Tizveni

Tyslelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, usuwanym z krążenia w wyniku przemian katabolicznych. W związku z tym nie przeprowadzono formalnych badań interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) ani inne enzymy biorące udział w metabolizmie leków, można oczekiwać, że zahamowanie lub indukcja tych enzymów przez jednocześnie podawane produkty lecznicze nie wpłynie na farmakokinetykę tyslelizumabu.

Należy unikać stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym w chwili rozpoczynania leczenia, przed rozpoczęciem podawania tyslelizumabu, z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika), z powodu ich potencjalnego wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność. Jednak po rozpoczęciu leczenia tyslelizumabem można podać kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w ramach leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Kortykosteroidy można także stosować w premedykacji, gdy tyslelizumab jest podawany w skojarzeniu z chemioterapią, w celu zapobiegania wymiotom i (lub) łagodzenia działań niepożądanych chemioterapii.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa stosowania tyslelizumabu w monoterapii opiera się na danych zbiorczych pochodzących od 1 534 pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, którzy otrzymywali dawkę 200 mg tyslelizumabu co 3 tygodnie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (29,2%), uczucie zmęczenia (22,9%) oraz zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (20,9%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3./4. były: niedokrwistość (5,0%), zapalenie płuc (4,2%), hiponatremia (2,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (2,6%), zwiększenie stężenia bilirubiny (2,0%), zapalenie płuc (2,0%) i uczucie zmęczenia (2,0%). U 1,2% pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zgonu.

Działania niepożądane prowadzące do zgonu to: zapalenie płuc (0,78%), zapalenie wątroby (0,13%), zapalenie płuc (0,07%), duszności (0,07%), zmniejszenie apetytu (0,07%) oraz małopłytkowość (0,07%). Spośród 1 534 pacjentów u 40,1% ekspozycja na tyslelizumab trwała dłużej niż 6 miesięcy, a u 22,2% ekspozycja była dłuższa niż 12 miesięcy.

Profil bezpieczeństwa stosowania produktu Tizveni podawanego w skojarzeniu z chemioterapią opiera się na danych dotyczących 497 pacjentów z NDRP. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (88,3%), neutropenia (86,5%), małopłytkowość (67,0%) zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (46,1%), uczucie zmęczenia (43,1%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (42,3%), nudności (41,4%), zmniejszenie apetytu (40,6%) i wysypka (26,4%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3./4. były: neutropenia (58,6%), małopłytkowość (18,3%), niedokrwistość (15,7%), zapalenie płuc (5,0%), zapalenie płuc (3,4%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (3,2%), limfopenia (2,8%), wysypka (2,6%) i uczucie zmęczenia (2,2%). U 1,6% pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zgonu. Działania niepożądane prowadzące do zgonu to: zapalenie płuc (0,60%), duszności (0,40%) i zapalenie mięśnia sercowego (0,40%), zapalenie płuc (0,20%) i hipokaliemia (0,20%). Spośród 497 pacjentów, u 65,8% ekspozycja na produkt tyslelizumab trwała dłużej niż 6 miesięcy, a u 37,8% ekspozycja trwała dłużej niż 12 miesięcy.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone w bazie danych zbiorczych pochodzących od pacjentów leczonych produktem Tizveni w monoterapii (n = 1 534) oraz w skojarzeniu z chemioterapią (n = 497). Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdym układzie narządowym działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Częstość występowania każdego działania niepożądanego określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono począwszy do najcięższych.

Tabela 2 Działania niepożądane produktu leczniczego Tizveni w monoterapii (n = 1 534) i w skojarzeniu z chemioterapią (n = 497)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Opis wybranych działań niepożądanych

Dane przedstawione poniżej odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych tyslelizumabu stosowanego w monoterapii w badaniach klinicznych. Dane dotyczące istotnych działań niepożądanych tyslelizumabu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią podano, jeśli odnotowano klinicznie znaczące różnice w porównaniu z tyslelizumabem stosowanym w monoterapii.

Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie płuc o podłożu immunologicznym wystąpiło u 4,3% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,3%), stopnia 2. (2,0%), stopnia 3. (1,5%), stopnia 4. (0,3%) i stopnia 5. (0,2%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 3,2 miesiąca (zakres: 1,0 dzień do 16,5 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 6,1 miesiąca (zakres: 1,0+ dzień do 22,8+ miesiąca). + oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 1,8% pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 1,8% pacjentów. Zapalenie płuc ustąpiło u 45,5% pacjentów.

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie płuc występowało częściej u pacjentów z wcześniejszą radioterapią klatki piersiowej w wywiadzie (6,3%) niż u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej radioterapii klatki piersiowej (2,8%).

Zapalenie płuc wystąpiło u 9,1% pacjentów z NSCLC leczonych tyslelizumabem w skojarzeniu z chemioterapią. U pacjentów z NSCLC leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie płuc wystąpiło u 6% pacjentów.

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym wystąpiło u 1,8% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%), stopnia 2. (0,5%), stopnia 3. (0,9%), stopnia 4. (0,1%) i stopnia 5. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 31 dni (zakres: 8,0 dni do 13,1 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 2,0 miesiąca (zakres: 1,0 dnia do 37,9+ miesiąca). + oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,4% pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 1,0% pacjentów z powodu zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym. Zapalenie wątroby ustąpiło u 50,0% pacjentów.

Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym wystąpiły u 1,8% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,4%), stopnia 2. (0,8%), stopnia 3. (0,3%) i stopnia 4. (0,3%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 2,5 miesiąca (zakres: 7,0 dni do 11,6 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 11,2 miesiąca (zakres: 4,0 dni do 34,0+ miesiąca). + oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,3% pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,5% pacjentów. Skórne działania niepożądane ustąpiły u 51,9% pacjentów.

Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym wystąpiło u 0,7% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 2. (0,6%) i stopnia 3. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 6,0 miesięcy (zakres: 12,0 dni do 14,4 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 28,0 dni (zakres: 9,0 dni do 3,6+ miesiąca). Leczenia tyslelizumabem nie przerwano na stałe u żadnych pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,6% pacjentów. Zapalenie jelita grubego ustąpiło u 81,8% pacjentów.

Zapalenie mięśni/rabdomioliza o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie mięśni/rabdomioliza o podłożu immunologicznym wystąpiły u 0,9% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,2%), stopnia 2. (0,3%), stopnia 3. (0,3%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 1,8 miesiąca (zakres: 15,0 dni do 17,6 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 2,1 miesiąca (zakres: 5,0 dni do 11,2+ miesiąca). + oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,2% pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,7% pacjentów. Zapalenie mięśni i rabdomioliza ustąpiły u 57,1% pacjentów.

Zaburzenia endokrynologiczne o podłożu immunologicznym Choroby tarczycy

Niedoczynność tarczycy:

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii niedoczynność tarczycy wystąpiła u 7,6% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (1,4%), stopnia 2. (6,1%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 3,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 16,6 miesiąca). Mediana czasu trwania od wystąpienia do ustąpienia objawów wynosiła 15,2 miesiąca (zakres: 12,0 dni do 28,6+ miesiąca). + oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenia tyslelizumabem nie zakończono u żadnego z pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,4% pacjentów. Niedoczynność tarczycy ustąpiła u 31,9% pacjentów.

Nadczynność tarczycy:

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii nadczynność tarczycy wystąpiła u 0,3% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%) i stopnia 2. (0,3%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 31,0 dnia (zakres: 19,0 dni do 14,5 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 1,6 miesiąca (zakres: 22,0 dnia do 4,0+ miesiące). + oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,1% pacjentów; leczenia tyslelizumabem nie przerwano u żadnego z pacjentów. Nadczynność tarczycy ustąpiła u 80,0% pacjentów.

Zapalenie tarczycy:

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie tarczycy wystąpiło u 0,8% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,2%) i stopnia 2. (0,6%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 2,0 miesiące (zakres: 20,0 dni do 20,6 miesiąca). Nie było możliwości oceny mediany czasu trwania od wystąpienia do ustąpienia objawów w oparciu o aktualnie dostępne dane (zakres: 22,0 dni do 23,1+ miesiąca).

+ oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenia tyslelizumabem nie zakończono u żadnego z pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,1% pacjentów. Zapalenie tarczycy ustąpiło u 16,7% pacjentów.

Niewydolność kory nadnerczy

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii niewydolność kory nadnerczy wystąpiła u 0,3% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 2. (0,1%), stopnia 3. (0,1%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 3,1 miesiąca (zakres: 1,3 miesiąca do 11,6 miesiąca). Nie było możliwości oceny mediany czasu trwania od wystąpienia do ustąpienia objawów w oparciu o aktualnie dostępne dane (zakres: 1 miesiąc do 6,5+ miesiąca).

+ oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenia tyslelizumabem nie zakończono u żadnego z pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,2% pacjentów.

Niewydolność nadnerczy ustąpiła u 25,0% pacjentów.

Zapalenie przysadki mózgowej

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii niedoczynność przysadki mózgowej (stopnia 2.) wystąpiła u 0,1% pacjentów.

Cukrzyca typu 1

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii cukrzyca typu 1 wystąpiła u 0,4% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%) i stopnia 3. (0,3%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 2,5 miesiąca (zakres: 33,0 dni do 13,8 miesiąca). Nie było możliwości oceny mediany czasu trwania od wystąpienia do ustąpienia objawów w oparciu o dostępne dane (zakres: 4,0 dni do 19,9+ miesiąca). + oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,1% pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,1% pacjentów. Cukrzyca typu 1 ustąpiła u 16,7% pacjentów.

Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym wystąpiły u 0,7% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 2. (0,3%), stopnia 3. (0,2%), stopnia 4. (0,1%) i stopnia 5. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 1,2 miesiąca (zakres: 3,0 dnia do 5,7 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 1,9 miesiąca (zakres: 3,0+ dnia do 16,2+ miesiąca). + oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,3% pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,3% pacjentów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym i zaburzenia nerek ustąpiły u 50,0% pacjentów.

Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym wystąpiło u 0,5% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%), stopnia 2. (0,1%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 1,6 miesiąca (zakres: 14,0 dnia do 6,1 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 5,1 miesiąca (zakres: 4,0 dni do 7,6 miesiąca). Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,3% pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,2% pacjentów. Zapalenie mięśnia sercowego ustąpiło u 57,1% pacjentów.

Zapalenie mięśnia sercowego wystąpiło u 1,4% pacjentów leczonych tyslelizumabem w skojarzeniu z chemioterapią, w tym stopnia 5. (0,4%).

Reakcje związane z infuzją

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii reakcje związane z infuzją wystąpiły u 3,5% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 3. (0,3%). Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,1% pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,5% pacjentów.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii odsetki pacjentów, u których wystąpiła zmiana wartości początkowej wyników badań laboratoryjnych do stopnia 3. lub 4. były następujące: 0,1% zwiększone stężenie hemoglobiny, 4,4% zmniejszone stężenie hemoglobiny, 0,9% zmniejszona liczba leukocytów, 8,5% zmniejszona liczba limfocytów, 0,07% zwiększona liczba limfocytów, 1,7% zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych, 1,1% zmniejszona liczba płytek krwi, 2,0% zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, 0,4% zmniejszenie stężenia albumin, 2,3% zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, 3,2% zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, 2,2% zwiększenie stężenia bilirubiny, 2,0% zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, 0,9% zwiększenie stężenia kreatyniny, 0,9% zwiększenie stężenia potasu, 2,2% zmniejszenie stężenia potasu, 0,1% zwiększenie stężenia sodu, 5,7% zmniejszenie stężenia sodu.

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w skojarzeniu z chemioterapią odsetki pacjentów, u których wystąpiła zmiana wartości początkowej wyników badań laboratoryjnych do stopnia 3. lub 4. były następujące: 14,2% zmniejszone stężenie hemoglobiny, 17,3% zmniejszona liczba leukocytów, 41,2% zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych, 4,6% zmniejszona liczba płytek krwi, 3,1% zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, 0,9% zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, 3,4% zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, 0,6% zwiększenie stężenia bilirubiny, 1,6% zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, 2,5% zwiększenie stężenia kreatyniny, 2,8% zwiększenie stężenia potasu, 10,2% zmniejszenie stężenia potasu, 0,6% zwiększenie stężenia sodu, 18,9% zmniejszenie stężenia sodu.

Immunogenność

Wśród 1 916 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 200 mg raz na 3 tygodnie, u których możliwa była ocena miana przeciwciał przeciwko lekowi (ang. antidrug antibodies, ADA), u 18,3% pacjentów wykryto ADA związane z leczeniem, a przeciwciała neutralizujące (ang. neutralising antibodies, NAbs) wykryto u 0,9% pacjentów. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że status obecności ADA był statystycznie istotną zmienną towarzyszącą klirensu; jednakże obecność ADA związanych z leczeniem skierowanych przeciwko tyslelizumabowi wydaje się nie mieć żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lub skuteczność.

Wśród pacjentów, u których możliwa była ocena miana ADA zaobserwowano następujące wskaźniki zdarzeń niepożądanych (AE) w populacji z ADA w porównaniu z populacją bez AD, odpowiednio: zdarzenia niepożądane stopnia ≥3 50,9% w porównaniu do 39,3%, ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE) 37,1% w porównaniu do 29,7%, zdarzenia niepożądane prowadzące do przerwania leczenia 10,8% w porównaniu do 10,2% (w przypadku monoterapii); zdarzenia niepożądane stopnia ≥ 3 85,6% w porównaniu do 78,2%, ciężkie zdarzenia niepożądane 45,9% w porównaniu do 38,2%, zdarzenia niepożądane prowadzące do przerwania leczenia 13,5% w porównaniu do 13,3% (w przypadku leczenia skojarzonego). Pacjenci, u których wystąpiły ADA związane z leczeniem, mieli ogólnie gorszy stan zdrowia i charakterystykę choroby na początku badania, co może utrudniać interpretację analizy bezpieczeństwa. Dostępne dane nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków na temat możliwych wzorców niepożądanych działań leków

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania tyslelizumabu w monoterapii pomiędzy pacjentami w wieku <65 lat a pacjentami w wieku pomiędzy 65 a 74 lata. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski dotyczące tej grupy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Tyslelizumabu nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tyslelizumabu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (metody, dla których odsetek kobiet zachodzących w ciążę jest mniejszy niż 1%) podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tyslelizumabu.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania tyslelizumabu u kobiet w okresie ciąży. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, tyslelizumab może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest podawany kobietom w ciąży.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu tyslelizumabu na reprodukcję. Niemniej jednak w mysim modelu ciąży wykazano, że blokowanie szlaku sygnałowego PD-1/PD-L1 zaburza mechanizmy tolerancji płodu i prowadzi do zwiększonej częstości poronień.

Wiadomo, że ludzkie IgG4 (immunoglobuliny) przenikają przez barierę łożyskową. W związku z tym, tyslelizumab, jako wariant IgG4 może potencjalnie przeniknąć od matki do rozwijającego się płodu. Należy poinformować kobiety o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Tyslelizumabu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tyslelizumabu. Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tyslelizumab przenika do mleka ludzkiego. Jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią oraz na wytwarzanie mleka jest nieznany.

Z powodu potencjalnych ciężkich działań niepożądanych produktu Tizveni u noworodków/dzieci karmionych piersią, kobietom należy poradzić, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Tizveni.

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu tyslelizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań tyslelizumabu dotyczących wpływu na reprodukcję i toksycznego wpływu na rozwój. Wyniki 3-miesięcznego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym nie wskazują na znaczny wpływ na narządy rozrodcze samców i samic małp cynomolgus, gdy tyslelizumab podawano w dawkach 3, 10 lub 30 mg/kg mc. co 2 tygodnie przez 13 tygodni (7 podań leku).

Nie ma informacji o przedawkowaniu tyslelizumabu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i natychmiast rozpocząć właściwe leczenie objawowe.

1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami, kod ATC:

L01FF09

Mechanizm działania

Tyslelizumab jest wariantem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego z klasy immunoglobulin G4 (IgG4) skierowanym przeciwko PD-1, wiążącym się z zewnątrzkomórkową domeną ludzkiego PD-1. Kompetencyjnie blokuje wiązanie zarówno PD-L1, jak i PD-L2, hamując szlak sygnałowy negatywnie regulowany przez PD-1 i wzmacniając funkcjonalną aktywność limfocytów T w testach metodą komórkową (ang. cell-based assays ) w warunkach in vitro.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Leczenie pierwszego rzutu niepłaskonabłonkowego NDRP: badanie BGB-A317-304

BGB-A317-304 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem III fazy prowadzonym metodą otwartej próby w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tyslelizumabu w skojarzeniu z pochodną platyny-pemetreksedem w porównaniu z samą pochodną platyny-pemetreksedem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym niepłaskonabłonkowym NDRP, którzy nie byli wcześniej leczeni chemioterapią i którzy nie spełniali kryteriów chirurgicznej resekcji ani radiochemioterapii pochodnymi platyny lub u których występował niepłaskonabłonkowy NDRP z przerzutami.

Z badania wykluczono pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu oraz do opon mózgowo-rdzeniowych; wykrytymi mutacjami genu EGFR lub translokacjami genu ALK wrażliwymi na dostępne terapie celowane inhibitorami, aktywną chorobą autoimmunologiczną i każdą inną chorobą wymagającą leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg na dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innymi lekami immunosupresyjnymi.

Łącznie 334 pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących tyslelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z pemetreksedem w dawce 500 mg/m ² pc. i karboplatyną o docelowym AUC 5 mg/ml/min. lub cisplatyną w dawce 75 mg/m ² pc. (grupa T+PP, n = 223) lub pemetreksed w dawce 500 mg/m ² pc. i karboplatynę o docelowym AUC 5 mg/ml/min. lub cisplatynę w dawce 75 mg/m ² pc. (grupa PP, n = 111). Wybór pochodnej platyny (cisplatyna lub karboplatyna) należał do badacza.

Leki podawano w 3-tygodniowych cyklach. Po podaniu 4., 5. lub 6 cyklu chemioterapii lub tyslelizumabu w skojarzeniu z chemioterapią wybraną przez badacza pacjenci z grupy T+PP otrzymywali tyslelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z pemetreksedem w dawce 500 mg/m ² pc. W 3-tygodniowych cyklach do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności; pacjenci z grupy PP otrzymywali pemetreksed w dawce 500 mg/m ² pc. do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, a pacjenci z progresją choroby potwierdzoną przez Niezależną Komisję Oceniającą (ang. Independent Review Committee, IRC) mieli możliwość zmiany leczenia na tyslelizumab w monoterapii podawany w 3-tygodniowych cyklach.

Randomizację poddano stratyfikacji według ekspresji PD-L1w komórkach nowotworowych (ang. tumour cells, TC) (<1% lub 1% do 49% lub ≥50%) i stadium choroby (IIIB lub IV), zgodnie z 7. wydaniem klasyfikacji zaawansowania raka (ang. Cancer Staging Manual ) opracowanej przez Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (ang. AJCC, American Joint Committee on Cancer ).

Ekspresję PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263), w którym identyfikowano wybarwianie PD-L1 w komórkach nowotworowych. Ocenę guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwszych 6 miesięcy, następnie co 9 tygodni przez kolejne 6 miesięcy, a następnie co 12 tygodni.

Charakterystyka wyjściowa pacjentów uczestniczących w badaniu BGB-A317-304 była następująca: mediana wieku 61 lat (zakres: 25 do 75), 29% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych; 74% stanowili mężczyźni; 100% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego (wszyscy zostali włączeni do badania w Chinach); u 23,4% pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0, a u 76,6% stan sprawności wg ECOG wyniósł 1; u 18,3% pacjentów występowała choroba w stadium IIIB; u 26,6% status rearanżacji genu ALK był nieznany, a u 73,4% rearanżacja genu ALK nie występowała; 36,2% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu; 5,4% pacjentów miało przerzuty do mózgu. Charakterystyka pod względem wieku, płci, stanu sprawności według ECOG, stadium choroby, palenia tytoniu, wyniku TC PD-L1 i wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego była wyważona pomiędzy grupami leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) według RECIST w. 1.1 oceniany przez IRC w analizie populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT). Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR) oraz czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DoR) oceniane przez IRC i przez badacza.

Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty w analizie etapowej (data zamknięcia bazy danych 23 stycznia 2020 r., mediana czasu trwania obserwacji: 9,8 miesięcy), wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w grupie T+PP w porównaniu z grupą PP. Stratyfikowany współczynnik ryzyka wyniósł 0,65 (95% CI: 0,47; 0,91; p = 0,0054), z medianą PFS wynoszącą 9,7 miesiąca w grupie T+PP i 7,6 miesiąca w grupie PP.

Wyniki dotyczące skuteczności w analizie końcowej (data zamknięcia bazy danych 26 października 2020 r., mediana czasu trwania obserwacji: 16,1 miesiąca) były zgodne z wynikami analizy etapowej.

Spośród 334 pacjentów w badaniu BGB-A317-304, 110 (33%) pacjentów miało ekspresję PD-L1 w komórkach nowotworowych ≥ 50%. Spośród nich 74 pacjentów było w grupie tyslelizumabu i chemioterapii, a 36 pacjentów było w grupie placebo i chemioterapii. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% w komórkach nowotworowych w analizie końcowej przedstawiono w Tabeli 3, a krzywą Kaplana-Meiera dla PFS i OS przedstawiono odpowiednio na Rycinie 1 i 2.

Tabela 3 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BGB-A317-304 u pacjentów z ekspresją

PD-L1 ≥50%

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Rycina 1 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w badaniu BGB-A317-304 u

pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% 100

Events Median Hazard ratio (%) (95% CI) (95% CI)

T+PP 33(44.6) 14.6(11.5-NE) 0.313[ 0.178- 0.547] PP 22(61.1) 4.6(3.5-9.7)

Zdarzenia (%)

T+PP 33 (44,6) PP 22 (61,1)

Mediana Współczynnik ryzyka (95% CI) (95% CI) 14,6 (11,5 – NE) 0,31 [0,18 – 0,55] 4,6 (3,5 – 9,7)

T+PP PP

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%) 90 80 Progression-Free Survival Probability(%) 70 60 50 40 30 20 10 0

T+PP PP 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Time (M onths)

Liczba pacjentów narażonych na ryzyko

No. at Risk

Czas (w miesiącach)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Rycina 2 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w badaniu BGB-A317-304 u

pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50%

Zdarzenia Mediana (%)

T+PP 24 (32,4) PP 20 (55,6)

(95% CI) NE (NE – NE) 13,1 (5,6 – NE)

Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,39 [0,22 – 0,71]

Liczba pacjentów narażonych na ryzyko

Czas (w miesiącach)

Prawdopodobieństwo całkowitego czasu przeżycia (%)

Leczenie pierwszego rzutu płaskonabłonkowego NDRP: badanie BGB-A317-307

BGB-A317-307 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem III fazy, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tyslelizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną lub nab-paklitakselem i karboplatyną ze skutecznością i bezpieczeństwem stosowania paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym płaskonabłonkowym NDRP nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, którzy nie spełniali kryteriów chirurgicznej resekcji guza ani radiochemioterapii pochodnymi platyny, lub u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP z przerzutami.

Z badania wyłączono pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, wykrytymi mutacjami genu EGFR lub translokacjami genu ALK wrażliwymi na dostępną terapię celowaną inhibitorami, aktywną chorobą autoimmunologiczną lub innym zaburzeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innego leczenia immunosupresyjnego.

Łącznie 360 pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 1:1:1) do grupy otrzymującej tyslelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z paklitakselem w dawce 175 mg/m ² pc. i karboplatyną o docelowym AUC 5 mg/ml/min. (grupa T+PC, n = 120), lub do grupy otrzymującej tyslelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z nab-paklitakselem w dawce 100 mg/m ² pc. i karboplatyną o docelowym AUC 5 mg/ml/min (grupa T+nPC, n = 119), lub do grupy otrzymującej paklitaksel w dawce 175 mg/m ² pc. i karboplatynę o docelowym AUC 5 mg/ml/min. (grupa PC, n = 121).

Leczenie podawano w 3-tygodniowych cyklach, dopóki pacjent nie otrzymał 4 do 6 cykli chemioterapii lub tyslelizumabu w skojarzeniu z chemioterapią, według uznania badacza. Pacjenci w grupach T+nPC i T+PC otrzymywali tyslelizumab do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Pacjentom w grupie PC z progresją choroby umożliwiono zmianę leczenia na tyslelizumabu w monoterapii podawany w 3-tygodniowym cyklu.

Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych (TC) (<1% lub 1% do 49% lub ≥50%) i stadium zaawansowania choroby (IIIB lub IV), zgodnie z 7. wydaniem klasyfikacji zaawansowania raka (ang. Cancer Staging Manual ) opracowanej przez Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (ang. AJCC, American Joint Committee on Cancer ). Ekspresję PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu Ventana PD-L1(SP263), w którym identyfikowano wybarwianie PD-L1 w komórkach nowotworowych. Ocenę nowotworu przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwszych 6 miesięcy, później co 9 tygodni przez pozostałą część pierwszego roku leczenia, a następnie co 12 tygodni do czasu progresji choroby.

Charakterystyka wyjściowa badanej populacji przedstawiała się następująco: mediana wieku 62,0 lata (zakres: 34 do 74), 35,3% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym; 91,7% stanowili mężczyźni; 100% pacjentów była pochodzenia azjatyckiego (wszyscy zostali włączeni do badania w Chinach), u 23,6% pacjentów wynik stanu sprawności w skali ECOG wyniósł 0, u 76,4% pacjentów wynik stanu sprawności w skali ECOG wyniósł 1; u 33,9% pacjentów rozpoznano stadium IIIB choroby, a u 66,1% rozpoznano stadium IV w punkcie początkowym; 16,4% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu; u 38,3% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł <1%, u 25,3% wynik PD-L1 TC był ≥1% i ≤49%, a u 34,7% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł ≥50%. Charakterystyka pacjentów pod względem wieku, płci, stanu sprawności według ECOG, stadium choroby, palenia tytoniu, ekspresji PD-L1 w TC i wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego była wyważona pomiędzy badanymi grupami.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) w ocenie IRC według RECIST w. 1.1 w analizie ITT, który miał być testowany sekwencyjnie w grupie T+PC w porównaniu z grupą PC oraz w grupie T+nPC w porównaniu z grupą PC. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) i czas trwania odpowiedzi na leczenie (DoR) oceniane przez IRC i badacza.

Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty w analizie etapowej (data zamknięcia bazy danych 06 grudnia 2019 r., mediana czasu trwania obserwacji: 8,4 miesiąca), wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS po zastosowaniu tyslelizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną (grupa T+PC) oraz tyslelizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną (grupa T+nPC) w porównaniu z paklitakselem i karboplatyną (grupa PC). Stratyfikowany HR (grupa T+PC w porównaniu z grupą PC) wynosił 0,48 (95% CI: 0,34, 0,69; p <0,0001). Stratyfikowany HR (grupa T+nPC w porównaniu z grupą PC) wynosił 0,45 (95% CI: 0,32, 0,64; p <0,0001). Mediana PFS wyniosła 7,6 miesiąca w grupie T+PC, 7,6 miesiąca w grupie T+nPC i 5,4 miesiąca w grupie PC.

Analiza końcowa (data zamknięcia bazy danych 30 września 2020 r., mediana czasu trwania obserwacji: 16,7 miesiąca) wykazała spójne wyniki analizy etapowej.

Wyniki skuteczności w analizie końcowej przedstawiono w Tabeli 4 oraz na Rycinie 3 i Rycinie 4.

Tabela 4 Wyniki oceny skuteczności w badaniu BGB-A317-307

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności; OS = całkowity czas przeżycia; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; DoR = czas trwania odpowiedzi na leczenie; NE = niemożliwe do oszacowania.

a b

Stratyfikacja według następujących czynników: stadium choroby (IIIB lub IV) i ekspresja PD-L1 w komórkach nowotworowych (≥50% TC lub od 1% do 49% TC lub <1% TC).

PFS opierał się na oświadczeniu IRC, a ORR/DoR opierały się na odpowiedzi potwierdzonej przez IRC.

Rycina 3 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w badaniu BGB-A317-307 w ocenie IRC

Grupa T+PC w porównaniu z grupą T+nPC w porównaniu z grupą PC 100

T+PC: Zdarzenia (%) = 80 (66,7) Mediana (95% CI): 7,7 (6,7-10,4)

T+nPC: Zdarzenia (%) = 79 (66,4) Mediana (95% CI): 9,6 (7,4-10,8) PC: Zdarzenia (%) = 86 (71,1) Mediana (95% CI): 5,5 (4,2-5,6) HR (95% CI) T+PC vs. PC = 0,45 [0,33-0,62] HR (95% CI) T+nPC vs. PC = 0,43 [0,31-0,60]

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%) 90

T+PC: Events(%) = 80(66.7) M edian(95% CI): 7.7(6.7-10.4) T+nPC: Events(%) = 79(66.4) M edian(95% CI): 9.6(7.4-10.8) PC: Events(%) = 86(71.1) M edian(95% CI): 5.5(4.2-5.6) 80

Progression-Free Survival

Probability(%) 70 60

HR(95 % CI)T+PC vs. PC= 0.450 [0.326- 0.619] HR(95 % CI)T+nPC vs. PC= 0.428 [0.308- 0.595] 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24

Time (M onths)

Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko

Number of patients still at risk

Czas (miesiące)

Czas T+PC T+nPC PC

Time T+PC T+nPC

PC 0 3 6 9 12 15 18 21 24 120 97 66 51 37 27 13 2 0 119 99 66 55 31 20 15 3 0 121 74 31 13 8 5 4 1 0 CI = przedział ufności; T+PC = tyslelizumab+paklitaksel+karboplatyna; T+nPC = tyslelizumab+nab-paklitaksel+karboplatyna; PC = paklitaksel+karboplatyna.

Rycina 4 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w badaniu BGB-A317-307

Grupa T+PC w porównaniu z grupą T+nPC w porównaniu z grupą PC

Czas (miesiące)

Czas T+PC T+nPC PC

Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko

T+PC: Zdarzenia (%) = 48 (40,0)

Mediana (95% CI): 22,8 (19,1, NE)

T+nPC: Zdarzenia (%) = 47 (39,5)

Mediana (95% CI): NE (18,6, NE) PC: Zdarzenia (%) = 52 (43,0)

Mediana (95% CI): 20,2 (16,0, NE) HR (95% CI) T+PC vs. PC = 0,68 [0,46-1,01] HR (95% CI) T+nPC vs. PC = 0,75 [0,50-1,12]

Prawdopodobieństwo ogólnego przeżycia (%) CI = przedział ufności; T+PC = tyslelizumab+paklitaksel+karboplatyna; T+nPC = tyslelizumab+nab-paklitaksel+karboplatyna; PC = paklitaksel+karboplatyna; NE = niemożliwe do oszacowania.

Analizy podgrup wykazały spójny korzystny wpływ leczenia na PFS w różnych podgrupach wyodrębnionych ze względu na główne cechy demograficzne i rokowanie, w tym ekspresję PD-L1 oraz stadium zaawansowania nowotworu IIIB i IV:

• w grupie T+PC, HR PFS wyniósł 0,57 (95% CI, HR = 0,34; 0,94) dla PD-L1 <1%, 0,40 (95%

  CI, HR = 0,21, 0,76) dla zakresu od 1 do 49% i 0,44 (95% CI, HR = 0,26, 0,75) dla ≥50%.

• w grupie T+nPC, HR PFS wyniósł 0,65 (95% CI, HR = 0,40; 1,06) dla PD-L1 <1%, 0,40 (95%

  CI, HR = 0,22, 0,74) dla zakresu od 1 do 49% i 0,33 (95% CI, HR = 0,18, 0,59) dla ≥50%

Leczenie drugiego rzutu NDRP: badanie BGB-A317-303

BGB-A317-303 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem III fazy, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tyslelizumabu w porównaniu z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami (płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy), u których wystąpiła progresja choroby podczas lub po leczeniu pochodnymi platyny.

Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną mutacją genu EGFR lub rearanżacją genu ALK, wcześniej leczonych inhibitorem PD-(L)1 lub inhibitorem CTLA-4, z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub innym zaburzeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innego leczenia immunosupresyjnego.

Łącznie 805 pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących tyslelizumab w dawce 200 mg podawanej dożylnie co 3 tygodnie (n = 535) lub docetaksel w dawce 75 mg/m ² pc. podawanej dożylnie co 3 tygodnie (n = 270). Randomizację stratyfikowano według typu histologicznego (płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy), rzutu leczenia (drugi lub trzeci) i ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych (TC) (≥25% lub <25%). Podawanie docetakselu i tyslelizumabu kontynuowano do czasu progresji choroby, ocenianej przez badacza według RECIST w. 1.1 lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Ekspresję PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263), w którym identyfikowano wybarwianie PD-L1 w komórkach nowotworowych. Ocenę nowotworu przeprowadzano co 9 tygodni przez 52 tygodnie po randomizacji, a następnie co 12 tygodni. Przeżycie sprawdzano co 3 miesiące po zakończeniu stosowania badanego leku.

Charakterystyka wyjściowa badanej populacji przedstawiała się następująco: mediana wieku 61 lat (zakres: od 28 do 88), 32,4% pacjentów było w wieku 65 lat i starszym, 3,2% pacjentów było w wieku 75 lat i starszym; 77,3% stanowili mężczyźni; 17,0% stanowiły osoby rasy białej, a 79,9% osoby pochodzenia azjatyckiego; u 20,6% pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł 0, a u 79,4% stan sprawności według ECOG wyniósł 1; u 85,5% pacjentów występowała choroba z przerzutami; 30,3% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu; u 46,0% pacjentów w badaniu histologicznym rozpoznano raka płaskonabłonkowego, a u 54,0% pacjentów - raka niepłaskonabłonkowego; u 65,8% pacjentów występował typ dziki, a u 34% status genu EGFR był nieznany; u 46,1% pacjentów występował typ dziki, a u 53,9% status genu ALK był nieznany; u 7,1% pacjentów występowały wcześniej leczone przerzuty do mózgu.

U 57,0% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł <25%, a u 42,5% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł ≥25%. Wszyscy pacjenci przeszli wcześniej leczenie według dwulekowego schematu pochodnymi platyny: 84,7% pacjentów otrzymało wcześniej jedną terapię, a 15,3% pacjentów przeszło wcześniej dwie terapie.

Podwójnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: OS w populacji ITT oraz populacji chorych z ekspresją PD-L1 TC ≥25%. Do dodatkowych punktów końcowych oceny skuteczności należały: PFS, ORR i DoR w ocenie badacza.

Badanie BGB-A317-303 osiągnęło oba podwójne pierwszorzędowe punkty końcowe: OS w analizie ITT i PD-L1 ≥25% w populacji objętej analizą. W określonej a priori analizie etapowej (data zamknięcia bazy danych 10 sierpnia 2020 r., mediana czasu trwania obserwacji: 11,7 miesiąca), zaobserwowano statystycznie znamienną poprawę OS w populacji ITT. Wyniki przemawiały na korzyść grupy otrzymującej tyslelizumab (HR = 0,64; 95% CI: 0,53; 0,78; p < 0,0001). Mediana OS wyniosła 17,2 miesiąca w grupie otrzymującej tyslelizumab i 11,9 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel. W końcowej analizie (data odcięcia danych 15 lipca 2021 r. z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 14,2 miesiąca) statystycznie istotną poprawę OS zaobserwowano w zestawie analiz PD-L1 ≥25% na korzyść grupy otrzymującej tyslelizumab (stratyfikowany HR = 0,53; 95% CI: 0,41, 0,70; p <0,0001) z medianą OS wynoszącą 19,3 miesiąca dla grupy otrzymującej tyslelizumab i 11,5 miesiąca dla grupy otrzymującej docetaksel.

W analizie końcowej (data zamknięcia bazy danych 15 lipca 2021 r., mediana czasu trwania obserwacji: 14,2 miesiąca) wykazano spójne wyniki oceny skuteczności w populacji ITT w porównaniu z analizą etapową.

W Tabeli 5 i na Rycinie 5 podsumowano wyniki oceny skuteczności w badaniu BGB-A317-303 (populacja objęta analizą ITT) w analizie końcowej.

Tabela 5 Wyniki oceny skuteczności w badaniu BGB-A317-303

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Rycina 5 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w badaniu BGB-A317-303 (populacja ITT objęta analizą)

Czas (miesiące)

Czas: Grupa A Grupa B

Liczba pacjentów narażonych na ryzyko

Grupa A (tyslelizumabu): n= 535, zdarzenia= 365; mediana 16,9, 95% CI: 15,24 – 19,09

Grupa B (docetaksel): n=270, zdarzenia= 206; mediana 11,9, 95% CI: 9,63 – 13,54 HR (95% CI): 0,66 (0,56 – 0,79) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Prawdopodobieństwo przeżycia

Określone a priori analizy podgrup wykazały spójny wpływ leczenia na OS przemawiający na korzyść tyslelizumabu w różnych podgrupach wyodrębnionych ze względu na najważniejsze cechy demograficzne i rokowanie.

W Tabeli 6 podsumowano wyniki skuteczności dotyczące OS w zależności od ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych (<25% TC, ≥25% TC) w określonych a priori analizach podgrup.

Tabela 6 Wyniki skuteczności dotyczące OS w zależności od ekspresji PD-L1 guza (<25% TC, ≥25% TC) w BGB-A317-303

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tyslelizumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, układu krwiotwórczego i tkanki limfatycznej) (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Farmakokinetykę (PK) tyslelizumabu oceniono podczas stosowania produktu leczniczego Tizveni zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z chemioterapią.

PK tyslelizumabu scharakteryzowano po przeprowadzeniu analizy farmakokinetyki populacyjnej z użyciem danych o stężeniu pochodzących od 2 596 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali dawki tyslelizumabu od 0,5 do 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, dawki 2,0 i 5,0 mg/kg mc. co 3 tygodnie i dawkę 200 mg co 3 tygodnie.

Czas do osiągnięcia 90% stężenia w stanie stacjonarnym wynosi około 84 dni (12 tygodni) po podaniu dawek 200 mg raz na 3 tygodnie, a wskaźnik akumulacji w stanie stacjonarnym dla ekspozycji PK na tyslelizumab jest około 2-krotny.

Wchłanianie

Tyslelizumab podaje się dożylnie i dlatego jego dostępność biologiczna jest natychmiastowa i całkowita.

Dystrybucja

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 6,42 l, co jest wartością typową dla przeciwciał monoklonalnych o ograniczonej dystrybucji.

Metabolizm

Należy oczekiwać, że tyslelizumab ulega rozpadowi do małych peptydów i aminokwasów w wyniku przemian katabolicznych.

Eliminacja

W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że klirens tyslelizumabu wyniósł 0,153 l/dobę ze zmiennością międzyosobniczą wynoszącą 26,3%, a średnia geometryczna okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniosła około 23,8 dnia przy współczynniku zmienności (CV) wynoszącym 31%.

Liniowość lub nieliniowość

Dla schematów dawkowania od 0,5 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. raz na 2 lub 3 tygodnie (w tym 200 mg raz na 3 tygodnie) zaobserwowano liniową farmakokinetykę tyslelizumabu, a ekspozycja była proporcjonalna do dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ różnych zmiennych towarzyszących na farmakokinetykę tyslelizumabu oceniano w analizach farmakokinetyki populacyjnej. Następujące czynniki nie miały klinicznie znamiennego wpływu na ekspozycję na tyslelizumab: wiek (zakres od 18 do 90 lat), masa ciała (zakres od 32 do 130 kg), płeć, rasa (biała, żółta i inne), łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny [CLCr] ≥30 ml/min), łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤3 razy GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) oraz całkowita masa guza.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono specjalnych badań tyslelizumabu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizach farmakokinetyki populacyjnej tyslelizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie klirensu tyslelizumabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLCr od 60 do 89 ml/min., n = 1 046) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLCr od 30 do 59 ml/min., n =3 20) a pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLCr ≥90 ml/min., n = 1 223). Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływały na ekspozycję na tyslelizumab. W oparciu o dane pochodzące od ograniczonej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=5) nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków o wpływie ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tyslelizumabu.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań tyslelizumabu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W analizach farmakokinetyki populacyjnej tyslelizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie klirensu tyslelizumabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina ≤ GGN i AspAT >GGN lub bilirubina >1,0 do 1,5 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT, n = 396) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina >1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT; n = 12), a pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (bilirubina ≤ GGN i AspAT = GGN, n = 2 182). W oparciu o dane pochodzące od ograniczonej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina >3 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT, n = 2) wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tyslelizumabu jest nieznany.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp z gatunku cynomolgus, którym lek podawano dożylnie w dawce 3, 10, 30 i 60 mg/kg co 2 tygodnie przez 13 tygodni (podanie 7 dawek) nie zaobserwowano wyraźnych, związanych z leczeniem objawów toksyczności lub zmian histopatologicznych dla dawek do 30 mg/kg mc. podawanych co 2 tygodnie, co odpowiada ekspozycji od 4,3 do 6,6 razy większej niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki 200 mg stosowanej w warunkach klinicznych.

Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem tyslelizumabu na rozwój i rozrodczość ani badań wpływu na płodność u zwierząt.

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze i genotoksyczne tyslelizumabu.

1. DANE FARMACEUTYCZNE

Tizveni wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

U niektórych pacjentów zgłoszono uczucie zmęczenia po podaniu tyslelizumabu.

Sodu cytrynian dwuwodny

Kwas cytrynowy jednowodny

L-histydyny chlorowodorek jednowodny

L-histydyna

Trehaloza dwuwodna

Polisorbat 20

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Okres ważności

Nieotwarta fiolka

3 lata.

Po otwarciu fiolki

Po otwarciu fiolki produkt leczniczy należy niezwłocznie rozcieńczyć i podać w infuzji (instrukcja rozcieńczania tego produktu leczniczego przed podaniem).

Po przygotowaniu roztworu do infuzji

Tizveni nie zawiera środków konserwujących. Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Czas 24 godzin obejmuje przechowywanie rozcieńczonego roztworu w lodówce (2°C do 8°C) nie dłużej niż przez 20 godzin, czas niezbędny do ponownego osiągnięcia przez roztwór temperatury pokojowej (25°C lub niższej) oraz czas do zakończenia infuzji w ciągu 4 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli sposób rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast.

Jeśli produkt nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Rozcieńczonego roztworu nie wolno zamrażać.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem.

10 ml koncentratu produktu leczniczego Tizveni znajduje się w przezroczystej fiolce ze szkła typu 1, z szarym chlorobutylowym korkiem powleczonym warstwą FluroTec i uszczelnionym zamknięciem typu flip-off.

Produkt leczniczy Tizveni jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 fiolkę i opakowaniach zbiorczych zawierających 2 fiolki (2 opakowania po 1 fiolce).

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Rozcieńczony roztwór do infuzji powinien być przygotowywany przez osobę z fachowego personelu medycznego z zachowaniem zasad aseptyki. Przygotowanie roztworu do infuzji

• Do przygotowania każdej dawki potrzebne są dwie fiolki z produktem leczniczym Tizveni.

• Wyjąć fiolki z lodówki, uważając, aby nie wstrząsać fiolek.

• Przed użyciem obejrzeć każdą fiolkę, czy nie zawiera nierozpuszczonych cząstek i przebarwień. Koncentrat jest roztworem przejrzystym do lekko opalizującego, bezbarwnym do lekko żółtawego. Nie używać fiolki, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera widoczne cząstki bądź przebarwienia.

• Odwrócić fiolki delikatnie dnem do góry, bez wstrząsania. Pobrać roztwór z dwóch fiolek (łącznie 200 mg w 20 ml) do strzykawki i dodać do worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby przygotować rozcieńczony roztwór do infuzji o końcowym stężeniu w zakresie od 2 do 5 mg/ml. Wymieszać rozcieńczony roztwór delikatnie odwracając worek, aby uniknąć spienienia lub nadmiernego ścinania się roztworu.

Podawanie

• Podawać rozcieńczony roztwór Tizveni w infuzji przez zestaw do infuzji dożylnych, wyposażony w jałowy, niepirogenny wbudowany lub dołączony filtr o wielkości porów

  0,2 mikrona lub 0,22 mikrona i małej zdolności wiązania białek, o powierzchni około 10 cm².

• Pierwsza infuzja powinna trwać 60 minut. Jeśli jest dobrze tolerowana, kolejne infuzje mogą trwać 30 minut.

• Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez ten sam zestaw do

  infuzji dożylnych.

• Nie wolno podawać produktu Tizveni we wstrzyknięciu dożylnym ani w pojedynczym bolusie.

• Zestaw do infuzji dożylnych należy przepłukać po zakończeniu infuzji.

• Niewykorzystaną zawartość fiolki należy wyrzucić.

• Fiolki z produktem leczniczym Tizveni są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.