Thalidomide Accord

Thalidomide Accord w połączeniu z melfalanem i prednizonem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu nieleczonego szpiczaka mnogiego u pacjentów w wieku ≥ 65 lat lub u pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii wysokodawkowej.

Thalidomide Accord jest przepisywany i wydawany zgodnie z „Programem Zapobiegania Ciąży Thalidomide Accord”.

Terapia musi być rozpoczynana i prowadzona pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w zakresie stosowania środków immunomodulujących lub chemioterapeutycznych oraz w pełni świadomych ryzyka związanego z terapią talidomidem oraz doświadczonych w monitorowaniu tej terapii.

Dawkowanie

Zalecana dawka talidomidu wynosi 200 mg na dobę, doustnie.

Należy stosować maksymalną liczbę 12 sześciotygodniowych (42 dni) cykli.

Tabela 1: Dawki początkowe talidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

a Talidomid przyjmowany raz na dobę przed snem w dniach od 1. do 42. każdego 42-dniowego cyklu.

b Przyjmowanie talidomidu przed snem zazwyczaj poprawia tolerancję, ze względu na jego działanie uspokajające.

c Melfalan przyjmowany raz na dobę w dniach od 1. do 4. każdego 42-dniowego cyklu.

d Dawkę melfalanu należy zmniejszyć o 50 % w przypadku umiarkowanej (klirens kreatyniny ≥ 30, ale <50 ml/min) oraz ciężkiej (klirens kreatyniny < 30 ml/min) niewydolności nerek.

e Maksymalna dawka dobowa melfalanu: 24 mg (pacjenci ≤ 75 lat) lub 20 mg (pacjenci > 75 lat).

f Prednizon przyjmowany raz na dobę w dniach od 1. do 4. każdego 42-dniowego cyklu.

Konieczne jest kontrolowanie stanu pacjentów w celu wykrycia powikłań zakrzepowo-zatorowych, neuropatii obwodowej, ciężkich reakcji skórnych, bradykardii, utraty świadomości, senności, neutropenii i trombocytopenii. Konieczne może być opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania, zależnie od wyniku w skali oceny stopnia nasilenia NCI CTC (ang. National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria ).

Jeśli upłynęło mniej niż 12 godzin od pominięcia dawki, pacjent może ją przyjąć. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin od pominięcia dawki o zwykłej porze, pacjent nie powinien przyjmować dawki, ale przyjąć kolejną dawkę następnego dnia o zwykłej porze.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

W okresie co najmniej pierwszych 5 miesięcy terapii, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowych, należy zastosować profilaktykę przeciwzakrzepową. Zaleca się zastosowanie profilaktyczne leków przeciwzakrzepowych, takich jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, w szczególności u pacjentów obciążonych dodatkowymi czynnikami ryzyka występowania zakrzepów. Decyzję o stosowaniu profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokonaniu dokładnej oceny czynników ryzyka dotyczących danego pacjenta.

W razie wystąpienia u pacjenta powikłań zakrzepowo-zatorowych należy przerwać terapię i rozpocząć standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanu i opanowaniu powikłań zakrzepowo-zatorowych, zależnie od analizy korzyści i ryzyka można wznowić terapię talidomidem stosując wcześniej ustaloną dawkę. Pacjent powinien kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe przez cały okres trwania terapii talidomidem.

Neutropenia

Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia onkologicznego należy na bieżąco monitorować liczbę i wzór odsetkowy białych krwinek, szczególnie u pacjentów, którzy mogą być bardziej podatni na wystąpienie neutropenii. Konieczne może być opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania, zależnie od wyniku w skali oceny stopnia nasilenia NCI CTC.

Trombocytopenia

Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia onkologicznego należy na bieżąco monitorować liczbę płytek krwi. Konieczne może być opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania, zależnie od wyniku w skali oceny stopnia nasilenia NCI CTC.

Neuropatie obwodowe

Modyfikacje dawek ze względu na neuropatie obwodowe opisano w Tabeli 2.

Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawek talidomidu w związku z występującą neuropatią w leczeniu pierwszego rzutu szpiczaka mnogiego.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

W przypadku wystąpienia wysypki skórnej 2. lub 3. stopnia należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania talidomidu. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki 4. stopnia, złuszczającej się lub pęcherzowej wysypki bądź w przypadku podejrzenia wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome - SJS), martwicy toksycznej naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis - TEN) lub reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS), należy zaprzestać stosowania talidomidu i po zaprzestaniu jego stosowania z powodu wystąpienia tych reakcji nie należy wznawiać jego stosowania.

Osoby w podeszłym wieku

W odniesieniu do osób w podeszłym wieku ≤ 75 lat nie są zalecane żadne modyfikacje dawek. Zalecana dawka początkowa talidomidu dla pacjentów w wieku > 75 lat to 100 mg na dobę. U osób w wieku > 75 lat dawka początkowa melfalanu jest zmniejszona, ze względu na wyjściową rezerwę szpiku kostnego i czynność nerek. Zalecana dawka początkowa melfalanu to 0,1 do 0,2 mg/kg na dobę, zgodnie z rezerwą szpiku kostnego oraz biorąc pod uwagę dalsze zmniejszenie dawki o 50 % w przypadku umiarkowanej (klirens kreatyniny ≥ 30 ale < 50 ml/min) lub ciężkiej (klirens kreatyniny < 30 ml/min) niewydolności nerek. Maksymalna dawka dobowa melfalanu dla pacjentów w wieku > 75 lat to 20 mg (patrz Tabela 1).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Thalidomide Accord nie był formalnie poddawany badaniom u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby. Nie ustalono żadnych określonych zaleceń w odniesieniu do dawki stosowanej u takich pacjentów. Należy regularnie kontrolować występowanie objawów niepożądanych u pacjentów z poważnymi uszkodzeniami organów.

Dzieci i młodzież

Brak uzasadnienia stosowania produktu leczniczego Thalidomide Accord u dzieci i młodzieży we wskazaniu szpiczak mnogi.

Sposób podawania

Thalidomide Accord należy przyjmować w pojedynczej dawce na noc, w celu ograniczenia objawu senności. Kapsułek nie wolno otwierać ani łamać.

W celu wyjęcia kapsułki z blistra, kapsułkę należy nacisnąć wyłącznie z jednej strony, zmniejszając w ten sposób ryzyko jej zniekształcenia lub uszkodzenia.

Każda kapsułka, twarda zawiera 50 mg talidomidu (Thalidomidum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda kapsułka twarda zawiera około 1,81 mg sodu i 28,8 mg izomaltu.

1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Białe, nieprzezroczyste kapsułki twarde w rozmiarze nr 4. Wypełnienie kapsułki stanowi proszek w kolorze białym.

Ze względu na to, że talidomid jest słabym substratem izoenzymów cytochromu P450 (CYP), wystąpienie klinicznie istotnych interakcji z produktami leczniczymi, które są inhibitorami i (lub) indukują ten układ enzymów jest mało prawdopodobne. Hydroliza nieenzymatyczna talidomidu, będąca głównym mechanizmem usuwania leku sugeruje, że możliwość wystąpienia interakcji talidomidu z innymi lekami jest niewielka.

Wzmocnienie działania uspokajającego innych produktów leczniczych

Talidomid wykazuje działanie uspokajające, może więc wzmacniać działanie leków uspokajających, nasennych, antypsychotycznych, przeciwhistaminowych H1, pochodnych opioidowych, barbituranów i alkoholu. Należy zachować ostrożność podając talidomid w połączeniu z produktami leczniczymi wywołującymi senność.

Bradykardia

Ze względu na możliwość wywoływania bradykardii przez talidomid, należy zachować szczególną ostrożność stosując produkty lecznicze wywierające takie same skutki farmakodynamiczne, np. substancje aktywne wywołujące częstoskurcz typu torsade de pointes, beta-blokery lub środki blokujące esterazę cholinową.

Produkty lecznicze o potwierdzonym działaniu wywołującym neuropatię obwodową

Należy zachować ostrożność stosując u pacjentów otrzymujących talidomid produkty lecznicze, o których wiadomo, że związane są z występowaniem neuropatii obwodowej (np. winkrystyna i bortezomib).

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Talidomid nie wchodzi w interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Profile farmakokinetyczne noretyndronu i etynyloestradiolu po podaniu pojedynczej dawki zawierającej 1,0 mg octanu noretyndronu oraz 0,75 mg etynyloestradiolu zbadano u 10 zdrowych kobiet. Wyniki uzyskane w przypadku jednoczesnego podawania talidomidu w dawce 200 mg/dobę oraz bez podawania talidomidu były zbliżone. Jednakże nie zaleca się jednoczesnego stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Warfaryna

Wielokrotne podawanie dawki 200 mg talidomidu na dobę przez 4 dni nie miało wpływu na wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u zdrowych ochotników. Jednakże ze względu na zwiększone ryzyko występowania zakrzepicy u pacjentów z chorobą nowotworową oraz potencjalnie przyspieszony metabolizm warfaryny pod wpływem kortykosteroidów, zaleca się ścisłą kontrolę wartości INR podczas terapii łączonej z zastosowaniem talidomidu i prednizonu, a także podczas pierwszych tygodni po zakończeniu tej terapii.

Digoksyna

Talidomid nie wchodzi w interakcje z digoksyną. U 18 zdrowych ochotników płci męskiej wielokrotne podawanie dawki 200 mg talidomidu nie miało wyraźnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny. Dodatkowo podanie pojedynczej dawki 0,5 mg digoksyny nie miało wyraźnego wpływu na farmakokinetykę talidomidu. Nie wiadomo, czy lek wywołuje taki sam efekt u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

• Nadwrażliwość na talidomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Kobiety w ciąży.

• Kobiety mogące zajść w ciążę, chyba że spełnione są warunki Programu Zapobiegania Ciąży.

• Mężczyźni niezdolni do przestrzegania zasad antykoncepcji lub postępowania zgodnie z ich wymogami.

Działania teratogenne

Talidomid jest środkiem o znanym silnym działaniu teratogennym u ludzi, powodującym często ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety mogące zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie wymagania Programu Zapobiegania Ciąży. Wszyscy pacjenci, zarówno kobiety jak i mężczyźni, muszą spełniać wymagania Programu Zapobiegania Ciąży.

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Wystąpienia działań niepożądanych można spodziewać się u większości pacjentów.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem talidomidu w połączeniu z melfalanem i prednizonem są: neutropenia, leukopenia, zaparcia, senność, parestezja, neuropatia obwodowa, anemia, limfopenia, trombocytopenia, zawroty głowy, zaburzenie czucia, drżenie i obrzęki obwodowe.

Poza reakcjami niepożądanymi wymienionymi powyżej, w innych badaniach klinicznych wykazano, że talidomid w skojarzeniu z deksametazonem prowadzi do bardzo często występujących reakcji niepożądanych w postaci zmęczenia, częstych reakcji niepożądanych w postaci przemijających napadów niedokrwiennych, omdleń, zawrotów głowy, niedociśnienia tętniczego, zmian nastroju, niepokoju, zaburzeń widzenia, nudności i dyspepsji oraz niezbyt częstych reakcji niepożądanych w postaci incydentów naczyniowo-mózgowych, perforacji uchyłka, zapalenia otrzewnej, niedociśnienia ortostatycznego i zapalenia oskrzeli.

Najbardziej istotne klinicznie działania niepożądane związane ze stosowaniem talidomidu w połączeniu z melfalanem i prednizonem lub deksametazonem obejmują: zakrzepicę żył głębokich i zator tętnicy płucnej, neuropatię obwodową, ostre reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, martwicę rozpływną naskórka oraz wysypkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi, omdlenia, bradykardię i zawroty głowy.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 3 zawarto jedynie te działania niepożądane, w stosunku do których można było ustalić zależność przyczynowo-skutkową z terapią z zastosowaniem produktu leczniczego, zaobserwowane w kluczowym badaniu klinicznym oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Podane w niej częstości występowania oparte są na obserwacjach uzyskanych w toku kluczowych porównawczych badań klinicznych nad wpływem talidomidu w terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Częstości określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3: Działania niepożądane (ang. adverse drug reaction, ADR) zgłaszane w kluczowym badaniu klinicznym talidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* patrz Opis wybranych działań niepożądanych † zidentyfikowane na podstawie danych po wprowadzeniu produktu do obrotu ^ Ostrą białaczkę szpikową i zespół mielodysplastyczny zgłoszono w jednym badaniu klinicznym u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim, otrzymujących leczenie skojarzone — melfalan, prednizon oraz talidomid (MPT) Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Działania niepożądane obejmujące zaburzenia hematologiczne przedstawiono w zestawieniu z produktem porównawczym, ponieważ ma on znaczący wpływ na występowanie tych zaburzeń (Tabela 4).

Tabela 4: Porównanie zaburzeń hematologicznych wywoływanych przez terapie skojarzone melfalan, prednizon (MP) oraz melfalan, prednizon, talidomid (MPT) w ramach badania IFM 99-06

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Kryteria WHO Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu talidomidu do obrotu, ale niestwierdzone w kluczowym badaniu, obejmują gorączkę neutropeniczną i pancytopenię.

Teratogenność

Ryzyko wystąpienia śmierci wewnątrzmacicznej lub poważnych wad wrodzonych, w szczególności fokomelii, jest bardzo wysokie. Talidomidu nie wolno stosować w żadnym okresie ciąży.

Incydenty choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

U pacjentów leczonych talidomidem opisywano podwyższone ryzyko zakrzepicy żył (jak zakrzepica żył głębokich oraz zator płucny) oraz choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (jak zawał mięśnia sercowego oraz incydenty naczyniowo-mózgowe).

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa stanowi bardzo częstą, potencjalnie groźną, reakcję niepożądaną terapii talidomidem, mogącą powodować powstanie nieodwracalnych uszkodzeń.

Neuropatia obwodowa pojawia się zwykle po długotrwałym stosowaniu leku przez kilka miesięcy. Jednakże istnieją także doniesienia o jej występowaniu po stosunkowo krótkim stosowaniu leku. Częstość występowania neuropatii prowadzącej do odstawienia, zmniejszenia dawki lub przerwania podawania leku wzrasta w miarę kumulacji leku i czasu trwania terapii. Objawy mogą pojawić się po pewnym czasie po zakończeniu terapii talidomidem i mogą ustępować powoli lub nie ustąpić wcale.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang.

Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS)

Zgłaszano przypadki PRES i (lub) RPLS. Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe oraz zmiany stanu psychicznego związane lub niezwiązane z nadciśnieniem. Rozpoznanie PRES i (lub) RPLS należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu. Większości zgłaszanych przypadków towarzyszyły czynniki ryzyka PRES i (lub) RPLS, obejmujące nadciśnienie, zaburzenia czynności nerek oraz jednoczesne stosowanie kortykosteroidów w dużych dawkach i (lub) chemioterapii.

Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne (MDS)

W jednym badaniu klinicznym zgłoszono występowanie AML oraz MDS u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim, otrzymujących leczenie skojarzone - melfalan, prednizon oraz talidomid.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

U pacjentów leczonych talidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS. Jeśli podejrzewa się występowanie obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, zespołu Stevensa-Johnsona, TEN lub DRESS, nie należy wznawiać stosowania talidomidu.

Osoby w podeszłym wieku

Profil działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów w wieku > 75 lat leczonych talidomidem w dawce 100 mg raz na dobę był podobny do profilu działań niepożądanych obserwowanego u pacjentów w wieku ≤ 75 lat leczonych talidomidem w dawce 200 mg raz na dobę (patrz Tabela 3). Pacjenci w wieku powyżej 75 lat są potencjalnie narażeni na częstsze występowanie ciężkich działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Kobiety mogące zajść w ciążę / Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować jedną, skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, podczas leczenia (łącznie z okresami przerwania dawkowania) oraz przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia talidomidem. Jeśli kobieta leczona talidomidem zajdzie w ciążę, terapia musi zostać natychmiast przerwana, a pacjentkę należy skierować do lekarza specjalisty lub lekarza z doświadczeniem w teratologii w celu przeprowadzenia badań i uzyskania porady.

Ze względu na to, że stwierdzono obecność talidomidu w nasieniu, w ramach środków ostrożności wszyscy pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywy przez cały okres terapii, w okresie przerwania dawkowania oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia, jeśli utrzymują stosunki seksualne z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę niestosującą skutecznej antykoncepcji.

Dotyczy to również mężczyzn, którzy zostali poddani wazektomii.

Jeżeli partnerka pacjenta płci męskiej przyjmującego talidomid zajdzie w ciążę, należy ją skierować do teratologa lub lekarza mającego doświadczenie w dziedzinie teratologii w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania porady.

Ciąża

Talidomid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet mogących zajść w ciążę, o ile nie są spełnione wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży.

Talidomid jest środkiem o silnym działaniu teratogennym obejmującym często występujące (około 30 %), poważne i zagrażające życiu wady wrodzone, takie jak: ektromelia (amelia, fokomelia, hemimelia) kończyn górnych i (lub) dolnych, mikrocja z niedrożnością lub brakiem zewnętrznego przewodu słuchowego, uszkodzenia ucha środkowego lub wewnętrznego (rzadziej), uszkodzenia oczu (wrodzony brak oczu, małoocze), wrodzona choroba serca, nieprawidłowy rozwój nerek.

Opisywano także inne, rzadziej występujące wady.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy talidomid przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że talidomid przenika do mleka. Z tego względu podczas leczenia talidomidem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

W badaniach nad królikami wykazano brak wpływu na wskaźniki płodności samców i samic, choć u samców zaobserwowano zwyrodnienie jąder.

W literaturze opisano osiemnaście przypadków przedawkowania, dotyczyły one dawek do 14,4 gramów. W trzynastu spośród tych przypadków pacjenci przyjmowali talidomid w monoterapii, w dawce od 350 mg do 4000 mg. U pacjentów tych nie obserwowano żadnych objawów lub występowały u nich senność, drażliwość, pogorszone samopoczucie i (lub) ból głowy. U jednego dwuletniego dziecka, które przyjmowało dawkę 700 mg, zaobserwowano nieprawidłowy odruch podeszwowy oraz senność i drażliwość. Nie donoszono o przypadkach śmierci, a wszyscy pacjenci, którzy przedawkowali, wrócili do zdrowia bez następstw. Nie ma specyficznego antidotum na przedawkowanie talidomidu. W przypadku przedawkowania należy kontrolować czynności życiowe pacjenta i zapewnić mu odpowiednią opiekę, aby utrzymać odpowiednie ciśnienie krwi i wydolność oddechową.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX02.

Talidomid posiada centrum chiralności i w praktyce klinicznej używany jest jako racemat talidomidu (+)-(R)- i (-)-(S). Zakres aktywności talidomidu nie został w pełni scharakteryzowany.

Mechanizm działania

Talidomid wykazuje działanie immunomodulacyjne, przeciwzapalne i potencjalnie przeciwnowotworowe. Dane uzyskane w badaniach in vitro oraz w badaniach klinicznych sugerują, że działanie immunomodulacyjne, przeciwzapalne i przeciwnowotworowe talidomidu może być związane z hamowaniem nadmiernej produkcji czynnika martwicy nowotworu-alfa (TNF-alfa), hamowania wybranych cząsteczek odpowiedzialnych za adhezję, znajdujących się na powierzchni komórek i zaangażowanych w migrację leukocytów oraz działaniem antyangiogennym. Talidomid jest także niebarbituranowym środkiem uspokajającym o działaniu nasennym. Lek nie wywiera działania przeciwbakteryjnego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wyniki uzyskane w badaniu IFM 99-06, wieloośrodkowym badaniu fazy 3, otwartym, w układzie równoległym, wykazały przewagę w odniesieniu do przeżywalności, gdy talidomid był stosowany w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem w obrębie 12 cykli po 6 tygodni, w leczeniu nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim. W badaniu tym wiek pacjentów mieścił się w zakresie od 65 do 75 lat, przy czym 41 % (183/447) pacjentów było w wieku 70 lat lub starszych. Mediana dawki talidomidu wynosiła 217 mg, a > 40 % pacjentów otrzymało 9 cykli terapii.

Melfalan i prednizon podawano w dawkach odpowiednio 0,25 mg/kg/dobę i 2 mg/kg/dobę, w dniach od 1 do 4 w każdym 6-tygodniowym cyklu.

Zgodnie z analizą według protokołu przeprowadzono aktualizację w ramach badania IFM 99-06, zapewniając dodatkowe dane z 15-miesięcznego dodatkowego okresu kontrolnego. Mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła 51,6 ± 4,5 oraz 33,2 ± 3,2 miesięcy, odpowiednio w grupach MPT i MP (97,5 % przedział ufności 0,42 do 0,84). Ta różnica 18 miesięcy była statystycznie istotna ze spadkiem współczynnika ryzyka zgonu w grupie MPT o 0,59; 97,5 % przedział ufności 0,42-0,84, p< 0,001 (patrz rysunek 1).

Rysunek 1: Przeżywalność ogółem (OS) w zależności od terapii

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek złożenia wyników badań produktu leczniczego talidomid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu szpiczaka mnogiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz).

Wchłanianie

Po podaniu doustnym wchłanianie talidomidu jest powolne. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w 1-5 godzin po podaniu. Przyjęcie leku z posiłkiem powoduje opóźnienie wchłaniania, lecz nie zmienia jego ogólnej wielkości.

Dystrybucja

Stwierdzono, że wiązanie enancjomerów (+)-(R) i (-)-(S) przez białka osocza wynosi odpowiednio 55 % i 65 %. Talidomid jest obecny w nasieniu pacjentów w stężeniu zbliżonym do stężenia leku w osoczu. Wiek, płeć, czynność nerek lub skład krwi nie mają istotnego wpływu na dystrybucję talidomidu.

Metabolizm

Talidomid jest metabolizowany prawie wyłącznie na drodze hydrolizy nieenzymatycznej.

W surowicy krwi talidomid w 80 % występuje w niezmienionej postaci. Tylko niewielka część talidomidu (< 3 % dawki) występuje w moczu w postaci niezmienionej. Oprócz talidomidu w osoczu są także obecne, powstające na drodze nieenzymatycznej, produkty hydrolizy N-(o-karboksybenzoilo) glutarimid oraz ftaloiloizoglutamina, jednak w większości występują w moczu. Metabolizm talidomidu poprzez utlenianie nie jest istotną ścieżką metabolizmu talidomidu. Występuje także minimalny metabolizm talidomidu w wątrobie, katalizowany przez cytochrom P450. Dane z badań in vitro wskazują, że prednizon może powodować indukcję enzymatyczną, co może być przyczyną zmniejszenia działania jednocześnie zażywanych środków leczniczych na organizm. Znaczenie in vivo wyników tych badań nie jest znane.

Eliminacja

Średni okres półtrwania talidomidu w fazie eliminacji z osocza, po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej od 50 mg do 400 mg to 5,5 do 7,3 godzin. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 400 mg talidomidu znakowanego radioaktywnie, całkowity średni odzysk do 8. dnia stanowił 93,6 % podanej dawki. Większość radioaktywnej dawki została wydalona w ciągu 48 godzin od jej podania. Lek był wydalany głównie z moczem (> 90 %) i w znacznie mniejszym stopniu z kałem.

Istnieje liniowa zależność pomiędzy masą ciała a szacunkowym klirensem talidomidu. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim o masie ciała 47-133 kg, klirens talidomidu wyniósł około 6-12 l/h.

Zaobserwowano przyrost klirensu o 0,621 l/h przy wzroście masy ciała o 10 kg.

Liniowość lub nieliniowość

Całkowite narażenie ogólnoustrojowe (AUC) jest wprost proporcjonalne do dawki po podaniu jednorazowym. Nie stwierdzono zależności parametrów farmakokinetycznych od czasu.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Udział cytochromu P450 w wątrobie w metabolizmie talidomidu jest niewielki, a talidomid w niezmienionej postaci nie jest wydalany przez nerki. Oznaczenia czynności nerek (CrCl) oraz czynności wątroby (skład krwi) wskazują na niewielki udział czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę talidomidu. W związku z tym, oczekuje się, że niewydolność wątroby lub nerek nie będzie miała wpływu na metabolizm talidomidu. Dane od pacjentów w końcowej fazie choroby nerek sugerują, że czynność nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę talidomidu.

W badaniach przeprowadzonych na psie płci męskiej, po roku podawania leku zaobserwowano powstanie nawracających się czopów żółciowych w kanalikach po podawaniu dawek 1,9 razy większych niż dawki stosowane u ludzi.

Podczas badań na myszach i szczurach zaobserwowano zmniejszoną liczbę płytek krwi.

U szczurów może mieć to związek z faktem, że podawano im dawkę 2,4 razy większą niż dawka stosowana u ludzi. To zmniejszenie przebiegło bez objawów klinicznych.

W badaniu na jednorocznych psach, u samic zaobserwowano powiększone i (lub) zabarwione na niebiesko gruczoły mlekowe i wydłużony okres rui odpowiednio po podawaniu dawki równej 1,8 lub 3,6 razy większej niż dawka stosowana u ludzi. Znaczenie wyników tego badania dla organizmu ludzkiego nie jest znane.

Wpływ talidomidu na czynność tarczycy oceniano u szczurów i psów. W przypadku psów nie zaobserwowano wpływu, natomiast u szczurów występowało wyraźne, zależne od dawki zmniejszenie całkowitej ilości i wolnej ilości T4, silniej zaznaczone u samic.

W wyniku przeprowadzenia standardowego zestawu testów genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani genotoksycznego talidomidu. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w wyniku narażenia na odpowiednio około 15, 13 i 39-krotnie większe wartości AUC zalecanej dawki początkowej u myszy, samców szczurów i samic szczurów.

W badaniach na zwierzętach wykazano istnienie gatunkowych różnic w zakresie wrażliwości na teratogenne skutki talidomidu. W przypadku ludzi talidomid wykazuje dowiedzione działanie teratogenne.

W badaniach nad królikami wykazano brak wpływu na wskaźniki płodności samców i samic, choć u samców zaobserwowano zwyrodnienie jąder.

W wyniku badania toksyczności przed i po urodzeniu na królikach, którym podawano dawkę talidomidu do 500 mg/kg/dobę doszło do poronień, martwych urodzeń oraz zmniejszonej żywotności młodych w okresie laktacji. U matek, którym podawano talidomid, częściej dochodziło do poronienia, a u ich młodych występowały redukcja przyrostu masy ciała, zmiany w procesie uczenia się i zapamiętywania, zmniejszona płodność oraz zmniejszona liczba ciąż.

Thalidomide Accord podawany zgodnie z zalecanym sposobem dawkowania wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Talidomid może powodować zmęczenie (bardzo często), zawroty głowy (bardzo często), senność (bardzo często) i zaburzenia widzenia (często). Należy pouczyć pacjentów, aby w trakcie terapii z zastosowaniem talidomidu nie prowadzili pojazdów, nie obsługiwali maszyn i nie wykonywali czynności o podwyższonym stopniu ryzyka, jeśli wystąpią u nich zmęczenie, zawroty głowy, senność lub zaburzenia widzenia.

Skład kapsułki

Izomalt (E 953) Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka kapsułki Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Nie dotyczy.

Blister z PVC/PCTFE/Aluminium zawierający 14 kapsułek.

Wielkości opakowań: 28 kapsułek (2 blistry) w opakowaniu tekturowym typu wallet card.

Blister jednodawkowy z PVC/PCTFE/Aluminium zawierający 7 kapsułek. Wielkości opakowań: 28 kapsułek (4 blistry) w pudełku tekturowym.