Wydaje się, że nie było żadnych różnic w farmakokinetyce metylofenidatu u dzieci z zaburzeniami hiperkinetycznymi/ADHD i u zdrowych osób dorosłych. Dane dotyczące eliminacji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek wskazują, że wydalanie nerkowe niezmetabolizowanego metylofenidatu jest w niewielkim stopniu utrudnione w przypadku upośledzonej czynności nerek. Wydalanie głównego metabolitu kwasu ritalinowego przez nerki może być zmniejszone.

Rakotwórczość

Badania rakotwórczości u szczurów i myszy przeprowadzone w ciągu całego ich życia wykazały zwiększoną liczbę złośliwych guzów wątroby wyłącznie u myszy płci męskiej. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.

Metylofenidat nie wpływał na reprodukcję ani płodność po stosowaniu niskich wielokrotności dawki klinicznej.

Ciąża - rozwój zarodka/płodu

Metylofenidat nie jest uważany za teratogenny dla szczurów i królików. U szczurów obserwowano toksyczność dla płodów (tj. całkowitą utratę miotu) i toksyczność dla matek po dawkach toksycznych dla matek.

Metylofenidat ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może on powodować zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, w tym trudności z akomodacją oka, podwójne i niewyraźne widzenie. Należy ostrzec pacjentów o takich działaniach niepożądanych i doradzić im, aby w przypadku ich wystąpienia unikali potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sodu polistyrenosulfonian

Powidon (E 1201)

Triacetyna (E 1518)

Octan poliwinylu

Sodu laurylosiarczan

Mannitol (E 421)

Guma ksantanowa (E 415)

Krospowidon (E 1202)

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)

Guma guar (E 412)

Aspartam (E951)

Kwas cytrynowy

Aromat wiśniowy

Talk (E 553b)

Krzemionka koloidalna uwodniona

Stearynian magnezu

Alkohol poliwinylowy

Makrogol

Polisorbat 80 (E 433)

Nie dotyczy.

Okres ważności

3 lata

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

Wielkość opakowania: 30 tabletek do rozgryzania i żucia o przedłużonym uwalnianiu w butelce HDPE o pojemności 60 ml, zawierającej pojemnik z substancją pochłaniającą wilgoć o wadze 2 g, zakrętkę zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci (PP).

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.