Tevimbra

Produkt leczniczy Tevimbra jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Podaje się go w infuzji i nie wolno podawać go we wstrzyknięciu dożylnym lub w pojedynczym bolusie.

Pierwsza infuzja w dawce 200 mg powinna trwać 60 minut. Jeśli jest dobrze tolerowana, kolejne infuzje mogą trwać 30 minut. Do infuzji należy stosować zestaw do wlewów dożylnych, w skład którego wchodzi jałowy, niepirogenny wbudowany lub dołączony filtr o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrona, o małej zdolności wiązania białek.

Podanie pierwszej dawki produktu leczniczego Tevimbra wynoszącej 400 mg powinno trwać 120 minut (90 minut, jeśli lek podawano poprzednio w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie). Jeśli wlew będzie dobrze tolerowany, drugi wlew można podawać przez 60 minut. Jeśli drugi wlew jest dobrze tolerowany, kolejne wlewy można podawać w ciągu 30 minut.

Nie wolno mieszać tego produktu z innymi produktami leczniczymi ani podawać jednocześnie innych produktów leczniczych używając tego samego zestawu do wlewów dożylnych.

Każdy 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg tislelizumabu. Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 100 mg tislelizumabu (100 mg/10 ml).

Tislelizumab jest wariantem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), o zmodyfikowanym regionie Fc, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1,6 mg sodu i 0,2 mg polisorbatu 20 (E432).

Tislelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, usuwanym z krążenia w wyniku przemian katabolicznych. W związku z tym nie przeprowadzono formalnych badań interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) ani inne enzymy biorące udział w metabolizmie leków, można oczekiwać, że zahamowanie lub indukcja tych enzymów przez jednocześnie podawane produkty lecznicze nie wpłynie na farmakokinetykę tislelizumabu.

Należy unikać stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym w chwili rozpoczynania leczenia, przed rozpoczęciem podawania tislelizumabu, z wyjątkiem małych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika), z powodu ich potencjalnego wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność tislelizumabu. Jednak po rozpoczęciu leczenia tislelizumabem można podać kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w ramach leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Kortykosteroidy można także stosować w premedykacji, gdy tislelizumab jest podawany w skojarzeniu z chemioterapią, w celu zapobiegania wymiotom i (lub) łagodzenia działań niepożądanych chemioterapii.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa stosowania tislelizumabu w monoterapii opiera się na danych zbiorczych pochodzących od 1952 pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, którzy otrzymywali 200 mg tislelizumabu co 3 tygodnie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) były: niedokrwistość (27,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (24,7%), uczucie zmęczenia (24,6%) oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (22,0%). Najczęstszym działaniem niepożądanym stopnia 3./4. (≥2%) była niedokrwistość (4,8%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (3,7%), zapalenie płuc (3,6%), hiponatremia (2,9%), zwiększenie stężenia bilirubiny (2,8%), nadciśnienie tętnicze (2,4%) i uczucie zmęczenia (2,1%). U 1,0% pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zgonu. Działania niepożądane prowadzące do zgonu to zapalenie płuc o etiologii zakaźnej (0,61%), zapalenie płuc (0,10%), zapalenie wątroby (0,10%), małopłytkowość (0,05%), duszności (0,05%) i zmniejszony apetyt (0,05%). Spośród 1952 pacjentów u 40,7% ekspozycja na tislelizumab trwała dłużej niż 6 miesięcy, a u 24,7% ekspozycja trwała dłużej niż 12 miesięcy.

Profil bezpieczeństwa stosowania tislelizumabu podawanego w skojarzeniu z chemioterapią opiera się na danych dotyczących 1950 pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, którzy otrzymywali 200 mg tislelizumabu co 3 tygodnie, z wyjątkiem badania BGB A317-315, w którym pacjenci otrzymywali również tislelizumab w dawce 400 mg raz na 6 tygodni w leczeniu adjuwantowym po leczeniu neoadjuwantowym i zabiegu chirurgicznym. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) były: neutropenia (71,6%), niedokrwistość (67,2%), małopłytkowość (48,7%) nudności (43,3%), uczucie zmęczenia (40,8%), zmniejszenie apetytu (40,1%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (30,6%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (30,3%), wysypka (21,4%) i biegunka (20,3%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3./4. (≥2%) były: neutropenia (45,2%), niedokrwistość (14,5%), małopłytkowość (14,1%), hiponatremia (4,6%), hipokaliemia (4,5%), uczucie zmęczenia (4,2%), zapalenie płuc (4,0%), limfopenia (3,1%), wysypka (2,9%), zmniejszenie apetytu (2,6%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (2,2%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (2,1%). U 1,3% pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zgonu. Działania niepożądane prowadzące do zgonu to: zapalenie płuc (0,50%), zapalenie płuc o etiologii zakaźnej (0,30%), duszność (0,20%), zapalenie mięśnia sercowego (0,20%), zapalenie wątroby (0,05%), małopłytkowość (0,05%), zapalenie jelita grubego (0,05%), hipokaliemia (0,05) i zapalenie mięśni (0,05%). Spośród 1950 pacjentów, u 56,5% ekspozycja na tislelizumab trwała 6 miesięcy lub dłużej, a u 31,9% ekspozycja trwała 12 miesięcy lub dłużej.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w zbiorczym zestawie danych pochodzących od pacjentów leczonych produktem Tevimbra w monoterapii (N = 1952) oraz w skojarzeniu z chemioterapią (N = 1950). Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdym układzie i narządzie działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Częstość występowania każdego działania niepożądanego określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono począwszy do najcięższych.

Tabela 2 Działania niepożądane produktu Tevimbra stosowanego w monoterapii (N=1952) i w skojarzeniu z chemioterapią (N = 1950)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

⁹ Niewydolność kory nadnerczy obejmuje następujące PT: choroba Addisona, niewydolność kory nadnerczy, niedobór glukokortykosteroiidów, niewydolność nadnerczy o podłożu immunologicznym, pierwotna niewydolność kory nadnerczy i wtórna niewydolność kory nadnerczy.

¹⁰ Zapalenie przysadki mózgowej obejmuje następujące PT: zapalenie przysadki mózgowej i niedoczynność przysadki mózgowej.

¹¹ Hiperglikemia obejmuje następujące PT: hiperglikemia i zwiększone stężenie glukozy we krwi.

¹² Hiponatremia obejmuje następujące PT: hiponatremia i zmniejszone stężenie sodu we krwi.

¹³ Hipokaliemia obejmuje następujące PT: hipokaliemia i zmniejszone stężenie potasu we krwi.

¹⁴ Cukrzyca obejmuje następujące PT: cukrzyca, cukrzycowa kwasica ketonowa, ketoza cukrzycowa, kwasica ketonowa, cukrzyca typu 1 i autoimmunologiczna cukrzyca o późnym początku u dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes ).

¹⁵ Zapalenie mózgu obejmuje PT: zapalenia mózgu o podłożu immunologicznym.

¹⁶ Zapalenie błony naczyniowej oka obejmuje następujące PT: zapalenie naczyniówki i siatkówki, zapalenie tęczówki i ciałka rzęskowego, zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie tęczówki oka.

¹⁷ Zapalenie mięśnia sercowego obejmuje następujące PT: zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym i autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego.

¹⁸ Nadciśnienie tętnicze obejmuje następujące PT: nadciśnienie tętnicze, zwiększone ciśnienie krwi i nadciśnienie samoistne.

¹⁹ Zapalenie płuc obejmuje następujące PT: zapalenie płuc, choroba płuc o podłożu immunologicznym, śródmiąższowa choroba płuc i organizujące się zapalenie płuc.

²⁰ Biegunka obejmuje następujące PT: biegunka i częste wypróżnienia.

²¹ Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące PT: zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki jamy ustnej i afty.

²² Zapalenie trzustki obejmuje następujące PT: zwiększona aktywność amylazy, zwiększona aktywność lipazy, zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki.

²³ Zapalenie jelita grubego obejmuje następujące PT: autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego i zapalenie jelit o podłożu immunologicznym.

²⁴ Zapalenie wątroby obejmuje następujące PT: zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby, hepatotoksyczność, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, uszkodzenie wątroby oraz autoimmunologiczne zapalenie wątroby.

²⁵ Wysypka obejmuje następujące PT: wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, egzema, wysypka rumieniowa, zapalenie skóry, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, autoimmunologiczne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, wysypka grudkowa, pokrzywka, rumień, złuszczanie się skóry, osutka polekowa, wysypka plamista, łuszczyca, wysypka krostkowa, wysypka trądzikopodobna, wysypka swędząca, rogowacenie liszajowate, zapalenie skóry dłoni, zapalenie skóry o podłożu immunologicznym, wysypka okołomieszkowa, rumień guzowaty i pemfigoid.

²⁶ Bielactwo nabyte obejmuje następujące PT: leukodermia, depigmentacja skóry, hipopigmentacja skóry i bielactwo nabyte.

²⁷ Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

²⁸ Zapalenie mięśni obejmuje następujące PT: zapalenie mięśni, rabdomiolizę i zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym.

²⁹ Zapalenie stawów obejmuje następujące PT: zapalenie stawów, zapalenie wielostawowe i zapalenie stawów o podłożu immunologicznym.

³⁰ Zapalenie nerek obejmuje następujące PT: zapalenie nerek, ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych, błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, zaburzenia nerek o podłożu immunologicznym, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek i zapalenie nerek o podłożu immunologicznym.

³¹ Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego obejmuje następujące PT: niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym. Przypadki zapalenia pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

³² Uczucie zmęczenia obejmuje następujące PT: uczucie zmęczenia, astenia, złe samopoczucie, spadek kondycji fizycznej i letarg.

³³ Gorączka obejmuje następujące PT: podwyższona temperatura ciała i gorączka.

³⁴ Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi obejmuje następujące PT: zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny bezpośredniej, zwiększone stężenie bilirubiny pośredniej we krwi i hiperbilirubinemia.

Reakcja związana z infuzją obejmuje następujące PT: reakcja anafilaktyczna, dreszcze, obrzęk rogówki, alergiczne zapalenie skóry, wysypka polekowa, nadwrażliwość na lek, obrzęk twarzy, obrzęk dziąseł, nadwrażliwość, niedrożność krtani, obrzęk krtani, obrzęk warg, obrzmienie warg, obrzęk ust, świąd alergiczny, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamista, wysypka świądowa, alergiczny nieżyt nosa, obrzęk twarzy, obrzęk języka, nadwrażliwość typu I, pokrzywka, reakcja związana z infuzją i reakcja nadwrażliwości związana z infuzją.

* W tym zakończone zgonem

# Nie zgłoszono w tym ustawieniu puli

Opis wybranych działań niepożądanych

Dane przedstawione poniżej odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych tislelizumabu stosowanego w monoterapii w badaniach klinicznych. Dane dotyczące istotnych działań niepożądanych tislelizumabu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią podano, jeśli odnotowano klinicznie znaczące różnice w porównaniu z tislelizumabem stosowanym w monoterapii.

Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie płuc o podłożu immunologicznym wystąpiło u 5,1% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (1,3%), stopnia 2. (2,1%), stopnia 3. (1,3%), stopnia 4. (0,3%) i stopnia 5. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 4,1 miesiąca (zakres: 1,0 dzień do 55,0 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 2,8 miesiąca (zakres: 7,0 dni do 33,7 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 1,8% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 1,9% pacjentów. Zapalenie płuc ustąpiło u 47,0% pacjentów.

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie płuc występowało częściej u pacjentów z radioterapią klatki piersiowej w wywiadzie (8,4%) niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej radioterapii na klatkę piersiową (3,6%).

Zapalenie płuc wystąpiło u 11,2% pacjentów z NDRP leczonych tislelizumabem w skojarzeniu z chemioterapią. U pacjentów z NDRP leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie płuc wystąpiło u 8,3% pacjentów.

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym wystąpiło u 1,2% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%), stopnia 2. (0,2%), stopnia 3. (0,6%) i stopnia 4. (0,3%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 22,0 dni (zakres: 1,0 dni do 4,1 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 1,1 miesiąca (zakres: 6,0 dni do 6,6 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,3% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,8% pacjentów z powodu zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym. Zapalenie wątroby ustąpiło u 60,9% pacjentów.

Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym wystąpiły u 12,6% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (7,7%), stopnia 2.

(3,7%), stopnia 3. (1,0%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 1,5 miesiąca (zakres: 1,0 dzień do 36,1 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 1,1 miesiąca (zakres: 1,0 dni do 36,7 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,1% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 1,3% pacjentów. Skórne działania niepożądane ustąpiły u 72,0% pacjentów.

Po dopuszczeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki SJS i TEN, niektóre ze skutkiem śmiertelnym.

Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym wystąpiło u 0,6% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 2. (0,4%) i stopnia 3. (0,2%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 6,0 miesiąca (zakres: 6,0 dni do 26,5 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 28,0 dni (zakres: 9,0 dni do 26,7 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,1% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,4% pacjentów. Zapalenie jelita grubego ustąpiło u 81,8% pacjentów.

Zapalenie mięśni/rabdomioliza o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie mięśni/rabdomioliza o podłożu immunologicznym wystąpiły u 0,8% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,3%), stopnia 2. (0,3%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 1,5 miesiąca (zakres: 15,0 dni do 39,3 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 1,2 miesiąca (zakres: 5,0 dni do 5,2 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,2% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,5% pacjentów. Zapalenie mięśni/rabdomioliza ustąpiły u 75,0% pacjentów.

Zaburzenia endokrynologiczne o podłożu immunologicznym

Choroby tarczycy

Niedoczynność tarczycy:

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii niedoczynność tarczycy wystąpiła u 13,8% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (6,4%), stopnia 2. (7,3%), stopnia 3. (0,1%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 4,0 miesiąca (zakres: 1 dzień do 29,9 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia zdarzenia do jego ustąpienia wyniosła 2,1 miesiąca (zakres: 2,0 dni do 27,0 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,1% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,6% pacjentów. Niedoczynność tarczycy ustąpiła u 36,4% pacjentów.

Nadczynność tarczycy:

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii nadczynność tarczycy wystąpiła u 5,1% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (4,4%) i stopnia 2. (0,7%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 2,1 miesiąca (zakres: 6,0 dni do 39,4 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 8,0 dni do 22,1 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,1% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,3% pacjentów. Nadczynność tarczycy ustąpiła u 77,0% pacjentów.

Zapalenie tarczycy:

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie tarczycy wystąpiło u 1,1% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,5%) i stopnia 2. (0,6%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 2,0 miesiąca (zakres: 14,0 dni do 20,7 miesiąca). Mediana czasu trwania od wystąpienia do ustąpienia objawów wynosiła 2,0 miesiąca (zakres: 20,0 dni do 15,3 miesiąca). Leczenia tislelizumabem nie zakończono na stałe u żadnego z pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,2% pacjentów. Zapalenie tarczycy ustąpiło u 38,1% pacjentów.

Niewydolność kory nadnerczy

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii niewydolność kory nadnerczy wystąpiła u 0,5% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 2. (0,3%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 10,3 miesiąca (zakres: 1,4 miesiąca do 16,9 miesiąca). Mediana czasu trwania od wystąpienia do ustąpienia objawów wynosiła 1,9 miesiąca (zakres: 30,0 dni do 13,6 miesiąca). Leczenia tislelizumabem nie zakończono na stałe u żadnego z pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,4% pacjentów. Niewydolność kory nadnerczy ustąpiła u 30,0% pacjentów.

Zapalenie przysadki mózgowej

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie przysadki mózgowej (stopnia 2.) wystąpiła u 0,3% pacjentów.

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wynosiła 9,0 miesiąca (zakres: 22,0 dni do 16,2 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia zdarzenia wynosiła 2,3 miesiąca (tylko 1 zdarzenie ustąpiło). Leczenia tislelizumabem nie zakończono na stałe ani nie przerwano u żadnego z pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej ustąpiło u 20,0% pacjentów.

Cukrzyca typu 1

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii cukrzyca typu 1 wystąpiła u 0,6% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%), stopnia 2 (0,3%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 6,5 miesiąca (zakres: 1,1 miesiąca do 36,1 miesiąca). Mediana czasu trwania od wystąpienia do ustąpienia objawów wynosiła 22,0 dni (zakres: 5,0 dni do 3,6 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,2% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,2% pacjentów. Cukrzyca typu 1 ustąpiła u 8,3% pacjentów.

Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym wystąpiły u 0,2% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%), stopnia 2. (0,1%) i stopnia 3. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 1,5 miesiąca (zakres: 15,0 dni do 12,1 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wynosiła 9,0 dnia (tyle samo w przypadku 2 zdarzeń, które ustąpiły). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,1% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,1% pacjentów. Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym ustąpiły u 50,0% pacjentów.

Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym wystąpiło u 0,8% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,4%), stopnia 2. (0,2%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 1,6 miesiąca (zakres: 14,0 dni do 33,6 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 1,2 miesiąca (zakres: 4,0 dni do 15,6 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,4% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,4% pacjentów. Zapalenie mięśnia sercowego ustąpiło u 60,0% pacjentów.

Zapalenie mięśnia sercowego wystąpiło u 1,2% pacjentów leczonych tislelizumabem w skojarzeniu z chemioterapią, w tym zdarzenia stopnia 5. (0,2%).

Skutki dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych

W trakcie leczenia inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano przypadki następujących działań niepożądanych, mogących wystąpić również podczas leczenia tislelizumabem: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki.

Reakcje związane z infuzją

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii reakcje związane z infuzją wystąpiły u 3,0% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 3. (0,1%). Leczenie tislelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,1% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,1% pacjentów.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki anafilaksji, w tym reakcji anafilaktycznej i wstrząsu anafilaktycznego.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii odsetki pacjentów, u których wystąpiła zmiana wartości początkowej wyników badań laboratoryjnych do stopnia 3. lub 4. były następujące: 0,1% zwiększone stężenie hemoglobiny, 4,4% zmniejszone stężenie hemoglobiny, 0,9% zmniejszona liczba leukocytów, 8,9% zmniejszona liczba limfocytów, 0,2% zwiększona liczba limfocytów, 2,1% zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych, 1,3% zmniejszona liczba płytek krwi, 2,6% zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, 0,3% zmniejszenie stężenia albumin, 2,7% zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, 4,8% zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, 2,8% zwiększenie stężenia bilirubiny, 1,9% zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, 1,2% zwiększenie stężenia kreatyniny, 4,4% zwiększenie stężenia glukozy, 0,5% zmniejszenie stężenia glukozy, 0,9% zwiększenie stężenia potasu, 2,9% zmniejszenie stężenia potasu, 0,1% zwiększenie stężenia sodu, 6,5% zmniejszenie stężenia sodu.

U pacjentów leczonych tislelizumabem w skojarzeniu z chemioterapią odsetki pacjentów, u których wystąpiła zmiana wartości początkowej wyników badań laboratoryjnych do stopnia 3. lub 4. były następujące: 14,2% zmniejszone stężenie hemoglobiny, 23,3% zmniejszona liczba leukocytów, 17,9% zmniejszona liczba limfocytów, 0,1% zwiększona liczba limfocytów, 47,2% zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych, 14,1% zmniejszona liczba płytek krwi, 3,5% zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, 0,5% zmniejszone stężenie albuminy, 0,8% zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, 3,1% zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, 2,0% zwiększenie stężenia bilirubiny, 2,3% zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, 1,8% zwiększenie stężenia kreatyniny, 0,5% zmniejszenie stężenia glukozy, 1,2% zwiększenie stężenia glukozy, 1,3% zwiększenie stężenia potasu, 7,6% zmniejszenie stężenia potasu, 0,3% zwiększenie stężenia sodu i 11,5% zmniejszenie stężenia sodu.

Immunogenność

Wśród 3614 pacjentów, u których możliwa była ocena miana przeciwciał przeciwko lekowi (ang. antidrug antibodies, ADA), u 21,1% pacjentów wykryto ADA związane z leczeniem, a przeciwciała neutralizujące (ang. neutralising antibodies, NAbs) wykryto u 0,9% pacjentów. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że status obecności ADA był statystycznie istotną zmienną towarzyszącą klirensu; jednakże obecność ADA związanych z leczeniem skierowanych przeciwko tislelizumabowi wydaje się nie mieć żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lub skuteczność.

Wśród pacjentów, u których możliwe było dokonanie oceny ADA otrzymujących dawkę 200 mg raz na 3 tygodnie w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią (w tym dawkę 400 mg raz na 6 tygodni w leczeniu adjuwantowym resekcyjnego NDRP), odnotowano następujące częstości występowania zdarzeń niepożądanych (ang. adverse events, AE) odpowiednio w populacji z obecnością ADA w porównaniu z populacją bez ADA: AE stopnia ≥ 3 52,5% w por. z 42,1%, ciężkie zdarzenia niepożądane (ang. serious adverse events, SAE) 39,0% w por. z 31,8%, AE prowadzące do zakończenia leczenia tislelizumabem 12,3% w por. z 11,4% (w przypadku monoterapii); zdarzenia niepożądane stopnia ≥ 3 80,0% w porównaniu do 78,6%, ciężkie zdarzenia niepożądane 43,3% w porównaniu do 41,0%, zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia tislelizumabem 13,6% w porównaniu do 13,5% (w przypadku leczenia skojarzonego).

Pacjenci, u których doszło do powstania ADA podczas leczenia na ogół prezentowali gorszy stan zdrowia i mniej korzystną charakterystykę choroby przed rozpoczęciem leczenia, co może zakłócać interpretację analizy bezpieczeństwa. Dostępne dane nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących możliwego wzorca występowania działań niepożądanych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania leku po zastosowaniu tislelizumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią pomiędzy pacjentami w wieku <65 lat a pacjentami w wieku pomiędzy 65 a 74 lata. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Tislelizumabu nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tislelizumabu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (metody, dla których odsetek kobiet zachodzących w ciążę jest mniejszy niż 1%) podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tislelizumabu.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania tislelizumabu u kobiet w okresie ciąży. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, tislelizumab może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest podawany kobietom w ciąży.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu tislelizumabu na reprodukcję. Niemniej jednak w mysim modelu ciąży wykazano, że blokowanie szlaku sygnałowego PD-1/PD-L1 zaburza mechanizmy tolerancji płodu i prowadzi do zwiększonej częstości poronień.

Wiadomo, że ludzkie IgG4 (immunoglobuliny) przenikają przez barierę łożyskową. W związku z tym, tislelizumab, jako wariant IgG4 może potencjalnie przeniknąć od matki do rozwijającego się płodu.

Należy poinformować kobiety o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Tislelizumabu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tislelizumabu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tislelizumab przenika do mleka ludzkiego. Jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią oraz na wytwarzanie mleka jest nieznany.

Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych produktu Tevimbra u noworodków/dzieci karmionych piersią, kobietom należy poradzić, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Tevimbra.

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu tislelizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań tislelizumabu dotyczących wpływu na reprodukcję i toksycznego wpływu na rozwój. Wyniki 3-miesięcznego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym nie wskazują na znaczny wpływ na narządy rozrodcze samców i samic małp cynomolgus, gdy tislelizumab podawano w dawkach 3, 10 lub 30 mg/kg mc. co 2 tygodnie przez 13 tygodni (7 podań leku).

Nie ma informacji o przedawkowaniu tislelizumabu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy bardzo uważnie obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i natychmiast rozpocząć właściwe leczenie objawowe.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy)

Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtawego.

pH roztworu wynosi około 6,5, a osmolalność wynosi około 270 do 330 mOsm/kg.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami, kod ATC: L01FF09

Mechanizm działania

Tislelizumab jest wariantem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego z klasy immunoglobulin G4 (IgG4) skierowanym przeciwko PD-1, wiążącym się z zewnątrzkomórkową domeną ludzkiego PD-1. Kompetencyjnie blokuje wiązanie zarówno PD-L1, jak i PD-L2, hamując szlak sygnałowy negatywnie regulowany przez PD-1 i wzmacniając funkcjonalną aktywność limfocytów T w testach komórkowych (ang. cell-based assays ) w warunkach in vitro.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Na podstawie modelowania i symulacji zależności pomiędzy ekspozycją a odpowiedzią dla skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tislelizumabu nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych różnic w skuteczności ani w bezpieczeństwie stosowania pomiędzy dawką 200 mg podawaną raz na 3 tygodnie a dawką 400 mg podawaną raz na 6 tygodni.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe resekcyjnego NDRP: BGB-A317-315 BGB-A317-315 było randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa neoadjuwantowego leczenia tislelizumabem z podwójną chemioterapią pochodnymi platyny, a następnie adjuwantowym leczeniem tislelizumabem w porównaniu z neoadjuwantowym leczeniem placebo z podwójną chemioterapią pochodnymi platyny, a następnie adjuwantowym leczeniem placebo u pacjentów z resekcyjnym NDRP w stadium II lub IIIA.

Do badania włączono pacjentów z potwierdzonym histologicznie stadium II lub IIIA (AJCC 8 ^th ) NDRP z PS ECOG 0 lub 1 i bez znanych mutacji EGFR lub translokacji genu ALK oraz potwierdzoną kwalifikowalnością do resekcji R0 z zamiarem wyleczenia. Pacjenci w stadium IIIB nie zostali włączeni do badania.

Poniższe kryteria selekcji definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym i odzwierciedlają populację pacjentów w stadium II - IIIA zgodnie z 8. edycją systemu oceny zaawansowania AJCC:

• Wielkość guza > 4 cm; lub guzy dowolnej wielkości, którym towarzyszy status N1 lub N2;

• Guzy naciekające struktury klatki piersiowej (naciekające bezpośrednio opłucną trzewną, opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, oskrzele główne, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne);

• Guzy > 4 cm, które powodują niedodmę obturacyjną rozciągającą się do okolicy wnęki, obejmującą część lub całość płuca lub obejmującą oskrzele główne niezależnie od odległości od ostrogi tchawicy, lub atakują opłucną trzewną (PL1 lub PL2) dla statusu N0;

• Guzy z oddzielnym guzkiem (guzkami) w tym samym płacie co pierwotny rak płuca.

Łącznie 453 pacjentów przydzielono losowo (1:1) do następujących grup:

• Grupa otrzymująca tislelizumab: neoadjuwantowy tislelizumab w dawce 200 mg w dniu 1 w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 75 mg/m ² pc. lub karboplatyną AUC 5 mg/ml/min i

  pemetreksedem w dawce 500 mg/m ² pc. lub paklitakselem w dawce 175 mg/m ² pc. w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu przez 3 do 4 cykli. Po zabiegu chirurgicznym podawano adjuwantowo tislelizumab w dawce 400 mg co 6 tygodni przez maksymalnie 8 cykli.

• Grupa otrzymująca placebo: neoadjuwantowe placebo w dniu 1 w skojarzeniu z cisplatyną 75 mg/m ² lub karboplatyną AUC 5 mg/ml/min i pemetreksedem 500 mg/m ² pc. lub paklitakselem 175 mg/m ² w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu przez 3 do 4 cykli. Po operacji, placebo podawano co 6 tygodni przez maksymalnie 8 cykli.

Pacjenci z histologią niepłaskonabłonkową otrzymywali pemetreksed, podczas gdy pacjenci z histologią płaskonabłonkową otrzymywali paklitaksel, przy czym o wyborze cisplatyny lub karboplatyny dla wszystkich pacjentów decydowali badacze. Jeśli było to wskazane, pacjenci byli poddawani pooperacyjnej radioterapii adjuwantowej przed adjuwantowym podaniem tislelizumabu lub placebo. Podawanie tislelizumabu i chemioterapii kontynuowano do zakończenia leczenia, wystąpienia progresji choroby, niedopuszczalnego AE, zgonu lub decyzji pacjenta i (lub) badacza o przerwaniu stosowania badanego leczenia.

Podwójnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia wolny od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) na podstawie prowadzonej centralnie metodą ślepej próby niezależnej analizy (ang. blinded independent central review, BICR) i odsetek głównych odpowiedzi patologicznych (MPR) na podstawie prowadzonej metodą ślepej próby niezależnej analizy patologicznej (ang. blinded independent pathological review, BIPR). Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych (ang. pathological complete response, pCR) według BIPR i całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS).

Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były ogólnie zrównoważone między 2 grupami leczenia. Charakterystyka wyjściowa wszystkich 453 randomizowanych pacjentów była następująca: średnia wieku 62 lata (zakres od 30 do 80 lat); 40% pacjentów było w wieku ≥65 lat; 3,3% pacjentów było w wieku ≥75 lat; 90,5% pacjentów było płci męskiej; 100% Azjatów (wszyscy włączeni do badania w Chinach), 65,3% miało wynik ECOG PS równy 0; 84,5% było obecnymi lub byłymi palaczami; 78,1% miało zdiagnozowaną histologię płaskonabłonkową; 58,5% miało chorobę w stadium IIIA; 57,8% wykazywało ekspresję PD-L1 ≥1%.

U 84,1% pacjentów w grupie otrzymującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią pochodnymi platyny przeprowadzono operację radykalną w porównaniu z 76,2% pacjentów w grupie otrzymującej chemioterapię pochodnymi platyny.

Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie MPR, EFS, pCR i OS u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej tislelizumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

We wstępnie określonej analizie pośredniej EFS (data odcięcia danych 21 sierpnia 2023 r.) HR EFS wyniósł 0,56 (95% CI: 0,40, 0,79; test jednostronny, wartość p równa 0,0003), a mediana czasu obserwacji OS według odwrotnej metody Kaplana-Meiera wyniosła 24,6 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab i 22,7 miesiąca w grupie otrzymującej placebo.

Tabela 3, Rycina 1 i Rycina 2 podsumowują wyniki skuteczności.

Przy wstępnie określonej analizie końcowej (data odcięcia danych 07.03.2025), mediana czasu obserwacji OS według odwrotnej metody Kaplana-Meiera wyniosła 43,3 miesiąca (95% CI: 41,2, 44,6) w grupie otrzymującej tislelizumab i 41,6 miesiąca (95% CI: 39,9, 43,8) w grupie otrzymującej placebo.

Tabela 3 Wyniki skuteczności w badaniu BGB-A317-315 ¹

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; NE =niemożliwe do oszacowania ; NR = nie osiągnięto

Pacjenci bez operacji lub wyników patologicznych zostali uznani za nieodpowiadających na leczenie.

¹ Wstępnie określona analiza końcowa MPR została oparta na danych z datą graniczną 20 lutego 2023 r., a wstępnie określona analiza końcowa EFS i OS została oparta na danych z datą graniczną 7 marca 2025 r.

^(a) Współczynnik ryzyka i 95% CI oszacowano przy użyciu stratyfikowanego modelu regresji Coxa ze stratyfikacją według histologii, stadium choroby i ekspresji PD-L1 z zastosowaniem technologii interaktywnych odpowiedzi (ang. interactive response technology, IRT).

^(b) Wartość p obliczono za pomocą testu log-rank stratyfikowanego według histologii, stadium choroby i ekspresji PD-L1 z IRT.

^(c) 95% CI oszacowano przy użyciu metody Cloppera-Pearsona.

^(d) Oszacowano wspólną różnicę ryzyka Mantela-Haenszela wraz z 95% CI skonstruowanymi przy użyciu aproksymacji normalnej i estymatora wariancji Sato, stratyfikowaną według histologii, stadium choroby i ekspresji PD-L1 z IRT.

^(e) Wartość p uzyskano przy użyciu metody Cochrana-Mantela-Haenszela stratyfikowanej według histologii, stadium choroby i ekspresji PD-L1 z IRT.

Rycina 1 Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od zdarzeń w badaniu

Farmakokinetykę (PK) tislelizumabu oceniono podczas stosowania produktu leczniczego Tevimbra zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z chemioterapią.

PK tislelizumabu scharakteryzowano po przeprowadzeniu analizy farmakokinetyki populacyjnej z użyciem danych o stężeniu pochodzących od 2596 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali dawki tislelizumabu od 0,5 do 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, dawki 2,0 i 5,0 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie i dawkę 200 mg co 3 tygodnie.

Czas do osiągnięcia 90% stężenia w stanie stacjonarnym wynosi około 84 dni (12 tygodni) po podaniu dawek 200 mg raz na 3 tygodnie, a wskaźnik kumulacji w stanie stacjonarnym dla ekspozycji PK na tislelizumab jest około 2-krotny.

Wchłanianie

Tislelizumab podaje się dożylnie i dlatego jego dostępność biologiczna jest natychmiastowa i całkowita. Dystrybucja

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 6,42 l, co jest wartością typową dla przeciwciał monoklonalnych o ograniczonej dystrybucji.

Metabolizm

Oczekuje się, że tislelizumab ulega rozpadowi do małych peptydów i aminokwasów w wyniku przemian katabolicznych.

Eliminacja

W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że klirens tislelizumabu wyniósł 0,153 l/dobę ze zmiennością międzyosobniczą wynoszącą 26,3%, a średnia geometryczna okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniosła około 23,8 dnia przy współczynniku zmienności (ang. coefficient variation, CV) wynoszącym 31%.

Liniowość lub nieliniowość

Dla schematów dawkowania od 0,5 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. raz na 2 lub 3 tygodnie (w tym 200 mg raz na 3 tygodnie oraz 400 mg raz na 6 tygodni) zaobserwowano liniową farmakokinetykę tislelizumabu, a ekspozycja była proporcjonalna do dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ różnych zmiennych towarzyszących na farmakokinetykę tislelizumabu oceniano w analizach farmakokinetyki populacyjnej. Następujące czynniki nie miały klinicznie znamiennego wpływu na ekspozycję na tislelizumab: wiek (zakres od 18 do 90 lat), masa ciała (zakres 32 do 130 kg), płeć, rasa (biała, żółta i inne), łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny [CLCr] ≥30 ml/min), łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤3 razy GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) oraz całkowita masa guza.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono specjalnych badań tislelizumabu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizach farmakokinetyki populacyjnej tislelizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie klirensu tislelizumabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLCr od 60 do 89 ml/min., N = 1 046) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLCr od 30 do 59 ml/min., n = 320) a pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLCr ≥90 ml/min., n = 1 223). Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływały na ekspozycję na tislelizumab. W oparciu o dane pochodzące od ograniczonej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 5) nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków o wpływie ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tislelizumabu.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań tislelizumabu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W analizach farmakokinetyki populacyjnej tislelizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie klirensu tislelizumabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina ≤ GGN i AspAT >GGN lub bilirubina >1,0 do 1,5 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT, n = 396) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina >1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT; n = 12), a pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (bilirubina ≤ GGN i AspAT = GGN, n = 2 182). W oparciu o dane pochodzące od ograniczonej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina >3 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT, n = 2) wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tislelizumabu jest nieznany.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp z cynomolgus, którym lek podawano dożylnie w dawce 3, 10, 30 lub 60 mg/kg mc. co 2 tygodnie przez 13 tygodni (7 podań leku) nie zaobserwowano wyraźnych, związanych z leczeniem objawów toksyczności lub zmian histopatologicznych dla dawek do 30 mg/kg mc. podawanych co 2 tygodnie, co odpowiada ekspozycji od 4,3 do 6,6 razy większej niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki 200 mg stosowanej w warunkach klinicznych.

Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem tislelizumabu na rozwój i rozrodczość ani badań wpływu na płodność u zwierząt.

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze i genotoksyczne tislelizumabu.

Tevimbra wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów zgłoszono uczucie zmęczenia po podaniu tislelizumabu.

Sodu cytrynian dwuwodny

Kwas cytrynowy jednowodny L-histydyny chlorowodorek jednowodny L-histydyna

Trehaloza dwuwodna

Polisorbat 20 (E 432)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Po otwarciu fiolki

Po otwarciu fiolki produkt leczniczy powinien zostać niezwłocznie rozcieńczony i podany w infuzji (instrukcja rozcieńczania tego produktu leczniczego przed podaniem).

Po przygotowaniu roztworu do infuzji

Tevimbra nie zawiera środków konserwujących. Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 10 dni (240 godzin) w temperaturze od 2°C do 8°C. Czas 10 dni (240 godzin) obejmuje przechowywanie rozcieńczonego roztworu w lodówce (2°C do 8°C), czas niezbędny do ponownego osiągnięcia przez roztwór temperatury pokojowej (25°C lub niższej) oraz czas do zakończenia infuzji w ciągu 4 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po rozcieńczeniu produkt należy zużyć natychmiast.

Jeśli produkt nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Rozcieńczonego roztworu nie wolno zamrażać.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

10 ml koncentratu produktu leczniczego Tevimbra znajduje się w przezroczystej fiolce ze szkła typu 1, z szarym chlorobutylowym korkiem powleczonym warstwą FluroTec i uszczelnionym zamknięciem typu flip-off.

Produkt leczniczy Tevimbra jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 fiolkę i opakowaniach zbiorczych zawierających 2 fiolki (2 opakowania po 1 fiolce).

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Rozcieńczony roztwór do infuzji powinien być przygotowywany przez osobę z fachowego personelu medycznego z zachowaniem zasad aseptyki.

Przygotowanie roztworu do infuzji

• Wyjąć wymaganą liczbę fiolek z lodówki, uważając, aby nie wstrząsać fiolek.

• Przed użyciem sprawdzić wzrokowo każdą fiolkę, czy nie zawiera nierozpuszczonych cząstek

  i przebarwień. Koncentrat jest roztworem przejrzystym do lekko opalizującego, bezbarwnym do lekko żółtawego. Nie używać fiolki, jeśli roztwór jest mętny, lub zawiera widoczne cząstki bądź przebarwienia.

• Odwrócić fiolki delikatnie dnem do góry bez wstrząsania. Pobrać wymaganą ilość z fiolki(-ek) do strzykawki i dodać do worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby przygotować rozcieńczony roztwór o końcowym stężeniu mieszczącym się w zakresie od 2 do 5 mg/ml. Wymieszać rozcieńczony roztwór delikatnie odwracając worek, aby uniknąć spienienia lub nadmiernego ścinania się roztworu.

Podawanie

• Podawać rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Tevimbra w infuzji przez zestaw do infuzji dożylnych, wyposażony w jałowy, niepirogenny wbudowany lub dołączony filtr o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrona i małej zdolności wiązania białek, o powierzchni około 10 cm².

• W przypadku dawki 200 mg podawanej co 3 tygodnie pierwsza infuzja powinna trwać 60 minut. Jeśli jest dobrze tolerowana, kolejne infuzje mogą trwać 30 minut.

Podanie pierwszej dawki produktu leczniczego Tevimbra wynoszącej 400 mg powinno trwać 120 minut (90 minut, jeśli lek podawano poprzednio w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie). Jeśli wlew będzie dobrze tolerowany, drugi wlew można podawać przez 60 minut. Jeśli drugi wlew jest dobrze tolerowany, kolejne wlewy można podawać w ciągu 30 minut.

• Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez ten sam zestaw do wlewów dożylnych.

• Nie wolno podawać produktu leczniczego Tevimbra we wstrzyknięciu dożylnym lub w pojedynczym bolusie.

• Zestaw do infuzji dożylnych należy przepłukać po zakończeniu infuzji.

• Usunąć wszelkie niezużyte pozostałości leku w fiolce.

• Fiolki z produktem leczniczym Tevimbra są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.