Tibelia

• Leczenie objawów niedoboru estrogenu u kobiet po menopauzie (więcej niż rok po menopauzie).

• Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie obarczonych wysokim ryzykiem przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych zatwierdzonych do zapobiegania osteoporozie. (Patrz również)

W przypadku wszystkich kobiet decyzja o przepisaniu produktu leczniczego Tibelia powinna być oparta na ocenie ogólnego ryzyka występującego u danej pacjentki oraz, w szczególności w przypadku kobiet powyżej 60. roku życia, uwzględniać ryzyko udaru mózgu.

Dawkowanie

Należy przyjmować jedną tabletkę na dobę. Tabletkę należy popić wodą lub innym napojem. Najlepiej przyjmować tabletkę zawsze o tej samej porze.

Przy wprowadzaniu i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę produktu leczniczego przez najkrótszy okres (patrz również).

Podczas leczenia produktem leczniczym Tibelia nie należy podawać osobnego progestagenu.

Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Tibelia

Kobiety przechodzące naturalną menopauzę powinny rozpocząć leczenie produktem leczniczym Tibelia co najmniej 12 miesięcy od ostatniego naturalnego krwawienia. W przypadku menopauzy chirurgicznej leczenie produktem leczniczym Tibelia można rozpocząć natychmiast. Kobiety leczone analogiem hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), na przykład z powodu endometriozy, mogą rozpocząć leczenie produktem leczniczym Tibelia natychmiast.

Jakiekolwiek przypadki nieregularnego/nieplanowego krwawienia z pochwy (zarówno u kobiet stosujących HTZ, jak i niestosujących HTZ) należy zbadać w celu wykluczenia złośliwego procesu rozrostowego przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Tibelia.

Przejście od produktu sekwencyjnej lub ciągłej złożonej HTZ

W przypadku przejścia od produktu sekwencyjnej HTZ leczenie produktem leczniczym Tibelia należy rozpocząć następnego dnia po zakończeniu stosowania poprzedniego leczenia. W przypadku przejścia od produktu ciągłej złożonej HTZ leczenie można rozpocząć w dowolnym momencie.

Postępowanie w przypadku pominięcia dawki

Pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej, chyba że od planowej godziny przyjęcia minęło więcej niż 12 godzin. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, należy pominąć dawkę i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Pominięcie dawki może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia i plamienia przełomowego.

Dzieci i młodzież

Nie ma uzasadnienia dla stosowania produktu leczniczego Tibelia u dzieci i młodzieży.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki dla osób w podeszłym wieku. Doświadczenie w leczeniu kobiet powyżej 65. roku życia jest ograniczone.

Sposób podawania

Podanie doustne

Każda tabletka zawiera 2,5 mg tybolonu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 43,2 mg laktozy jednowodnej Pełen wykaz substancji pomocniczych,

Ponieważ produkt leczniczy Tibelia może zwiększać fibrynolizę, może on nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych. Działanie to zostało wykazane w przypadku warfaryny. Należy zatem zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Tibelia i leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza w przypadku rozpoczynania i zakończenia równoczesnego leczenia produktem leczniczym Tibelia. W koniecznych przypadkach należy dostosować dawkę warfaryny.

Dane na temat interakcji farmakokinetycznych z tybolonem są ograniczone. W badaniu in vivo wykazano, iż jednoczesne leczenie tybolonem wpływa w umiarkowanym stopniu na farmakokinetykę substratu cytochromu P-450 3A4 – midazolamu. Na tej podstawie można oczekiwać interakcji z innymi substratami CYP3A4.

Związki powodujące indukcję CYP3A4, takie jak barbiturany, karbamazepina, pochodne hydantoiny i ryfampicyna, mogą nasilać metabolizm tybolonu i wpływać na jego działanie.

Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum Perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów z udziałem CYP3A4. Z klinicznego punktu widzenia zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia działania oraz zmiany schematu krwawień z macicy.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą

• Ciąża i laktacja

• Zdiagnozowany lub przebyty rak piersi bądź podejrzenie raka piersi – produkt leczniczy Tibelia zwiększał ryzyko wznowy raka piersi w badaniu kontrolowanym placebo.

• Diagnoza lub podejrzenie złośliwych nowotworów estrogenozależnych (np. rak endometrium)

• Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych

• Nieleczona hiperplazja endometrium

• Przebyta lub występująca obecnie żylna choroba zatorowo-zakrzepowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)

• Zdiagnozowane zaburzenia trombofiliczne (na przykład niedobór białka C, białka S lub antytrombiny; patrz).

• Jakakolwiek choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń tętniczych w wywiadzie (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (TIA)).

• Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, jeśli wskaźniki wątrobowe nie powróciły do normy

• Porfiria.

Do leczenia objawów pomenopauzalnych produkt leczniczy Tibelia należy wprowadzać jedynie w przypadku, gdy objawy negatywnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz do roku dokładnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka, a leczenie produktem leczniczym Tibelia należy kontynuować jedynie w przypadku gdy korzyści są większe niż ryzyko.

W przypadku każdej kobiety należy dokładnie ocenić ryzyko udaru mózgu, raka piersi, a w przypadku kobiet z zachowaną macicą – raka endometrium (patrz poniżej i w punkcie 4.8), z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka oraz częstości występowania i cech charakterystycznych obu rodzajów raka i udaru mózgu, pod kątem ich odpowiedzi na leczenie, zachorowalności i śmiertelności.

Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ lub tybolonem w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być bardziej korzystny niż u starszych kobiet.

W punkcie tym opisane są działania niepożądane odnotowane w 21 kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo (włączając badanie LIFT), w których 4079 kobiet otrzymywało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) produktu leczniczego Tibelia, a 3476 kobiet otrzymywało placebo. Czas trwania leczenia w tych badaniach wynosił od 2 miesięcy do 4,5 lat. W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły istotnie statystycznie częściej podczas leczenia produktem leczniczym Tibelia niż podczas podawania placebo.

Tabela 1. Działania niepożądane związanie ze stosowaniem produktu leczniczego Tibelia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*Większość dotyczyła zmian łagodnych. Patologia szyjki macicy (rak szyjki macicy) nie była zwiększona podczas leczenia produktem leczniczym Tibelia w porównaniu z placebo.

**Te działania niepożądane stwierdzono w wyniku nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. Kategorię częstości określono na podstawie istotnych badań klinicznych.

W stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu zaobserwowano inne działania niepożądane, które obejmowały: zawroty głowy, wysypkę, łojotokowe zapalenie skóry, bóle głowy, migrenę, zaburzenia wzroku (w tym nieostre widzenie), przygnębienie, oddziaływanie na układ mięśniowo-szkieletowy, takie jak artralgia lub mialgia, oraz zmiany wskaźników wątrobowych.

Rak piersi

U kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat odnotowuje się nawet 2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju raka piersi.

U kobiet stosujących terapię z użyciem wyłącznie estrogenów i tybolonu wzrost ryzyka jest znacznie mniejszy niż u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową.

Poziom ryzyka zależy od długości czasu stosowania terapii. Poniżej przedstawione są wyniki największego badania epidemiologicznego (MWS).

Tabela 2. Badanie Million Women Study – oszacowane dodatkowe ryzyko rozwoju raka piersi po 5 latach stosowania terapii

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Ryzyko rozwoju raka endometrium

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą Ryzyko rozwoju raka endometrium wynosi 5 przypadków na 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ ani tybolonu.

Randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem kobiet, u których nie wykonano badań przesiewowych w kierunku nieprawidłowości endometrium w punkcie wyjścia, a zatem odzwierciedlało praktykę kliniczną, wykazało największe ryzyko rozwoju raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat). W badaniu tym po 2,9 roku w grupie placebo (n=1773) nie stwierdzono ani jednego przypadku raka endometrium w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie przyjmującej produkt leczniczy Tibelia (n=1746). Odpowiada to rozpoznaniu 0,8 dodatkowego przypadku raka endometrium na każde 1000 kobiet przyjmujących produkt leczniczy Tibelia przez 1 rok w ramach tego badania.

Rak jajnika

Stosowanie wyłącznie estrogenowej lub estrogenowo-progestagenowej HTZ wiązano z nieznacznym zwiększeniem ryzyka rozwoju raka jajnika.

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko rozwoju raka jajnika u kobiet obecnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI; 1,31–1,56). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat oznacza to 1 dodatkowych przypadek na 2000 pacjentek. W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie zdiagnozowany w ciągu 5 lat u około 2 kobiet na 2000.

W badaniu Million Women Study wykazano 1 dodatkowy przypadek choroby na 2500 kobiet stosujących tybolon przez 5 lat.

Ryzyko rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ)

HTZ wiązana jest z 1,3–3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ. Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI.

Tabela 3. Badania WHI – dodatkowe ryzyko rozwoju ŻChZZ w ciągu 5 lat stosowania terapii

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*4: Badanie z udziałem kobiet po usunięciu macicy Ryzyko choroby niedokrwiennej serca Ryzyko choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie większe u kobiet stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat. Nie istnieją dane wskazujące na to, że ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego podczas stosowania tybolonu różni się od ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ.

Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego

• Względne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego nie zależy od wieku ani długości czasu stosowania terapii, jednakże ponieważ ryzyko wyjściowe jest ściśle zależne od wieku, ogólne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u kobiet stosujących HTZ lub tybolon zwiększa się wraz z wiekiem,

• Zastosowanie tylko estrogenu i progestagenu z estrogenem związane jest z do 1,5 krotnie większym względnym ryzykiem udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego, nie zwiększa się w czasie stosowania hormonalnej terapii zastępczej.

• W randomizowanym, kontrolowanym badaniu trwającym 2 lata i 9 miesięcy oszacowano, że ryzyko wystąpienia udaru mózgu u kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały produkt leczniczy Tibelia w dawce 1,25 mg (28/2249) było 2,2-krotnie większe niż w grupie placebo (13/2257). W większości przypadków (80%) był to udar niedokrwienny.

• Wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru mózgu ściśle zależy od wieku. W związku z tym wyjściową częstość występowania udaru mózgu po 5 latach szacuje się na 3 przypadki na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 50-59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 60-69 lat.

• U kobiet stosujących produkt leczniczy Tibelia przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków może wynieść 4 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i 13 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat.

Tabela 4. Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego w ciągu 5 lat stosowania terapii (*5)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*5: nie dokonano żadnego rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym a krwotocznym Choroby pęcherzyka żółciowego Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa Możliwa demencja u kobiet w wieku powyżej 65 lat

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ciąża

Produkt leczniczy Tibelia jest przeciwwskazany podczas ciąży. Jeżeli ciąża wystąpi podczas leczenia produktem leczniczym Tibelia, leczenie należy niezwłocznie przerwać. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu leczniczego Tibelia na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne zagrożenia dla ludzi nie są znane.

Karmienie piersią

Produkt leczniczy Tibelia jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią.

Płodność

W badaniach na zwierzętach wykazano ujemny wpływ produktu leczniczego Tibelia na płodność ze względu na właściwości hormonalne produktu leczniczego.

U zwierząt ostra toksyczność tybolonu jest bardzo niska. W związku z tym nie należy spodziewać się wystąpienia objawów zatrucia, nawet po jednorazowym przyjęciu kilku tabletek. W przypadku ostrego przedawkowania u kobiet mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia z pochwy. Specyficzne antidotum nie jest znane. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.

Tabletka.

Białe lub białawe, okrągłe, niepowlekane tabletki o średnicy 6 mm, ze ściętym brzegiem, bez jakichkolwiek oznaczeń.

Grupa farmakoterapeutyczna: Kod ATC: G03CX01, inne estrogeny Po podaniu doustnym tybolon ulega szybkiej przemianie do trzech metabolitów odpowiedzialnych za właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Tibelia. Dwa z tych metabolitów (3α-OH-tybolon i 3β-OH-tybolon) wykazują działanie estrogenne, natomiast trzeci metabolit (izomer 4∆-tybolonu) posiada właściwości progestagenne i androgenne.

Produkt leczniczy Tibelia uzupełnia niedobory estrogenów u kobiet w okresie pomenopauzalnym i łagodzi dolegliwości wynikające z menopauzy. Produkt leczniczy Tibelia zapobiega utracie tkanki kostnej po menopauzie lub usunięciu jajników.

Informacje z badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Tibelia: Złagodzenie objawów niedoboru estrogenów.

Złagodzenie objawów menopauzy występuje zwykle podczas pierwszych tygodni leczenia. Wpływ na endometrium i typ krwawień.

Istnieją doniesienia na temat hiperplazji i raka endometrium u pacjentek leczonych produktem leczniczym Tibelia.

Brak krwawienia jest obserwowany u 88% kobiet po 12 miesiącach terapii produktem leczniczym Tibelia w dawce 2,5 mg. Krwawienie i (lub) plamienie przełomowe wystąpiło u 32,6% kobiet podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia i u 11,6% po 11-12 miesiącach terapii.

Profilaktyka osteoporozy Niedobór estrogenów podczas menopauzy związany jest ze zwiększonym obrotem kostnym i zmniejszeniem masy tkanki kostnej. Ochrona wydaje się być skuteczna tak długo, jak długo kontynuowane jest leczenie. Po przerwaniu HTZ utrata masy kostnej postępuje z szybkością podobną jak w grupie kobiet nieleczonych.

W badaniu LIFT wykazano, że u kobiet (średnia wieku 68 lat) stosujących produkt leczniczy Tibelia zmniejszyła się ilość nowych złamań kręgów w porównaniu do grupy placebo w ciągu 3 lat leczenia (ITT: iloraz szans produktu leczniczego Tibelia do placebo 0,57; 95% CI [0,42, 0,78]).

Po 2 latach leczenia produktem leczniczym Tibelia (w dawce 2,5 mg) zwiększenie gęstości tkanki kostnej (ang. bone mineral density, BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wyniosło 2,6 3,8%. Odsetek kobiet, które utrzymały lub u których w czasie leczenia nastąpiło zwiększenie BMD w odcinku lędźwiowym, wyniósł 76%. Kolejne badanie potwierdziło te wyniki.

Produkt leczniczy Tibelia (w dawce 2,5 mg) miał także wpływ na BMD biodra. W jednym badaniu, wzrost BMD po 2 latach wyniósł 0,7 ± 3,9% w przypadku szyjki kości udowej i 1,7 ± 3,0% w przypadku biodra. Odsetek kobiet, które utrzymały lub u których w czasie leczenia nastąpiło zwiększenie BMD w obrębie biodra, wyniósł 72,5%. Kolejne badanie wykazało, że po 2 latach zwiększenie BMD wynosiło 1,3 ± 5,1% w przypadku szyjki kości udowej i 2,9 ± 3,4% w przypadku biodra. Odsetek kobiet, które utrzymały lub u których w czasie leczenia nastąpiło zwiększenie BMD w obrębie biodra, wyniósł 84,7%.

Wpływ na piersi W badaniach klinicznych gęstość mammograficzna u kobiet leczonych produktem leczniczym Tibelia nie jest zwiększona w porównaniu z placebo.

Absorpcja i biotransformacja

Po podaniu doustnym tybolon wchłania się szybko i w znacznym stopniu. Wskutek szybkiej przemiany stężenie tybolonu w osoczu jest bardzo niskie. Stężenie izomeru ∆4-tybolonu w osoczu również jest bardzo niskie. Dlatego też niektóre parametry farmakokinetyczne nie mogą zostać określone. Maksymalne stężenia metabolitów 3α-OH i 3β-OH są wyższe, ale kumulacja nie występuje.

Tabela 5. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Tibelia (2,5 mg)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

SD = dawka pojedyncza (ang. single dose); MD = dawka wielokrotna (ang. multiple dose) Eliminacja

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Wydalanie tybolonu odbywa się głównie w postaci metabolitów skoniugowanych (głównie jako siarczany). Część metabolitów wydalana jest z moczem, ale większość usuwana jest z kałem.

Spożywanie posiłków nie ma znaczącego wpływu na stopień absorpcji. Inne szczególne grupy Stwierdzono, iż parametry farmakokinetyczne tybolonu i jego metabolitów są niezależne od czynności nerek.

W badaniach na zwierzętach, tybolon wpływał ujemnie na płodność i miał działanie embriotoksyczne ze względu na swoje właściwości hormonalne. Tybolon nie był teratogenny u myszy i szczurów. U królików wykazywał potencjał teratogenny w dawkach bliskich dawkom powodującym poronienie. W warunkach in vivo, tybolon nie wykazuje działania genotoksycznego. Pomimo działania rakotwórczego obserwowanego u niektórych szczepów szczurów (nowotwory wątroby) i myszy (nowotwory pęcherza moczowego), kliniczne znaczenie tych odkryć jest niejasne.

Nie stwierdzono, aby produkt leczniczy Tibelia miał jakikolwiek wpływ na czujność i koncentrację.

Produkt leczniczy Tibelia zawiera:

• laktozę jednowodną;

• mannitol;

• skrobię ziemniaczaną;

• stearynian magnezu;

• askorbylu palmitynian.

Nie dotyczy.

Przezroczysty perforowany blister z folii PVC/Aluminium zawierający tabletki. Wielkość opakowań: kartonowe pudełka zawierające 1, 3 lub 6 blistrów po 28 lub 30 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań mogą być wprowadzane do obrotu.

1. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego <i innego postępowania z produktem leczniczym>

Niewykorzystany produkt leczniczy lub odpady należy zutylizować zgodnie z miejscowymi wymaganiami.