Tandemact

Tandemact wskazany jest w leczeniu drugiego rzutu dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2., którzy nie tolerują metforminy lub u których metformina jest przeciwwskazana, oraz którzy otrzymują już leczenie pioglitazonem w skojarzeniu z glimepirydem.

Po wdrożeniu leczenia pioglitazonem należy kontrolować pacjentów po 3 do 6 miesiącach w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, leczenie pioglitazonem należy przerwać. Ze względu na potencjalne ryzyko związane z przedłużonym leczeniem w trakcie kolejnych rutynowych wizyt, lekarze przepisujący lek powinni oceniać, czy leczenie pioglitazonem nadal jest korzystne.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Tandemact to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę.

Jeśli pacjenci zgłaszają hipoglikemię, dawkę preparatu Tandemact należy zmniejszyć lub rozważyć zastosowanie leczenia skojarzonego oddzielnymi preparatami pioglitazonu i glimepirydu.

Jeśli pacjenci otrzymują pioglitazon w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika inną niż glimepiryd, przed zmianą leczenia na preparat Tandemact należy doprowadzić pacjentów do stabilnego stanu, stosując leczenie skojarzone pioglitazonem i glimepirydem.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Lekarz powinien rozpocząć stosowanie leku od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać, szczególnie w sytuacji gdy pioglitazon jest stosowany w skojarzeniu z insuliną (patrz Retencja płynów i niewydolność serca).

Zaburzenia czynności nerek

Preparatu Tandemact nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie należy stosować preparatu Tandemact u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Tandemact u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować doustnie krótko przed lub wraz z pierwszym głównym posiłkiem. Tabletki należy połykać, popijając szklanką wody.

Tandemact 30 mg/2 mg tabletki

Jedna tabletka zawiera 30 mg pioglitazonu (w postaci chlorowodorku) i 2 mg glimepirydu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka zawiera około 125 mg laktozy jednowodnej.

Tandemact 30 mg/4 mg tabletki

Jedna tabletka zawiera 30 mg pioglitazonu (w postaci chlorowodorku) i 4 mg glimepirydu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka zawiera około 177 mg laktozy jednowodnej.

Nie prowadzono formalnych badań interakcji dla preparatu Tandemact, niemniej jednoczesne stosowanie substancji czynnych u pacjentów w warunkach klinicznych nie prowadziło do żadnych nieoczekiwanych interakcji. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje na temat poszczególnych substancji czynnych (pioglitazon i glimepiryd). Pioglitazon

Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitora cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie AUC (pola powierzchni pod krzywą) pioglitazonu. Z tego względu, podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe kontrolowanie stężenia glukozy we krwi.

Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny, konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe kontrolowanie stężenia glukozy we krwi.

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Jednoczesne stosowanie pioglitazonu i leków z grupy pochodnych sulfonylomocznika przypuszczalnie nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika. Badania u ludzi nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, lekami blokującymi kanał wapniowy i inhibitorami reduktazy HMGCoA.

Glimepiryd

Jeśli glimepiryd jest stosowany jednocześnie z niektórymi innymi produktami leczniczymi, może nastąpić zarówno niepożądane nasilenie, jak i osłabienie jego działania hipoglikemizującego. Z tego powodu inne produkty lecznicze należy stosować z preparatem Tandemact tylko za wiedzą lekarza (lub z przepisu lekarza).

Na podstawie doświadczenia ze stosowaniem glimepirydu i innych pochodnych sulfonylomocznika stwierdzono niżej wymienione interakcje.

Nasilenie działania obniżającego stężenie glukozy we krwi, a tym samym w pewnym przypadkach hipoglikemia, może nastąpić podczas stosowania jednej z następujących substancji czynnych, np.: fenylbutazon, azapropazon i oksyfenbutazon, insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe, metformina, salicylany i kwas para-aminosalicylowy, steroidy anaboliczne i męskie hormony płciowe, chloramfenikol, klarytromycyna, leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny, dyzopiramid, fenfluramina, fibraty, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), fluoksetyna, allopurynol, sympatykolityki, cyklo-, tro- i ifosfamidy, sulfinpyrazon, niektóre długo działające sulfonamidy, tetracykliny, inhibitory monoaminooksydazy (MAO), antybiotyki chinolonowe, probenecyd, mikonazol, pentoksyfilina (duże dawki stosowane parenteralnie), trytokwalina, flukonazol.

Osłabienie działania obniżającego stężenie glukozy we krwi, a tym samym podwyższone stężenia glukozy we krwi, może nastąpić podczas stosowania jednej z następujących substancji czynnych, np.: estrogeny i progestageny, saluretyki, diuretyki tiazydowe, leki stymulujące czynność tarczycy, glikokortykosteroidy, pochodne fenotiazyny, chlorpromazyna, adrenalina i sympatykomimetyki, kwas nikotynowy (w dużych dawkach) i pochodne kwasu nikotynowego, leki przeczyszczające (długotrwałe stosowanie), fenytoina, diazoksyd, glukagon, barbiturany i ryfampicyna, acetazolamid.

Antagoniści receptora H2, beta-blokery, klonidyna i rezerpina mogą powodować zarówno nasilenie, jak i osłabienie działania obniżającego stężenie glukozy we krwi.

Pod wpływem substancji czynnych o działaniu sympatykolitycznym, takich jak beta-blokery, klonidyna, guanetydyna i rezerpina, wywołana hipoglikemią kompensacyjna odpowiedź układu adrenergicznego może ulec osłabieniu lub zniesieniu.

Spożycie alkoholu może w nieprzewidywalny sposób nasilać lub osłabiać hipoglikemizujące działanie glimepirydu.

Glimepiryd może zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie pochodnych kumaryny.

Tandemact jest przeciwwskazany u pacjentów:

• ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź inne pochodne sulfonylomocznika lub sulfonamidy,

• z występującą obecnie lub w wywiadzie niewydolnością serca (stopień I-IV wg klasyfikacji NYHA),

• z rakiem pęcherza moczowego występującym aktualnie lub rakiem pęcherza moczowego w wywiadzie,

• z niezbadanym krwiomoczem,

• z zaburzoną czynnością wątroby,

• z cukrzycą typu 1.,

• ze śpiączką cukrzycową,

• z cukrzycową kwasicą ketonową,

• z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min),

• w ciąży,

• w okresie karmienia piersią.

Brak danych klinicznych dotyczących dodawania innych doustnych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych do leczenia preparatem Tandemact lub jednocześnie podawanym glimepirydem i pioglitazonem.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przeprowadzono badania kliniczne pioglitazonu stosowanego w skojarzeniu z glimepirydem. Hipoglikemia występuje najczęściej natychmiast, ze względu na zawartość sulfonylomocznika w produkcie leczniczym Tandemact. Objawy jej prawie zawsze można szybko zmniejszyć poprzez natychmiastowe spożycie węglowodanów (cukru). Jest to ciężka reakcja, która może wystąpić niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). Umiarkowana do ciężkiej trombocytopenia, leukopenia, erytrocytopenia, granulocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna i pancytopenia może pojawić się rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Inne reakcje, takie jak złamania kości, zwiększenie masy ciała i obrzęk mogą wystąpić często (≥ 1/100 do < 1/10).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach z podwójnie ślepą próbą i po wprowadzeniu leku do obrotu są wymienione poniżej zgodnie z terminologią MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania definiowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup układów i narządów, działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania i ze zmniejszającym się nasileniem.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Opis wybranych działań niepożądanych

¹ Może wystąpić miarkowana do ciężkiej trombocytopenia, leukopenia, erytrocytopenia, granulocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna i pancytopenia, na ogół odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

² W bardzo rzadkich przypadkach łagodne reakcje nadwrażliwości mogą nasilać się do ciężkich reakcji przebiegających z dusznością, spadkiem ciśnienia krwi i czasem wstrząsem. Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości skóry jak swędzenie, wysypka i pokrzywka. Jest możliwa krzyżowa nadwrażliwość na pochodne sulfonylomocznika, sulfonamidy lub pokrewne substancje chemiczne.

³ Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości u pacjentów stosujących pioglitazon. Reakcje te obejmowały: anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę.

⁴ Zaburzenia wzroku zgłaszano zazwyczaj w początkowym okresie leczenia. Tak jak w przypadku innych hipoglikemizujących produktów leczniczych, są one związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi, wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka.

⁵ Żołądkowo- jelitowe dolegliwości są bardzo rzadkie i rzadko prowadzą do zaprzestania leczenia.

⁶ Może wystąpić zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W bardzo rzadkich przypadkach mogą wystąpić zaburzenia czynności wątroby (np. zastój żółci i żółtaczka), jak również zapalenie wątroby, które może prowadzić do niewydolności wątroby.

⁷ Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych - złamań kości, z randomizowanych, porównawczo kontrolowanych, przeprowadzonych z podwójnie ślepą próbą badań klinicznych z udziałem 8100 pacjentów w grupie leczonej pioglitazonem i 7400 w grupie porównawczej w grupach leczonych do 3,5 roku. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu z grupą porównawczą (1,7%). Nie stwierdzono zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu z grupą porównawczą (1,5%). W trwającym 3,5 roku badaniu PROactive 44/870 (5,1%; 1 złamanie na 100 pacjentolat) kobiet leczonych pioglitazonem doznało złamań, w porównaniu do 23/905 (2,5%; 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Obserwowane zwiększone ryzyko złamań u kobiet leczonych pioglitazonem w tym badaniu wynosi zatem 0,5 złamania na 100 pacjentolat stosowania. Nie stwierdzono zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu z grupą porównawczą (2,1%). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano złamania u pacjentów obu płci.

⁸ Obrzęki stwierdzono u 6%-9% pacjentów leczonych pioglitazonem ponad rok w kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstość występowania obrzęków w grupach porównawczych (pochodne sulfonylomocznika, metformina) wynosiła 2%-5%. Obrzęki były zazwyczaj łagodne do umiarkowanych i zwykle nie wymagało to przerwania leczenia.

⁹ W badaniach klinicznych z kontrolą aktywną średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących pioglitazon w monoterapii przez ponad rok wynosiło 2 kg-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano lek z grupy pochodnych sulfonylomocznika. W badaniach schematów leczenia skojarzonego, dodanie pioglitazonu u osoby leczonej wcześniej lekiem z grupy pochodnych sulfonylomocznika powodowało średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku.

¹⁰ W badaniach klinicznych z użyciem pioglitazonu częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT, większej trzy razy niż górna granica normy była taka sama jak w przypadku stosowania placebo, ale mniejsza niż w grupie porównawczej z metforminą lub z pochodnymi sulfonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych zmniejszała się podczas stosowania pioglitazonu.

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość zgłaszanych przypadków niewydolności serca podczas leczenia pioglitazonem była taka sama jak w grupie pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i pochodne sulfonylomocznika, ale liczba ich zwiększała się podczas leczenia skojarzonego z insuliną. W badaniu wyników leczenia u pacjentów z wcześniej istniejącą chorobą naczyniową, częstość występowania ciężkiej niewydolności serca była o 1,6% większa w grupie otrzymującej pioglitazon w porównaniu z placebo, po dodaniu do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do zwiększenia śmiertelności w tym badaniu.

W badaniu tym u pacjentów otrzymujących pioglitazon i insulinę większy odsetek pacjentów z niewydolnością serca obserwowano u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (9,7% w porównaniu do 4,0%). U pacjentów otrzymujących insulinę bez pioglitazonu częstość występowania niewydolności serca wynosiła 8,2% u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do 4,0% u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki niewydolność serca u osób leczonych pioglitazonem. Częściej zgłaszano je, gdy pioglitazon był stosowany w skojarzeniu z insuliną lub u pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Tandemact nie jest zalecany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Jeśli pacjentka pragnie zajść w ciążę, leczenie Tandemact należy przerwać.

Ciąża

Ryzyko związane z pioglitazonem

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pioglitazonu u kobiet w ciąży. Badania pioglitazonu na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Ryzyko związane z glimepirydem

Nie ma dostatecznych danych odnośnie stosowania glimepirydu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ glimepirydu na rozród, wiążący się prawdopodobnie najbardziej z farmakologicznym działaniem (hipoglikemią) glimepirydu.

Tandemact jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, leczenie produktem Tandemact należy przerwać. Karmienie piersią

Pochodne sulfonylomocznika, takie jak glimepiryd, przenikają do mleka kobiecego. Wykazano obecność pioglitazonu w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy pioglitazon przenika do mleka kobiecego.

Tandemact jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią.

Płodność

W badaniach wpływu pioglitazonu na płodność zwierząt, nie stwierdzono wpływu na indeks kopulacji, impregnacji i płodności.

W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie najwyższej zgłoszonej dawki: 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z żadnymi objawami.

Po przedawkowaniu glimepirydu może wystąpić hipoglikemia, utrzymująca się od 12 do 72 godzin, która może nawrócić po początkowej poprawie. Objawy mogą wystąpić z opóźnieniem do 24 godzin po przedawkowaniu leku. Na ogół wskazana jest obserwacja w szpitalu. Mogą wystąpić nudności, wymioty i ból nadbrzusza. Hipoglikemii mogą ogólnie towarzyszyć objawy neurologiczne, takie jak niepokój, drżenie, zaburzenia widzenia, problemy z koordynacją, senność, śpiączka i drgawki.

Leczenie w przypadku przedawkowania preparatu Tandemact obejmuje głównie zapobiegnięcie wchłanianiu glimepirydu poprzez wywołanie wymiotów, a następnie przyjęcie wody lub lemoniady z węglem aktywowanym (substancja absorbująca) oraz siarczanu sodu (środek przeczyszczający). Jeśli pacjent przyjął duże ilości leku, wskazane jest płukanie żołądka, a następnie podanie węgla aktywowanego i siarczanu sodu. W przypadku (ciężkiego) przedawkowania wskazana jest hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii. Należy jak najszybciej rozpocząć podawanie glukozy, w razie potrzeby w dożylnym wstrzyknięciu bolusowym 50 ml roztworu 50%, a następnie wlewu roztworu 10% ze ścisłym kontrolowaniem stężenia glukozy we krwi. Dalej należy prowadzić leczenie objawowe.

W szczególności w leczeniu hipoglikemii spowodowanej przypadkowym zażyciem preparatu Tandemact u niemowląt i małych dzieci dawkę glukozy należy ściśle kontrolować, aby nie dopuścić do ryzyka spowodowania niebezpiecznej hiperglikemii. Należy ściśle kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Tabletka.

Tandemact 30 mg/2 mg tabletki

Barwy białej lub kremowej, okrągła, wypukła, z wytłoczonym „4833 G” z jednej strony i „30/2” z drugiej.

Tandemact 30 mg/4 mg tabletki

Barwy białej lub kremowej, okrągła, wypukła, z wytłoczonym „4833 G” z jednej strony i „30/4” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Doustne leki skojarzone zmniejszające stężenie glukozy we krwi; kod ATC: A10BD06.

Tandemact zawiera dwie substancje czynne hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: pioglitazon, należący do grupy tiazolidinedionów, i glimepiryd, należący do grupy pochodnych sulfonylomocznika.

Tiazolidinediony działają głównie przez zmniejszenie oporności na insulinę, zaś pochodne sulfonylomocznika zwiększają wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki.

Pioglitazon

Działanie pioglitazonu może zachodzić dzięki zmniejszeniu insulinooporności. Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów PPAR-γ), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach. Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Aby oszacować czas, po którym można stwierdzić, że leczenie nie powiodło się (HbA1c ≥ 8,0% po pierwszych sześciu miesiącach terapii), badanie kliniczne pioglitazonu w porównaniu z gliklazydem w monoterapii przedłużono do dwóch lat. Analiza Kaplana-Meiera wykazała krótszy czas, po którym można stwierdzić niepowodzenie leczenia pacjentów leczonych gliklazydem, w porównaniu z pacjentami leczonymi pioglitazonem. Po upływie dwóch lat wyrównanie glikemii (definiowane jako HbA1c < 8,0%) utrzymano u 69% pacjentów leczonych pioglitazonem w porównaniu z 50% pacjentów leczonych gliklazydem. W dwuletnim badaniu porównującym pioglitazon z gliklazydem w skojarzeniu z metforminą, wyrównanie glikemii – mierzone jako przeciętna zmiana HbA1c w porównaniu ze stanem wyjściowym – po upływie roku było podobne w obu grupach pacjentów. Stopień pogarszania się HbA1c w drugim roku badania był mniejszy w grupie pioglitazonu w porównaniu z grupą gliklazydu.

W badaniu z grupą kontrolną placebo pacjenci z niedostateczną kontrolą glikemii mimo trzymiesięcznego okresu optymalizacji insuliny zostali zrandomizowani do otrzymywania pioglitazonu lub placebo przez 12 miesięcy. U pacjentów otrzymujących pioglitazon stwierdzono średnie zmniejszenie HbA1c o 0,45% w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie samą insuliną oraz zmniejszenie dawki insuliny w grupie leczonej pioglitazonem.

Analiza metodą HOMA pokazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa wrażliwość komórek na insulinę. Badania kliniczne trwające dwa lata wykazały utrzymywanie się tego działania.

W badaniach klinicznych trwających jeden rok pioglitazon konsekwentnie wykazywał statystycznie istotne zmniejszenie stosunku albumin do kreatyniny w porównaniu ze stanem wyjściowym.

Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii w porównaniu z placebo) oceniano w 18-tygodniowym badaniu obejmującym niewielką liczbę pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo; zaobserwowano niewielkie, ale klinicznie nieistotne, zwiększenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo, metforminą albo gliklazydem. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, zaś dla metforminy i gliklazydu obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon zmniejszał stężenie triglicerydów na czczo. Ponadto, dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę triglicerydy, zmniejszał nadmiar triglicerydów we krwi po posiłku. To działanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.

W badaniu wyników sercowo-naczyniowych leczenia PROactive przeprowadzono randomizację 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wcześniej obecną ciężką chorobą dużych naczyń do otrzymywania pioglitazonu lub placebo jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia przeciwcukrzycowego i układu sercowo-naczyniowego przez okres do 3,5 roku. Średnia wieku w badanej populacji wynosiła 62 lata, a średni czas zachorowania na cukrzycę wynosił 9,5 roku. Około jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w skojarzeniu z metforminą i(lub) pochodną sulfonylomocznika. W celu zakwalifikowania się do udziału w badaniu pacjenci musieli spełniać jedno lub więcej z następujących kryteriów: zawał mięśnia sercowego, udar, przezskórna interwencja sercowa lub wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych, ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub niedrożność tętnic obwodowych. Prawie połowa pacjentów była po przebytym zawale mięśnia sercowego, a około 20% po udarze. Około połowa badanej populacji spełniała co najmniej dwa kryteria włączenia w zakresie wywiadu sercowo-naczyniowego. Prawie wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali produkty lecznicze sercowo-naczyniowe (beta-blokery, inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny II, blokery kanału wapniowego, nitraty, diuretyki, kwas acetylosalicylowy, statyny, fibraty).

Chociaż badanie zakończyło się niepowodzeniem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, złożonego z wszystkich przyczyn śmiertelności, niekończącego się zgonem zawału mięśnia sercowego, udaru, ostrego zespołu wieńcowego, rozleglejszej amputacji kończyny dolnej, rewaskularyzacji wieńcowej i rewaskularyzacji kończyny dolnej, wyniki sugerują brak długoterminowych dolegliwości sercowo-naczyniowych związanych ze stosowaniem pioglitazonu.

Nastąpiło natomiast zwiększenie częstości występowania obrzęków, przyrostu masy ciała i niewydolności serca. Nie zaobserwowano zwiększenia śmiertelności z powodu niewydolności serca.

Glimepiryd

Działanie glimepirydu polega głównie na stymulowaniu wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki.

Podobnie jak w przypadku innych pochodnych sulfonylomocznika, działanie to polega na zwiększeniu wrażliwości komórek beta trzustki na fizjologiczny bodziec, jakim jest glukoza. Ponadto glimepiryd wydaje się mieć wyraźne działanie pozatrzustkowe, co prawdopodobnie dotyczy również innych pochodnych sulfonylomocznika.

Uwalnianie insuliny

Pochodne sulfonylomocznika wpływają na wydzielanie insuliny poprzez zamykanie kanałów potasowych zależnych od ATP w błonie komórek beta trzustki. Zamykanie kanałów potasowych powoduje depolaryzację błony komórkowej komórek beta i poprzez otwarcie kanałów wapniowych prowadzi do zwiększonego napływu jonów wapnia do wnętrza komórki, co powoduje uwalnianie insuliny w wyniku egzocytozy. Glimepiryd wiąże się wysoce odwracalnie z białkiem błonowym komórek beta związanym z zależnym od ATP kanałem potasowym, ale miejsce wiązania różni się od tego, które zwykle zajmują inne pochodne sulfonylomocznika.

Działanie pozatrzustkowe

Działanie pozatrzustkowe obejmuje zwiększenie wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę i zmniejszenie wychwytu insuliny przez wątrobę.

Wychwyt glukozy z krwi do obwodowych tkanek mięśniowych i tłuszczowych następuje przez specjalne białka transportowe znajdujące się w błonie komórek. Transport glukozy w tych tkankach jest czynnikiem ograniczającym stopień zużycia glukozy. Glimepiryd bardzo szybko zwiększa liczbę aktywnych cząsteczek transportujących glukozę w błonie komórkowej mięśni i tkanki tłuszczowej, co powoduje zwiększony wychwyt glukozy.

Glimepiryd zwiększa aktywność fosfolipazy C specyficznej dla glikozylofosfatydyloinozytolu, która może być skorelowana z lipogenezą i glikogenezą wywoływaną przez lek w izolowanych komórkach tłuszczowych i mięśniowych.

Glimepiryd hamuje wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez zwiększanie wewnątrzkomórkowego stężenia fruktozo-2,6-bisfosforanu, który z kolei hamuje glukoneogenezę.

Ogólne

U zdrowych osób minimalna skuteczna doustna dawka wynosi około 0,6 mg. Działanie glimepirydu zależy od dawki i jest powtarzalne. Reakcja fizjologiczna na intensywne ćwiczenia fizyczne, polegająca na zmniejszeniu wydzielania insuliny, występuje również w trakcie przyjmowania glimepirydu.

Nie stwierdzono istotnych różnic w działaniu leku podanego na 30 minut lub bezpośrednio przed posiłkiem. U pacjentów z cukrzycą można osiągnąć zadowalającą kontrolę metaboliczną przez całą dobę po podaniu pojedynczej dawki dobowej.

Mimo że hydroksymetabolit glimepirydu powodował niewielkie, ale znaczące, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi u zdrowych osób, jest on w niewielkim stopniu odpowiedzialny za ogólne działanie leku.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tandemact we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2. Patrz Stosowanie u dzieci i młodzieży).

Tandemact

Badania wśród ochotników wykazały, że preparat Tandemact jest biorównoważny z podawaniem pioglitazonu i glimepirydu w postaci oddzielnych tabletek.

Poniższe stwierdzenia dotyczą właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych preparatu Tandemact. Pioglitazon

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie niezmienionego pioglitazonu w osoczu występuje zazwyczaj po 2 godzinach po podaniu leku. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w osoczu po zastosowaniu dawki od 2-60 mg. Stan równowagi dynamicznej jest osiągany po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80%.

Dystrybucja

Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 0,25 l/kg mc.

Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity są w bardzo dużym stopniu (> 99%) wiązane z białkami osocza.

Metabolizm

Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatyczne grupy metylenowe ulegają hydroksylacji. W reakcji uczestniczy głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoformy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie farmakologiczne. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne.

W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pioglitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A, 2C8/9 i 3A4.

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie ma istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitora cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyny (leku indukującego cytochrom P450 2C8) może odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pioglitazonu w osoczu.

Eliminacja

U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu, aktywność wydalonego znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt zarówno w kale, jak i w moczu, można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmetabolizowanego pioglitazonu w osoczu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Pojedyncze badania wykazują liniowość farmakokinetyki w zakresie dawek terapeutycznych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie równowagi dynamicznej u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i u młodszych osób.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w osoczu jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji macierzystej po podaniu doustnym jest podobny. Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Całkowite stężenie pioglitazonu w osoczu nie zmienia się, lecz wzrasta objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu, z jednoczesnym wzrostem niezwiązanej frakcji leku.

Glimepiryd

Wchłanianie

Biodostępność podanego doustnie glimepirydu z przewodu pokarmowego jest całkowita. Spożycie posiłku nie wpływa istotnie na wchłanianie leku, jedynie nieznacznie zmniejszając tempo wchłaniania. Maksymalne stężenie leku w surowicy (Cmax) występuje w ciągu około 2,5 godziny po podaniu doustnym (średnio 0,3 µg/ml przy wielokrotnych dawkach 4 mg na dobę).

Dystrybucja

Glimepiryd charakteryzuje się bardzo małą objętością dystrybucji (około 8,8 litra), która w przybliżeniu odpowiada przestrzeni dystrybucji albumin, wysokim stopniem wiązania z białkami (> 99%) i niskim klirensem (około 48 ml/min).

U zwierząt glimepiryd jest wydzielany w mleku. Glimepiryd przenika do łożyska. Przenikanie przez barierę krew-mózg jest słabe.

Metabolizm i eliminacja

Średni dominujący okres półtrwania w surowicy istotny dla stężeń w surowicy po podaniu wielokrotnym wynosi w przybliżeniu od 5 do 8 godzin Po podaniu dużych dawek zaobserwowano nieco dłuższe okresy półtrwania.

Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego radioizotopem glimepirydu 58% radioaktywności stwierdzano w moczu, a 35% w kale. Nie wykryto obecności niezmienionej substancji czynnej w moczu. Dwa metabolity – najprawdopodobniej powstające w wyniku metabolizmu w wątrobie (główny enzym to CYP2C9) – stwierdzono zarówno w moczu, jak i kale: pochodna hydroksylowa i pochodna karboksylowa. Po podaniu doustnym glimepirydu końcowe okresy półtrwania tych metabolitów wynosiły odpowiednio 3-6 oraz 5-6 godzin.

Porównanie dawkowania raz na dobę po podaniu pojedynczym i po podaniu wielokrotnym nie wykazało istotnych różnic właściwości farmakokinetycznych, a zróżnicowanie osobnicze było bardzo niewielkie. Nie stwierdzono istotnej kumulacji leku.

Właściwości farmakokinetyczne były podobne u mężczyzn o kobiet, a także u pacjentów młodych i w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). U pacjentów z niskim klirensem kreatyniny zaobserwowano tendencję do zwiększania się klirensu glimepirydu oraz zmniejszania się średnich stężeń w surowicy, najprawdopodobniej w wyniku szybszej eliminacji z powodu słabszego wiązania z białkami.

Stwierdzono zaburzenie eliminacji obu metabolitów przez nerki.

Ogólnie w tych grupach pacjentów nie należy zakładać dodatkowego ryzyka kumulacji leku.

Właściwości farmakokinetyczne u pięciu pacjentów bez cukrzycy po zabiegu chirurgicznym dróg żółciowych były podobne, jak u osób zdrowych.

Liniowość lub nieliniowość

Istnieje liniowa zależność pomiędzy dawką a wartościami C _max i AUC (pole pod krzywą czasu i stężenia).

Nie prowadzono badań na zwierzętach z jednoczesnym zastosowaniem produktów zawartych w preparacie Tandemact. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do badań, w których stosowano osobno pioglitazon lub glimepiryd.

Pioglitazon

W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalny przerost odśrodkowy serca. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe. Opisane zmiany wykrywano u różnych gatunków, gdy stężenia leku były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach na zwierzętach obserwowano zahamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz na zwiększoną w czasie ciąży oporność na insulinę, co prowadziło do zmniejszonej dostępności substratów metabolicznych dla rozwijającego się płodu.

Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro, jak i in vivo, nie wykryły genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).

Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako mechanistyczna podstawa do obserwacji odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne mechanistyczne badania na samcach szczurów dowiodły, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco zmniejszało częstość występowania guzów nowotworowych, ale nie znosiło incydentu ich wystąpienia

Obecność mikrokryształów zaostrzała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej przyczyny zmian rozrostowych. Znaczenie dla ludzi wniosków o działaniu rakotwórczym leku u samca szczura, nie może być wykluczone.

U samców i samic myszy lek nie indukował powstania guzów. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.

W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (ang. Familial adenomatous polyposis - FAP) leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidinedionów prowadziło do zwiększenia liczby guzów w okrężnicy. Znaczenie tych danych nie jest ustalone.

Glimepiryd

Wyniki badań przedklinicznych uzyskane podczas stosowania dawek przewyższających maksymalne dawki stosowane u ludzi mają niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej lub wynikały z działania farmakodynamicznego (hipoglikemia) substancji czynnej. Wyniki te dotyczą typowych badań farmakologicznych bezpieczeństwa stosowania leku, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, karcynogenności i wpływu na płodność. W tej ostatniej grupie badań (dotyczących embriotoksyczności, teratogenności i toksyczności rozwojowej) zaobserwowane działania niepożądane zostały uznane za wtórne do działania hipoglikemizującego wywołanego przez lek u samic i ich młodych.

Tandemact ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Zdolność pacjenta do koncentracji i reakcji może być ograniczona w wyniku hipoglikemii lub hiperglikemii spowodowanej przez glimepiryd lub na przykład w efekcie zaburzeń widzenia. Może to stwarzać ryzyko w sytuacjach, w których zdolność ta ma szczególne znaczenie (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn).

Pacjentom należy zalecić przedsięwzięcie środków ostrożności, aby nie dopuścić do hipoglikemii w trakcie prowadzenia pojazdów mechanicznych. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z obniżonym poziomem lub brakiem świadomości sygnałów ostrzegawczych hipoglikemii lub z częstymi epizodami hipoglikemii. Należy rozważyć, czy w tych okolicznościach zalecane jest prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Pacjenci, którzy doświadczyli zaburzenia widzenia powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Hydroksypropyloceluloza

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Polisorbat 80

Nie dotyczy.

Okres ważności

3 lata.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

Blistry aluminium/aluminium. Opakowanie zawiera 28 tabletek.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.