Sotyktu

Podanie doustne.

Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich rozkruszać, kroić ani gryźć.

Każda tabletka powlekana zawiera 6 mg deukrawacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 44 mg laktozy.

Badania kliniczne wskazują, że deukrawacytynib nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami w przypadku jednoczesnego stosowania z poniższymi produktami leczniczymi i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Wpływ deukrawacytynibu na inne produkty lecznicze

Deukrawacytynib nie wpływa znacząco na stężenie w osoczu rozuwastatyny (substrat BCRP i OATP) i metotreksatu (substrat BCRP i transporterów nerkowych), mykofenolanu mofetylu (MMF; substrat CES1 i CES2), metforminy (substrat transportu leków zależnego od MATE2K w nerkach i OCT1 w wątrobie) lub doustnych produktów antykoncepcyjnych (octan noretyndronu i etynyloestradiol).

Wpływ innych produktów leczniczych na deukrawacytynib

Produkty lecznicze będące inhibitorami lub induktorami enzymów CYP bądź transporterów takich jak cyklosporyna (podwójny inhibitor P-gp / białka oporności raka piersi [BCRP]), fluwoksamina (silny inhibitor CYP 1A2), rytonawir (umiarkowany induktor CYP 1A2), diflunisal (inhibitor UGT 1A9), pirymetamina (inhibitor OCT1), famotydyna (antagonista receptora H2) lub rabeprazol (inhibitor pompy protonowej) nie wpływają znacząco na ekspozycję na deukrawacytynib w osoczu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Istotne klinicznie czynne zakażenia (np. czynna gruźlica).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych (18,9% w badaniach dotyczących łuszczycy plackowatej i 15,1% w badaniach dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów). Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych deukrawacytynibem był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z łuszczycą plackowatą. Długoterminowy profil bezpieczeństwa stosowania deukrawacytynibu był podobny i zgodny z wcześniejszymi doświadczeniami.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane deukrawacytynibu pochodzące z badań klinicznych (patrz Tabela 1.) sklasyfikowano według układów i narządów MedDRA oraz według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

W badaniach POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2 w ciągu pierwszych 16 tygodni zakażenia wystąpiły u 29,1% pacjentów w grupie otrzymującej deukrawacytynib (116,0 zdarzeń na 100 osobolat) w porównaniu z 21,5% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (83,7 zdarzeń na 100 osobolat). Większość zakażeń nie miała poważnego przebiegu, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane i nie prowadziło do przerwania stosowania deukrawacytynibu. Częstość występowania poważnych zakażeń w grupie otrzymującej deukrawacytynib wynosiła 0,6% (2,0 zdarzenia na 100 osobolat), a w grupie otrzymującej placebo – 0,5% (1,6 zdarzenia na 100 osobolat).

Częstość występowania zakażeń w grupie otrzymującej deukrawacytynib nie zwiększyła się do 52. tygodnia (95,4 zdarzeń na 100 osobolat). Częstość występowania poważnych zakażeń w grupie otrzymującej deukrawacytynib nie zwiększyła się do 52. tygodnia (1,7 zdarzeń na 100 osobolat).

Ogólnie, częstość występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń, obserwowana u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych deukrawacytynibem była zgodna z częstością obserwowaną u pacjentów z łuszczycą plackowatą.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania deukrawacytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania deukrawacytynibu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy deukrawacytynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie deukrawacytynibu do mleka.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie deukrawacytynibu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie oceniano wpływu deukrawacytynibu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

U zdrowych osób deukrawacytynib podawano w pojedynczych dawkach do 40 mg (> 6 razy zalecana dawka u ludzi wynosząca 6 mg/dobę) oraz w dawkach wielokrotnych do 24 mg/dobę (12 mg dwa razy na dobę) przez 14 dni bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę.

W przypadku przedawkowania zaleca się uważne monitorowanie pacjentów w celu wykrycia wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Dializa nie powoduje istotnego usunięcia deukrawacytynibu z krążenia ogólnoustrojowego.

Tabletka powlekana (tabletka)

Różowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8 mm, z wytłoczonym napisem „BMS 895” i „6 mg” w dwóch wierszach po jednej stronie i niezapisana po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AF07

Mechanizm działania

Deukrawacytynib selektywnie hamuje TYK2 (TYK2 należy do rodziny kinaz JAK). Deukrawacytynib wiąże się z domeną regulatorową TYK2, stabilizując hamującą interakcję między domeną regulatorową i katalityczną enzymu. Powoduje to allosteryczne hamowanie aktywacji TYK2 za pośrednictwem receptora i jej funkcji w komórkach. TYK2 pośredniczy w sygnalizacji interleukiny-23 (IL-23), interleukiny-12 (IL-12) i interferonów typu I (IFN), które są naturalnie występującymi cytokinami zaangażowanymi w reakcje zapalne i immunologiczne. Deukrawacytynib hamuje uwalnianie cytokin i chemokin prozapalnych.

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z łuszczycą deukrawacytynib zmniejszał ekspresję genów związanych z łuszczycą w skórze łuszczycowej, w tym zmniejszał ekspresję genów regulowanych przez szlak IL-23 i IFN typu I. U pacjentów z łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów deukrawacytynib zmniejszał stężenia IL-17A, IL-19 i β-defensyny we krwi po 16 tygodniach leczenia, podawany raz na dobę. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów obserwowano zmniejszenie stężenia we krwi dodatkowych biomarkerów, w tym białka C-reaktywnego (CRP), metaloproteinazy macierzy 3 (MMP3), metaloproteinazy macierzy 1 (MMP1), produktu degradacji kolagenu typu 1 (C1M) i TNF-alfa.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Łuszczyca plackowata

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania deukrawacytynibu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo i apremilastem badaniach klinicznych (POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2) z udziałem pacjentów w wieku 18 lat i starszych z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i kwalifikujących się do leczenia systemowego lub fototerapii. U pacjentów zajęcie powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) wynosiło ≥ 10%, wskaźnik nasilenia łuszczycy (ang. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12 i statyczna ogólna ocena przez lekarza (ang. static Physician’s Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (umiarkowana lub ciężka) w 5-punktowej skali ogólnego nasilenia choroby.

W badaniach POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2 wzięło udział łącznie 1 686 pacjentów, z których 843 zrandomizowano do leczenia deukrawacytynibem w dawce 6 mg raz na dobę, 422 do leczenia apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę i 421 do leczenia placebo.

W obu badaniach u pacjentów otrzymujących placebo w 16. tygodniu zmieniono leczenie na deukrawacytynib, które kontynuowano do 52. tygodnia. Pacjenci zrandomizowani do przyjmowania apremilastu, którzy nie uzyskali wyniku PASI 50 (POETYK PSO-1) lub PASI 75 (POETYK PSO-2) w 24. tygodniu, przeszli na deukrawacytynib i kontynuowali leczenie do 52. tygodnia. W badaniu POETYK PSO-1 pacjenci zrandomizowani do przyjmowania deukrawacytynibu kontynuowali leczenie do 52. tygodnia. W badaniu POETYK PSO-2 pacjenci leczeni deukrawacytynibem, którzy uzyskali wynik PASI 75 w 24. tygodniu, zostali ponownie zrandomizowani w stosunku 1:1 do kontynuacji leczenia deukrawacytynibem (leczenie podtrzymujące) lub przeszli na placebo (wycofanie).

Podstawowa charakterystyka choroby była spójna dla badanej populacji w obu badaniach: większość pacjentów stanowili mężczyźni (67%), średni wiek wynosił około 47 lat, a większość pacjentów była w wieku od 40 lat do 64 lat. 10% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat. Ogólna mediana wyniku PASI wynosiła 18,7, a mediana BSA – 20%. Punktacja wyjściowa w skali sPGA wynosiła 3 (umiarkowana) u 79,8% pacjentów i 4 (ciężka) u 20,2%. Mediana wyniku dla wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) wynosiła 11. U 18,4% badanych pacjentów stwierdzono w wywiadzie łuszczycowe zapalenie stawów.

W obu badaniach 40% pacjentów otrzymywało wcześniej fototerapię, 42,4% nie otrzymywało wcześniej żadnego leczenia systemowego (w tym biologicznego i (lub) niebiologicznego), 41% otrzymywało wcześniej niebiologiczne leczenie systemowe, a 34,8% otrzymywało wcześniej leczenie biologiczne (16,1% inhibitory TNF, 4,9% inhibitory IL-12/23, 16,6% inhibitory IL-17 i 4,4% inhibitory IL-23).

Pierwszorzędowymi wspólnymi punktami końcowymi w tych dwóch badaniach był odsetek pacjentów, którzy uzyskali 1) co najmniej 75-procentową poprawę w punktacji PASI (PASI 75) w stosunku do wartości wyjściowej oraz 2) wynik w skali sPGA: skóra czysta lub prawie czysta (0 lub 1) w 16. tygodniu w porównaniu z placebo.

W badaniu POETYK PSO-1 w 16. tygodniu uzyskano poprawę w skali PASI 75 u 58,4% pacjentów otrzymujących deukrawacytynib, 35,1% pacjentów otrzymujących apremilast i 12,7% pacjentów otrzymujących placebo. W 16. tygodniu, w statycznej ogólnej ocenie przez lekarza (ang. static Physician’s Global Assessment, sPGA) skórę czystą lub prawie czystą stwierdzono u 53,6%, 32,1% i 7,2% pacjentów otrzymujących odpowiednio deukrawacytynib, apremilast i placebo. Dla tych pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych wykazano przewagę deukrawacytynibu względem placebo. Spójne wyniki zaobserwowano w badaniu POETYK PSO-2.

W tabeli 2. przedstawiono główne wyniki skuteczności dla wspólnych pierwszorzędowych i pozostałych punktów końcowych.

Tabela 2: Główne wyniki skuteczności u dorosłych z łuszczycą plackowatą

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Badanie wieku, płci, rasy, masy ciała, czasu trwania choroby, wyjściowego nasilenia choroby i wcześniejszego leczenia lekami biologicznymi lub niebiologicznymi nie wykazało różnic w odpowiedzi na deukrawacytynib w tych podgrupach.

Odpowiedź zależna od czasu

Deukrawacytynib wykazał szybko pojawiającą się skuteczność, z maksymalną odpowiedzią PASI 75 osiągniętą w 24. tygodniu (POETYK PSO-1 i PSO-2) i utrzymującą się do 52. tygodnia (POETYK PSO-1) (patrz rycina 1).

Rycina 1: Odpowiedź PASI 75 (NRI) w 52. tygodniu według wizyt w badaniu POETYK

Deukrawacytynib wykazywał niemal całkowite wchłanianie po podaniu doustnym, zależne od dawki zwiększenie ekspozycji i brak wyraźnej farmakokinetyki zależnej od czasu.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym w postaci tabletek deukrawacytynib wykazywał szybkie i prawie całkowite wchłanianie. Mediana T _max wynosiła od 2 do 3 godzin, a bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosiła 99% u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki raz na dobę obserwowano niewielką akumulację (< 1,4-krotna w stanie stacjonarnym).

Posiłki

Deukrawacytynib może być podawany bez konieczności spożywania posiłków lub stosowania leków modulujących pH żołądka (blokery receptora H2 i inhibitory pompy protonowej). Jednoczesne przyjmowanie posiłku lub modulatorów pH żołądka nie miało wpływu na całkowitą ekspozycję (AUC _[INF] ) deukrawacytynibu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 140 l i jest większa niż całkowita objętość wody w organizmie [42 l], co wskazuje na dystrybucję pozanaczyniową. Deukrawacytynib w 81,6% wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami surowicy ludzkiej.

Podobnie wygląda dystrybucja deukrawacytynibu pomiędzy osoczem a składnikami czerwonych krwinek, a stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 1,26.

Metabolizm

U ludzi deukrawacytynib jest metabolizowany za pośrednictwem czterech głównych szlaków metabolicznych, które obejmują N-demetylację w części cząsteczki triazolowej przez cytochrom P-450 (CYP) 1A2 w celu utworzenia głównego metabolitu BMT-153261, hydrolizę karboksyamidu cyklopropylu przez karboksyesterazę 2 (CES2) w celu utworzenia głównego metabolitu BMT-158170, N-glukuronidację przez urydyno-glukuronylotransferazę (UGT) w celu utworzenia BMT-334616 oraz monooksydację przez CYP 2B6/2D6 przy deuterowanej grupie metylowej w celu utworzenia M11.

W stanie stacjonarnym deukrawacytynib jest głównym krążącym związkiem, stanowiąc 49% mierzonych składników związanych z lekiem. Zidentyfikowano dwa główne krążące metabolity, BMT-153261 i BMT-158170, z których oba mają okresy półtrwania porównywalne z macierzystym deukrawacytynibem. BMT-153261 ma porównywalną moc działania do leku macierzystego, a BMT-158170 nie jest aktywny farmakologicznie. Ekspozycja na BMT-153261 w krążeniu jest znacznie mniejsza niż w przypadku leku macierzystego i dlatego dominujące działanie farmakologiczne przypisuje się lekowi macierzystemu – deukrawacytynibowi.

Ponadto nie zidentyfikowano żadnych metabolitów specyficznych dla człowieka ani metabolitów o długim czasie trwania w krwiobiegu.

Eliminacja

Deukrawacytynib jest eliminowany wieloma ścieżkami, w tym poprzez metabolizm fazy I i II oraz bezpośrednią eliminację przez nerki i z kałem. Ponadto udział żadnego z enzymów nie stanowił więcej niż 26% całkowitego klirensu. Deukrawacytynib jest intensywnie metabolizowany, przy czym 59% podanej doustnie dawki [ ¹⁴ C]-deukrawacytynibu jest eliminowane w postaci metabolitów z moczem (37% dawki) i kałem (22% dawki). Niezmieniony deukrawacytynib w moczu i kale stanowił odpowiednio 13% i 26% dawki.

Efektywny okres półtrwania deukrawacytynibu w dawce 6 mg u zdrowych osób dorosłych wynosi około 10 godzin, a całkowity klirens 15,3 l/h (CV 27%). Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej okres półtrwania deukrawacytynibu u pacjentów z łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów jest podobny do okresu półtrwania u zdrowych dorosłych i wynosi od 10 do 11 godzin. Klirens deukrawacytynibu u pacjentów z łuszczycą jest podobny do występującego u zdrowych dorosłych. Klirens deukrawacytynibu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów jest umiarkowanie mniejszy (o 29%) w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi. Deukrawacytynib jest substratem transporterów wypływu glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) oraz transportera wychwytu OCT1. Ze względu na, wysoką biodostępność po podaniu doustnym i niskie powinowactwo do tych transporterów udział tych transporterów w farmakokinetyce deukrawacytynibu jest minimalny.

Deukrawacytynib nie jest substratem transporterów OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ani MATE2K.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka po podaniu pojedynczej dawki deukrawacytynibu podawanego w postaci tabletek była liniowa w zakresie dawek od 3 mg do 36 mg.

Interakcje

Wpływ deukrawacytynibu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro nie wykazały, aby deukrawacytynib i jego główne krążące metabolity, w klinicznie istotnym stężeniu, hamowały główne CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), UGT (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), CES2 i transportery leków (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K). Ponadto deukrawacytynib nie indukuje CYP 1A2, 2B6 ani 3A4.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średnia ekspozycja na deukrawacytynib w stanie stacjonarnym (C _avg,ss ) była wyższa i wynosiła maksymalnie 31% u pacjentów w wieku od 65 lat do 74 lat [n = 87 z 1 387 (6,3%) w przypadku łuszczycy i n = 155 z 1 325 (11,7%) w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów] oraz maksymalnie 53% u tych pacjentów w wieku od 75 lat do 84 lat [n = 13 z 1387 (0,94%) w przypadku łuszczycy i n = 23 z 1 325 (1,7%) w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów]. Dane dotyczące ekspozycji na lek u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są ograniczone.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Na podstawie dedykowanego badania, w którym szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) określono przy użyciu równania modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD), stwierdzono, że zaburzenia czynności nerek nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na deukrawacytynib. W porównaniu z grupą z prawidłową czynnością nerek wartość C _max deukrawacytynibu była zmieniona nawet o 15%, a wartość AUC _[INF] zwiększona nawet o 48% we wszystkich grupach z zaburzeniami czynności nerek [łagodne (eGFR: od ≥ 60 ml/min do < 90 ml/min), umiarkowane (eGFR: od ≥ 30 ml/min do < 60 ml/min), ciężkie (eGFR: < 30 ml/min) i ESRD (eGFR: < 15 ml/min)]. W porównaniu z grupą z prawidłową czynnością nerek wartość C _max produktu BMT-153261 wzrosła nawet o 34%, a wartość AUC _[INF] wzrosła nawet o 84% we wszystkich grupach z zaburzeniami czynności nerek.

Dializa nie powoduje znacznego usuwania deukrawacytynibu z krążenia ogólnoustrojowego (5,4% dawki usuniętej podczas dializy).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Łagodne (klasa A wg skali Child-Pugh) i umiarkowane (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzenia czynności wątroby nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na deukrawacytynib. W porównaniu z grupą z prawidłową czynnością wątroby wartości C _max i AUC _[INF] deukrawacytynibu całkowitego w grupie z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 10% i 40%, natomiast wartości C _max i AUC _INF] niezwiązanego deukrawacytynibu zwiększyły się odpowiednio o 26% i 60%. U dorosłych z ciężkimi (klasa C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wartość C _max deukrawacytynibu całkowitego była porównywalna, a wartość AUC deukrawacytynibu całkowitego była o 43% większa w porównaniu z odpowiednimi zdrowymi dorosłymi. U tych osób dorosłych wartości C _max i AUC _[INF] niezwiązanego deukrawacytynibu zwiększyły się odpowiednio o 62% i 131%. Nie zaleca się stosowania deukrawacytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Wartość AUC _[0-T] produktu BMT-153261 zmniejszyła się o 19%, 53% i 76% odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, natomiast wartość C _max produktu BMT-153261 zmniejszyła się o 25%, 59% i 79% odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Płeć

Na podstawie modelowania i symulacji farmakokinetyki populacyjnej oczekuje się, że u kobiet średnia ekspozycja na deukrawacytynib w stanie stacjonarnym (C _max,ss i C _avg,ss ) będzie o maksymalnie 30% większa w porównaniu z mężczyznami.

Masa ciała

Na podstawie modelowania i symulacji farmakokinetyki populacyjnej oczekuje się większych średnich geometrycznych stężenia deukrawacytynibu w stanie stacjonarnym u pacjentów o mniejszej masie ciała (< 60 kg), wynoszących maksymalnie 37,4% (C _max,ss ) i maksymalnie 26,6% (C _avg,ss ).

U pacjentów o większej masie ciała (> 90 kg) oczekuje się mniejszych średnich geometrycznych stężenia deukrawacytynibu w stanie stacjonarnym, wynoszących maksymalnie 24,8% (C _max,ss ) i maksymalnie 19,6% (C _avg,ss ) (w porównaniu z pacjentami o masie ciała 60–90 kg).

Czynniki wewnętrzne

Rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na deukrawacytynib.

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniu toksyczności przewlekłej na szczurach obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów, komórkowości szpiku kostnego i komórkowości limfoidalnej w tkankach układu odpornościowego przy ekspozycji (AUC) dla najniższego obserwowanego poziomu działania (ang. lowest-observed-effect-level, LOEL) około 7 razy większej niż zalecana dawka dla ludzi (RHD). Efekty te nie były związane z klinicznymi objawami immunosupresji (np. zakażenia). Zmniejszenie liczby płytek krwi i masy czerwonych krwinek (RBC) obserwowano przy ekspozycji (AUC) dla LOEL około 33 razy większej niż RHD. W badaniu toksyczności przewlekłej na małpach obserwowano kliniczne i mikroskopowe zmiany skórne oraz zmniejszenie parametrów masy krwinek czerwonych przy ekspozycji (AUC) dla LOEL około 6 razy większej niż RHD.

Szkodliwy wpływ na rozwój i reprodukcję

Deukrawacytynib nie miał wpływu na płodność ani wczesny rozwój embrionalny u samców i samic szczurów przy ekspozycji (AUC) wynoszącej odpowiednio około 178 oraz 136 razy większej niż RHD.

Deukrawacytynib nie był szkodliwy dla zarodka ani teratogenny w przypadku ekspozycji (AUC) matki na dawki do około 211 razy większej niż RHD u szczurów lub 72/16 (całkowity/niezwiązany) razy większej niż RHD u królików.

W badaniu dotyczącym rozwoju prenatalnego i postnatalnego u szczurów w okresie przedodsadzeniowym odnotowano przejściowo mniejszą masę ciała w przypadku ekspozycji (AUC) matki na dawkę przekraczającą około 87 razy RHD. Efekt ten został w pełni zniwelowany w okresie poodsadzeniowym.

Po podaniu radioznakowanego deukrawacytynibu karmiącym szczurom deukrawacytynib i (lub) jego metabolity były obecne w mleku, a stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosił od 2,7 do 30,9.

Deukrawacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Rdzeń tabletki

Hypromelozy octano-bursztynian

Laktoza bezwodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna uwodniona

Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Nie dotyczy.

Okres ważności

3 lata.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Przezroczysty blister z polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu (PVC/PCTFE) z wypychaną folią aluminiową, zawierający 7 lub 14 tabletek powlekanych (blistry z kalendarzem lub bez kalendarza).

Wielkości opakowań: 7, 14, 28 i 84 tabletki powlekane.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.