Ryzneuta

Produkt leczniczy Ryzneuta jest przeznaczony do stosowania w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

Leczenie produktem Ryzneuta powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w onkologii i (lub) hematologii.

Dawkowanie

Zaleca się podawanie jednej dawki 20 mg (pojedyncza ampułkostrzykawka) produktu Ryzneuta w każdym cyklu chemioterapii, co najmniej 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej.

Populacje specjalne

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Ryzneuta u dzieci nie zostały jeszcze ustalone i nie są dostępne żadne dane.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ryzneuta jest przeznaczony do stosowania podskórnego. Jest on dostarczany w ampułkostrzykawce do podawania ręcznego.

Wstrzyknięcia należy wykonywać w udo, brzuch, pośladek lub górną część ramienia.

Każda ampułkostrzykawka zawiera 20 mg efbemalenograstymu alfa* w 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Stężenie wynosi 20 mg/ml.

*Rekombinowane białko fuzyjne Fc ludzkiego czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów uzyskane z hodowli komórek ssaków.

Nie należy porównywać mocy tego produktu leczniczego z mocą innego białka (pegylowanego lub niepegylowanego) z tej samej klasy terapeutycznej. Więcej informacji można znaleźć w punkcie 5.1.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda ampułkostrzykawka zawiera 50 mg sorbitolu (E420).

Ze względu na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpikowych na chemioterapię cytotoksyczną, efbemalenograstym alfa należy podawać co najmniej 24 godziny po podaniu chemioterapii cytotoksycznej i co najmniej 14 dni przed podaniem kolejnej dawki chemioterapii.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ryzneuta z chemioterapią (tj. podawanie w tym samym dniu) nasila mielosupresję.

Możliwe interakcje z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu i cytokinami nie zostały szczegółowo zbadane w ramach badań klinicznych.

Potencjalne interakcje z litem, który również promuje uwalnianie neutrofili, nie zostały szczegółowo zbadane. Nie ma dowodów na to, że taka interakcja byłaby szkodliwa.

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ryzneuta u pacjentów otrzymujących chemioterapię związaną z opóźnioną mielosupresją, np. nitrozomoczniki.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból kości (bardzo często [≥ 1/10]). Ból pleców, bóle stawów i bóle kończyn były zgłaszane często (≥ 1/100 do < 1/10). Ból mięśniowo-szkieletowy miał na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego, był przemijający i u większości pacjentów można go było złagodzić za pomocą standardowych leków przeciwbólowych.

Poważny obrzęk naczynioruchowy wystąpił podczas późniejszego leczenia efbemalenograstymem alfa (niezbyt często [ ≥ 1/1 000 do < 1/100]).

Powiększenie śledziony, na ogół bezobjawowe, jest rzadkie. Po podaniu G-CSF zgłaszano przypadki pęknięcia śledziony, w tym przypadki śmiertelne.

Podczas leczenia efbemalenograstymem alfa występowały niezbyt częste działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak obrzęk płuc. Po podaniu G-CSF zgłaszano inne działania niepożądane dotyczące płuc, w tym śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki płucne i zwłóknienie płuc. Po podaniu G-CSF zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej lub ARDS, które mogą być śmiertelne.

Pojedyncze przypadki przełomu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej były związane ze stosowaniem G-CSF u pacjentów z cechami niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową.

Zespół przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, zgłaszano u pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii po podaniu G-CSF; patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania efbemalenograstymu alfa zostało ocenione na podstawie wyników badań klinicznych. Działania niepożądane podzielono na grupy zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (SOC) oraz na grupy pod względem częstości ich występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności według stopnia ich nasilenia, zaczynając od najniższego.

Tabela 1. Lista działań niepożądanych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na 488 pacjentach otrzymujących produkt leczniczy Ryzneuta w czterech badaniach klinicznych.

¹ Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

² Obejmuje wiele terminów dotyczących działań niepożądanych.

Opis wybranych działań niepożądanych

U pacjentów otrzymujących chemioterapię często obserwowano nudności, wymioty, biegunkę, osłabienie, zmęczenie, gorączkę, zawroty i bóle głowy.

Zgłoszono jeden przypadek ciężkiej pokrzywki po leczeniu efbemalenograstymem alfa.

Zwiększenie liczby białych krwinek było często zgłaszane po leczeniu efbemalenograstymem alfa. Po podaniu G-CSF zgłaszano leukocytozę (liczba białych krwinek ˃ 100 x 10 ⁹ /l).

U pacjentów otrzymujących efbemalenograstym alfa po chemioterapii cytotoksycznej często obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Wzrost ten jest przemijający i powraca do wartości wyjściowych.

Pewne działania niepożądane nie zostały jeszcze zaobserwowane w badaniach klinicznych nad efbemalenograstymem alfa, ale powszechnie przyjmuje się, że można je przypisać G-CSF i jego pochodnym:

W badaniu epidemiologicznym zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS/AML po zastosowaniu niektórych G-CSF w połączeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i płuc.

Po podaniu G-CSF zgłaszano reakcje nadwrażliwości.

Przypadki zespołu przesiąkania włośniczek były zgłaszane po podaniu G-CSF i objawiają się niedociśnieniem, hipoalbuminemią, obrzękiem i hemokoncentracją. Zespół przesiąkania włośniczek występował zazwyczaj u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wiele produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii lub poddawanych aferezie.

Po podaniu G-CSF może wystąpić zapalenie aorty.

Po podaniu G-CSF może wystąpić zespół Stevensa-Johnsona, zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa).

Po podaniu G-CSF może wystąpić kłębuszkowe zapalenie nerek.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania efbemalenograstymu alfa u kobiet w ciąży. Chociaż badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję, produkt Ryzneuta nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Brak wystarczających danych dotyczących przenikania efbemalenograstymu alfa do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać lub wstrzymać podawanie produktu Ryzneuta biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Efbemalenograstym alfa nie wpływał na zdolności reprodukcyjne ani płodność u samców i samic szczurów przy skumulowanych dawkach tygodniowych około 2,2 razy większych niż zalecana dawka dla ludzi (w oparciu o powierzchnię ciała).

U jednego pacjenta, któremu podawano 40 mg efbemalenograstymu alfa podczas cyklu chemioterapii (wstrzyknięcia 20 mg w kolejnych dniach), zgłaszano działania niepożądane, które były podobne do tych występujących u pacjentów otrzymujących niższe dawki efbemalenograstymu alfa.

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

Przezroczysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Grupa farmakoterapeutyczna: immunostymulanty, czynniki stymulujące kolonie; kod ATC:

L03AA18

Mechanizm działania

Ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną, która reguluje produkcję i uwalnianie neutrofili ze szpiku kostnego.

Działanie farmakodynamiczne

Efbemalenograstym alfa jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym zawierającym G-CSF, 16-aminokwasowy łącznik i część Fc ludzkiej IgG2. W roztworze efbemalenograstym alfa tworzy kowalencyjnie połączone dimery (wiązania dwusiarczkowe między cząsteczkami Fc) i ma strukturę podobną do immunoglobuliny. Efbemalenograstym alfa jest postacią G-CSF o przedłużonym czasie działania ze względu na zmniejszony klirens nerkowy. Efbemalenograstym alfa i inne G-CSF mają identyczny sposób działania, powodując znaczny wzrost liczby neutrofili we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, z niewielkim wzrostem liczby monocytów i (lub) limfocytów.

Neutrofile wytwarzane w odpowiedzi na GCSF wykazują normalną lub wzmocnioną funkcję, co wykazano w testach funkcji chemotaktycznej i fagocytarnej. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, G-CSF wykazał in vitro właściwości stymulujące ludzkie komórki śródbłonka. G-CSF może promować wzrost komórek mieloidalnych, w tym komórek złośliwych, in vitro, a podobne efekty można zaobserwować na niektórych komórkach pozaszpikowych in vitro.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentek z rakiem piersi, oceniano wpływ efbemalenograstymu alfa na czas trwania neutropenii i częstość występowania gorączki neutropenicznej po podaniu schematu chemioterapii związanego z częstością występowania gorączki neutropenicznej wynoszącą 30-40% (docetaksel 75 mg/m ² i doksorubicyna 60 mg/m ² co 3 tygodnie przez 4 cykle). Stu dwudziestu dwóch pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę 20 mg efbemalenograstymu alfa lub placebo około 24 godzin (dzień 2) po chemioterapii w cyklu 1; wszyscy uczestnicy otrzymali efbemalenograstym alfa w cyklach 2–4. Pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim był średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w cyklu 1, był krótszy u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej efbemalenograstym alfa w porównaniu z placebo (1,3 dnia w porównaniu z 3,9 dnia, p < 0,001), podobnie jak częstość występowania gorączki neutropenicznej (5% w porównaniu z 26%, p < 0,001). Wraz ze zmniejszeniem gorączki neutropenicznej, częstość stosowania dożylnych leków o działaniu przeciwzakaźnym w cyklu 1 była również niższa w grupie efbemalenograstymu alfa w porównaniu z placebo (4% w porównaniu z 18%).

W dwóch dodatkowych randomizowanych, aktywnie kontrolowanych badaniach porównywano efbemalenograstym alfa, podawany w dawce 20 mg raz na cykl, z pegfilgrastymem podawanym raz na cykl (n=393) lub filgrastymem podawanym codziennie (n=239) w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów z rakiem piersi otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną. W badaniu porównawczym pegfilgrastymu pacjenci z rakiem piersi z przerzutami lub bez przerzutów otrzymywali docetaksel i cyklofosfamid. W tym badaniu średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w cyklu 1. zarówno w grupie otrzymującej efbemalenograstym alfa, jak i pegfilgrastym wynosił 0,2 dnia (różnica 0,0 dnia, 95% CI 0,1, 0,1). W całym badaniu wskaźnik gorączki neutropenicznej wynosił 3,0% wśród pacjentów leczonych efbemalenograstymem alfa w porównaniu z 0,5% wśród pacjentów leczonych pegfilgrastymem (różnica 2,5%, 95% CI -7,3%, 12,4%). W porównaniu do filgrastymu (mediana 8 dawek dobowych), pacjenci z rakiem piersi bez przerzutów otrzymywali leczenie epirubicyną i cyklofosfamidem. W tym badaniu średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w cyklu 1 w grupie efbemalenograstymu alfa wynosił 0,3 dnia, a w grupie filgrastymu 0,2 dnia (mediana różnicy 0,0 dnia, 95% CI 0,0, 0,0). W całym badaniu wskaźnik gorączki neutropenicznej wynosił 0,8% u pacjentów leczonych efbemalenograstymem alfa w porównaniu z 1,7% u pacjentów leczonych filgrastymem (różnica - 0,8%, 95% CI -4%, 2%).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Ryzneuta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu neutropenii wywołanej chemioterapią (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Wchłanianie

Po podskórnym wstrzyknięciu efbemalenograstymu alfa maksymalne stężenie efbemalenograstymu alfa w surowicy występuje po 36 godzinach [min-maks: 6-96 godz.] po podaniu, a stężenie efbemalenograstymu alfa w surowicy utrzymuje się w okresie neutropenii po chemioterapii mielosupresyjnej.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji wynosi od 395 do 5679 ml/kg.

Metabolizm

Przewiduje się, że efbemalenograstym alfa będzie metabolizowany do małych peptydów w szlakach katabolicznych.

Eliminacja

Uważa się, że efbemalenograstym alfa jest usuwany głównie za pośrednictwem klirensu neutrofilowego, który ulega nasyceniu przy wyższych dawkach. Zgodnie z samoregulującym się mechanizmem klirensu, stężenie efbemalenograstymu alfa w surowicy gwałtownie spada na początku regeneracji neutrofili (patrz rysunek 1). Okres półtrwania wynosił od 19 do 84 godzin po wstrzyknięciu podskórnym.

Liniowość lub nieliniowość

Efbemalenograstym alfa wykazywał nieliniowość i farmakokinetykę zależną od czasu w zakresie dawek od 30 do 360 μg/kg.

Rysunek 1. Profil mediany stężenia efbemalenograstymu alfa w surowicy i bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) u pacjentów leczonych chemioterapią po pojedynczym wstrzyknięciu 320 μg /kg.

Dni w cyklu ANC efbemalenograstim alfa

Mediana ANC (× 10^9/l Średnie stężenie efbemalenograstymu alfa w surowicy (pg/ml)

Ze względu na mechanizm klirensu, w którym pośredniczą neutrofile, nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę efbemalenograstymu alfa.

Osoby w podeszłym wieku

Ograniczone dane wskazują, że farmakokinetyka efbemalenograstymu alfa u osób w podeszłym wieku (> 65 lat) jest podobna do farmakokinetyki u osób dorosłych.

Dzieci i młodzież

Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki efbemalenograstymu alfa u dzieci.

Przedkliniczne dane z konwencjonalnych badań nad toksycznością po podaniu dawki wielokrotnej ujawniły przewidywane efekty farmakologiczne, w tym wzrost liczby leukocytów, hiperplazję szpiku kostnego, pozaszpikową hematopoezę i powiększenie śledziony.

Nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych u potomstwa ciężarnych szczurów lub królików, którym podawano efbemalenograstym alfa podskórnie w dawkach skumulowanych odpowiednio około 2,6 i 0,7 razy większych niż zalecane dawki dla ludzi. Podobne badania dotyczące innych produktów G-CSF u królików wykazały toksyczność dla zarodka lub płodu (utratę zarodka) przy dawkach skumulowanych około 4 razy większych niż zalecane dawki dla ludzi, czego nie zaobserwowano, gdy ciężarnym królikom podawano zalecane dawki dla ludzi. Badania na szczurach wykazały, że efbemalenograstym alfa podawany podskórnie nie miał wpływu na zdolności reprodukcyjne, płodność, cykle rujowe, dni pomiędzy parowaniem a kopulacją oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.

Ryzneuta nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Sodu octan trójwodny

Kwas octowy lodowaty

Sorbitol (E420)

Polisorbat 20

Kwas edetynowy

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Okres ważności

4 lata.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C).

Produkt leczniczy Ryzneuta może być wystawiony na działanie temperatury pokojowej (nie wyższej niż 30 °C) przez maksymalny jednorazowy okres do 48 godzin. Produkt leczniczy Ryzneuta pozostawiony w temperaturze pokojowej na dłużej niż 48 godzin należy wyrzucić.

Nie zamrażać. Przypadkowa ekspozycja na mróz przez okres krótszy niż 24 godziny nie wpływa negatywnie na stabilność produktu leczniczego Ryzneuta.

Przechowywać ampułkostrzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Ampułkostrzykawka (szkło typu I) z gumowym korkiem, igłą ze stali nierdzewnej i nasadką na igłę. Osłonka igły ampułkostrzykawki zawiera suchą gumę naturalną (lateks).

Każda ampułkostrzykawka zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Opakowanie zawiera jedną ampułkostrzykawkę.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Przed użyciem roztwór produktu leczniczego Ryzneuta należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych. Należy wstrzykiwać wyłącznie przejrzysty i bezbarwny roztwór.

Nie wstrząsać. Nadmierne wstrząsanie może spowodować agregację efbemalenograstymu alfa, czyniąc go biologicznie nieaktywnym.

Przed wstrzyknięciem należy odczekać około 30 minut, aż ampułkostrzykawka osiągnie temperaturę pokojową.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.