Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

Rosuvastatin + Ezetimibe

Biodemada 5 mg + 10 mg: Każda tabletka zawiera 5,20 mg rozuwastatyny wapniowej (co odpowiada 5 mg rozuwastatyny) i 10 mg ezetymibu.

Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada

10 mg + 10 mg: Każda tabletka zawiera 10,40 mg rozuwastatyny wapniowej (co odpowiada 10 mg rozuwastatyny) i 10 mg ezetymibu.

Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada

20 mg + 10 mg: Każda tabletka zawiera 20,80 mg rozuwastatyny wapniowej (co odpowiada 20 mg rozuwastatyny) i 10 mg ezetymibu.

Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada

40 mg + 10 mg: Każda tabletka zawiera 41,60 mg rozuwastatyny wapniowej (co odpowiada 40 mg rozuwastatyny) i 10 mg ezetymibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Rosuvastatin + Ezetimibe

Biodemada 5 mg + 10 mg: Każda tabletka zawiera 80,9 mg laktozy jednowodnej (co odpowiada 76,9 mg laktozy).

Rosuvastatin + Ezetimibe

Biodemada 10 mg + 10 mg: Każda tabletka zawiera 92,8 mg laktozy jednowodnej (co odpowiada 88,2 mg laktozy).

Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada

20 mg + 10 mg: Każda tabletka zawiera 116,7 mg laktozy jednowodnej (co odpowiada 110,9 mg laktozy).

Rosuvastatin + Ezetimibe

Biodemada 40 mg + 10 mg: Każda tabletka zawiera 164,3 mg laktozy jednowodnej (co odpowiada 156,1 mg laktozy).

Przeciwwskazane połączenia

Cyklosporyna

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada z cyklosporyną jest przeciwwskazane ze względu na rozuwastatynę. Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną, wartości AUC rozuwastatyny były średnio o 7 razy większe niż obserwowane u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Jednoczesne podawanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.

W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (z klirensem kreatyniny >50 ml/min), otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących sam ezetymib w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej otrzymujących sam ezetymib, ekspozycja na całkowity ezetymib u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i szereg innych leków była 12-krotnie większa. W krzyżowym badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie wartości AUC cyklosporyny średnio o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem samej cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Dawka 40 mg rozuwastatyny jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z fibratami.

Niezalecane połączenia

Gemfibrozyl i inne produkty lecznicze obniżające poziom lipidów

U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib lekarze powinni być świadomi możliwego ryzyka wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i należy przerwać to leczenie. Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5- i 1,7-krotnie).

Nie badano jednoczesnego podawania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach ezetymib czasami zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie u wszystkich gatunków. Nie można wykluczyć ryzyka działania litogennego związanego ze stosowaniem terapeutycznym ezetymibu.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny.

Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie należy spodziewać się istotnych farmakokinetycznie interakcji z fenofibratem, jednak mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty w dawkach obniżających stężenie lipidów (większe lub równe 1 g/dobę) oraz niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą powodować miopatię już wtedy gdy są podawane w monoterapii.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i produktu złożonego z 2 inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) zdrowym ochotnikom wiązało się z około 3-krotnym i 7-krotnym zwiększeniem AUC i Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych inhibitorów proteazy w skojarzeniu można rozważyć po dokładnym przemyśleniu dostosowania dawki rozuwastatyny w oparciu o spodziewane zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę (patrz Tabela 1).

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym OATP1B1 transportera wychwytu wątrobowego i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportowych może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz Tabela 1).

Kwas fusydowy

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego czy jest farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy też obie) jest jeszcze nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących to skojarzone leczenie.

Jeśli konieczne jest leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas trwania leczenia kwasem fusydowym.

Inne interakcje

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo pokazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu, w którym pośredniczy cytochrom P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) lub ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

Leki zobojętniające

Jednoczesne podawanie leków zobojętniających kwas żołądkowy zmniejszało szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Ta zmniejszona szybkość wchłaniania nie jest uważana za istotną klinicznie. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną zobojętniającą zawierającą glin i wodorotlenek magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten został złagodzony, gdy lek zobojętniający kwas żołądkowy podawano 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Nie badano znaczenia klinicznego tej interakcji.

Kolestyramina

Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało wartość średnią powierzchni pod krzywą (AUC) całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Zmniejszenie stopnia redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL spowodowane dodaniem ezetymibu do kolestyraminy może być spowodowane przez tę interakcję.

Leki przeciwzakrzepowe, antagoniści witaminy K

Jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano zwiększenie INR u pacjentów, u których ezetymib był dodawany do warfaryny lub fluindionu. W przypadku dodania produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada do warfaryny, innego kumarynowego leku przeciwzakrzepowego lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innym kumarynowym lekiem przeciwzakrzepowym) może spowodować zwiększenie INR. Przerwanie leczenia rozuwastatyną lub zmniejszenie jej dawki może spowodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia stężenia CPK i rabdomiolizy.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało 20% zmniejszenie AUC _{(0 – t)} i 30% zmniejszenie Cmax rozuwastatyny. Ta interakcja może być spowodowana wzrostem motoryki jelit spowodowanym przez erytromycynę.

Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy wziąć pod uwagę przy wyborze doustnych dawek środków anykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących kobiet przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Jednak, kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu).

Statyny

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną.

Inne produkty lecznicze

Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji z rozuwastatyną nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z digoksyną. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu podczas jednoczesnego podawania. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu.

Ezetymib/rozuwastatyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem.

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1)

W przypadku konieczności jednoczesnego podawania rozuwastatyny z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy dostosować dawki. Należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę rozuwastatyny, jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła dawki dobowej 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez stosowania produktów leczniczych wchodzących w interakcje, na przykład dawki 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) i dawki 10 mg rozuwastatyny z rytonawirem w skojarzeniu z atazanawirem (zwiększenie 3,1-krotnie).

Jeśli zaobserwowano, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność w przypadku zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 1: Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; zgodnie ze zmniejszającą się wartością) z opublikowanych badań

klinicznych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Następujące produkty lecznicze/kombinacje nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania:

Aleglitazar 0,3 mg 7 dni dawkowania; fenofibrat 67 mg 7 dni dawkowanie TID; flukonazol 200 mg 11 dni dawkowania OD; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 8 dni dwa razy na dobę; ketokonazol 200 mg 7 dni dawkowanie dwa razy na dobę; ryfampicyna 450 mg 7 dni dawkowania OD; sylimaryna 140 mg 5 dni TID dawkowania.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• W okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

• Czynna choroba wątroby, w tym z niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy oraz zwiększenie aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy przekraczające 3-krotność górnej granicy normy (GGN).

• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt

  4.4).

• U pacjentów z miopatią.

• U pacjentów otrzymujących jednocześnie sofosbuwir w skojarzeniu z welpataswirem

  i woksylaprewirem

• U pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę.

Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min).

• Niedoczynność tarczycy.

• Genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny.

• Wcześniejsze wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów.

• Nadużywanie alkoholu.

• Sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu.

• Pacjenci pochodzący z Azji.

• Jednoczesne stosowanie fibratów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane leku zgłaszane wcześniej dla jednego ze składników leku (ezetymibu lub rozuwastatyny) mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada.

W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni ezetymib w dawce 10 mg na dobę podawano 2 396 pacjentom w monoterapii, natomiast u 11 308 pacjentów zastosowano skojarzenie ze statyną zaś u 185 pacjentów skojarzenie z fenofibratem.

Działania niepożądane były zazwyczaj łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych była podobna w grupie otrzymującej ezetymib i placebo. Podobnie, odsetek przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych był porównywalny w przypadku ezetymibu i placebo.

Ezetymib podawany w monoterapii lub jednocześnie ze statyną.

W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (n = 2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (n = 1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (n = 11308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (n = 9361).

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń dotyczących ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub zgłoszone po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną wymieniono w tabeli 1. Działania te przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania.

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych.

Według dostępnych danych, w badaniach klinicznych 1 200 pacjentów przyjmowało rozuwastatynę i ezetymib w skojarzeniu. Jak podano w opublikowanym piśmiennictwie, najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem skojarzonym rozuwastatyną + ezetymibem u pacjentów z hipercholesterolemią są zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, problemy żołądkowo-jelitowe i bóle mięśni. Są to znane działania niepożądane tych substancji czynnych. Nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

¹ Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m ², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.

² Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu.

³ Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (N = 2 396) i częściej niż w grupie placebo (N = 1 159).

⁴ Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane obserwowano u pacjentów stosujących ezetymib podawany jednocześnie ze statyną (N = 11 308) i z większą częstością niż u pacjentów u których statyna była podawana w monoterapii (N = 9 361).

⁵ Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu, zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu (podawany ze statyną lub bez statyny).

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych leku jest zależna od dawki.

Wpływ na nerki

Białkomocz, wykrywany w badaniu paskowym i głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano u pacjentów leczonych rozuwastatyną. Zmiany stężenia białka w moczu z zera lub śladowego do ++ lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów w pewnym momencie leczenia dawkami 10 i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie przesunięcia (od zera lub śladowego do +) po podaniu dawki 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub ustępuje samoistnie podczas kontynuowania leczenia. Przegląd danych z badań klinicznych i dotychczasowych doświadczeń po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu nie wykazał związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania jest niewielka.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a w szczególności w dawkach > 20 mg, zgłaszano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz, rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności CK; Większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca. W przypadku zwiększenia aktywności CK (> 5× GGN) leczenie należy przerwać.

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. Większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca.

Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń dotyczących wątroby (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest większa po podaniu dawki 40 mg.

Zgłaszano następujące działania niepożądane związane z niektórymi statynami:

• Dysfunkcja seksualna.

• Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia.

Ezetymib podawany jednocześnie z fenofibratem

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: ból brzucha (często)

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczono przez okres do 12 tygodni, a 576 pacjentów przez okres do 1 roku. W badaniu tym 172 pacjentów leczonych ezetymibem i fenofibratem ukończyło 12-tygodniową terapię, a 230 pacjentów leczonych ezetymibem i fenofibratem (w tym 109, którzy otrzymywali ezetymib w monoterapii przez pierwsze 12 tygodni) ukończyło 1 rok leczenia. Badanie to nie miało na celu porównania grup leczonych pod kątem rzadkich zdarzeń. Częstość występowania (95% CI) klinicznie istotnego zwiększenia aktywności (> 3 x GGN, kolejno) w aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 4,5% (1,9; 8,8) i 2,7% (1,2, 5,4) odpowiednio dla monoterapii fenofibratem i ezetymibu podawanego jednocześnie z fenofibratem, skorygowanych o ekspozycję na leczenie. Częstość występowania cholecystektomii wynosiła odpowiednio 0,6% (0,0, 3,1) i 1,7% (0,6; 4,0) w monoterapii fenofibratem i ezetymibem podawanym jednocześnie z fenofibratem.

Wyniki badań laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3× GGN, kolejno) była podobna w grupie otrzymującej ezetymib (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach dotyczących jednoczesnego podawania częstość występowania wynosiła 1,3% u pacjentów leczonych ezetymibem podawanym jednocześnie ze statyną i 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zwiększenie to było na ogół bezobjawowe, nie było związane z cholestazą i powróciło do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas kontynuowania leczenia.

W badaniach klinicznych aktywność CPK > 10× GGN zgłoszono u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów, którym podawano ezetymib w monoterapii, w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów, którym podawano placebo, oraz u 1 z 917 (0,1%) pacjentów, którym podawano jednocześnie ezetymib i statynę, w porównaniu z 4 z 929 (0,4%) pacjentów, którym podawano same statyny. Nie stwierdzono częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego zawierającego ezetymib i rozuwastatynę u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Rozuwastatyna

W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.

Ezetymib

W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248) zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN) obserwowano w 3% (4 pacjentów) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0% dla zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie opisywano przypadków miopatii.

Badania te nie były skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Produkt leczniczy Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są niezbędne do rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyściami płynącymi z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów na szkodliwy wpływ na reprodukcję. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada, leczenie należy natychmiast przerwać.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka matki. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka ludzkiego.

Rozuwastatyna przenika do mleka szczurów. Brak danych dotyczących przenikania do mleka u ludzi.

Płodność

Brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu lub rozuwastatyny na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów, a rozuwastatyna w większych dawkach wykazywała toksyczne działanie na jądra u małp i psów.

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

Ezetymib

W badaniach klinicznych wykazano, że ezetymib podawany w dawce 50 mg/dobę 15 zdrowym ochotnikom przez okres do 14 dni lub w dawce 40 mg/dobę 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni był zasadniczo dobrze tolerowany. U zwierząt nie obserwowano toksyczności po zastosowaniu ezetymibu w pojedynczych dawkach doustnych wynoszących 5000 mg/kg mc. u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg mc. u psów.

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie wiązała się z wystąpieniem działań niepożądanych, a działania niepożądane, które zgłoszono, nie były ciężkie.

Rozuwastatyna

Nie ma opublikowanych danych z piśmiennictwa dotyczących przedawkowania rozuwastatyny. Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania rozuwastatyny. Należy monitorować czynność wątroby i stężenie CK. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa przyniosła korzyści.

Tabletka.

Rosuvastatin + Ezetimibe

Biodemada, 5 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, okrągła, płaska, niepowlekana tabletka, z odciętą cięciwą, z obustronnie wytłoczonym znakiem „E”, o średnicy 7,6 mm.

Rosuvastatin + Ezetimibe

Biodemada, 10 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka, z obustronnie wytłoczonym znakiem „E1”, o średnicy 8 mm.

Rosuvastatin + Ezetimibe

Biodemada, 20 mg + 10 mg: biała do prawie biała, obustronnie wypukła, kwadratowa, niepowlekana tabletka, z obustronnie wytłoczonym znakiem „E2”, o średnicy 8,35 mm.

Rosuvastatin + Ezetimibe

Biodemada, 40 mg + 10 mg: biała lub prawie biała, eliptyczna, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka o wymiarach 12,5 x 5,9 mm, o grubości zbliżonej do szerokości, z obustronnie wytłoczonym znakiem „E6”.

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, skojarzenia; Inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniu z innymi środkami modyfikującymi stężenie lipidów.

Kod ATC: C10BA06

Mechanizm działania

Cholesterol w osoczu pochodzi z wchłaniania jelitowego i syntezy endogennej.

Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada zawiera ezetymib i rozuwastatynę, 2 związki obniżające poziom lipidów o uzupełniających się mechanizmach działania.

Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada obniża podwyższony poziom cholesterolu całkowitego (TOTAL-C), LDL-C, apolipoproteiny B (Apo B), trójglicerydów (TG) i nie-HDL-C oraz zwiększa poziom cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) poprzez podwójne hamowanie wchłaniania i syntezy cholesterolu.

Ezetymib

Ezetymib należy do nowej klasy związków obniżających stężenie lipidów, które selektywnie hamują jelitowe wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych. Ezetymib jest aktywny po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od innych klas związków obniżających stężenie cholesterolu (np. statyn, leków wiążących kwasy żółciowe [żywic], pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli roślinnych). Celem molekularnym ezetymibu jest transporter steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), który jest odpowiedzialny za jelitowy wychwyt cholesterolu i fitosteroli.

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna jest selektywnym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość, który przekształca 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, narząd docelowy w którym jest obniżane stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową syntezę VLDL, zmniejszając w ten sposób całkowitą liczbę cząstek VLDL i LDL.

Działanie farmakodynamiczne

Ezetymib

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, prowadząc do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie a oba mechanizmy zapewniają uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo.

Przeprowadzono serię badań przedklinicznych w celu określenia selektywności ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu [ ¹⁴ C] bez wpływu na wchłanianie TG, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL.

Podawanie ezetymibu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna zmniejsza podwyższone stężenie LDL-C, całkowitego C i TG oraz zwiększa stężenie cholesterolu HDL. Obniża również Apo B, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa Apo A-I (patrz Tabela 2). Rozuwastatyna obniża również stosunek LDL-C/HDL-C, C/HDL-C całkowity i nie-HDL-C/HDL-C oraz Apo B/Apo A-I.

Tabela 2: Reakcja na zastosowaną dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa i IIb) (skorygowana średnia procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Efekt terapeutyczny uzyskuje się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi osiąga się w ciągu 2 tygodni. Maksymalna odpowiedź na leczenie jest zwykle osiągana w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ezetymib

W kontrolowanych badaniach klinicznych ezetymib, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze statynami, znacząco zmniejszał całkowite C, LDL-C, Apo B i TG oraz zwiększał HDL-C u pacjentów z hipercholesterolemią.

Hipercholesterolemia pierwotna

W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, 8-tygodniowym badaniu, 769 pacjentów z hipercholesterolemią otrzymujących już monoterapię statynami, ale nie w docelowym poziomie LDL-C w ramach Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej (NCEP) (2,6 – 4,1 mmol/l [100 – 160 mg/dl], w zależności od charakterystyki wyjściowej) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo jako dodatek do trwającej terapii statynami.

Wśród pacjentów leczonych statynami, u których nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C na początku badania (~82%), istotnie więcej pacjentów losowo przydzielonych do grupy ezetymibu osiągnęło docelowe stężenie LDL-C w punkcie końcowym badania w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy placebo, odpowiednio 72% i 19%. Odpowiadające temu zmniejszenie stężenia LDL-C różniło się istotnie (odpowiednio 25% i 4% dla ezetymibu i placebo). Ponadto ezetymib w skojarzeniu z trwającą terapią statynami istotnie zmniejszał stężenie całkowitego C, Apo B, TG i zwiększało stężenie HDL-C w porównaniu z placebo. Ezetymib lub placebo w skojarzeniu ze statynami zmniejszały medianę białka C-reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0% w stosunku do wartości wyjściowych.

W 2 podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo, 12-tygodniowych badaniach z udziałem 1 719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, ezetymib w dawce 10 mg znacząco obniżał stężenie całkowitego C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) i TG (8%) oraz zwiększał HDL-C (3%) w porównaniu z placebo. Ponadto ezetymib nie miał wpływu na stężenie rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D i E w osoczu, nie miał wpływu na czas protrombinowy i, podobnie jak inne leki obniżające stężenie lipidów, nie upośledzał wytwarzania steroidowych hormonów kory nadnerczy.

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna jest skuteczna u osób dorosłych z hipercholesterolemią, z hipertriglicerydemią i bez niej, niezależnie od rasy, płci lub wieku, a także w szczególnych populacjach, takich jak diabetycy lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie zbiorczych danych III fazy wykazano, że rozuwastatyna jest skuteczna w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z uznanymi wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (EAS; 1998); około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło docelowe poziomy LDL-C (< 3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentom z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podawano rozuwastatynę w dawce 20–80 mg w schemacie siłowego miareczkowania. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe i leczenie do zamierzonych celów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (12 tygodni leczenia) stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%. 33% pacjentów osiągnęło wytyczne EAS dotyczące poziomu LDL-C (< 3 mmol/l).

W otwartym badaniu klinicznym z wymuszonym miareczkowaniem 42 pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano pod kątem odpowiedzi na rozuwastatynę w dawce 20–40 mg. W całej populacji średnie obniżenie stężenia LDL-C wyniosło 22%.

Połączenie ezetymibu + rozuwastatyny

Skojarzenie rozuwastatyny z ezetymibem w dawce 10 mg umożliwiło większe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i pozwoliło większej liczbie pacjentów osiągnąć docelowe stężenie cholesterolu LDL. Wykazano to w badaniu klinicznym z udziałem 469 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem przez 6 tygodni.

Skojarzenie rozuwastatyny z ezetymibem obniżało stężenie cholesterolu LDL znacznie bardziej niż rozuwastatyna (3,4 mmol/l vs. 2,8 mmol/l). Inne składniki profilu lipidowo-lipoproteinowego również uległy znacznej poprawie (p < 0,001) w przypadku rozuwastatyny z ezetymibem. Obie metody leczenia były na ogół dobrze tolerowane.

W innym 6-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym w grupach równoległych oceniano bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze zwiększeniem dawki rozuwastatyny z 5 do 10 mg lub z 10 do 20 mg. Badana populacja obejmowała 440 osób z umiarkowanie wysokim/wysokim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca z poziomem cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) wyższym niż zalecenia National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (<100 mg/dl dla osób umiarkowanie wysokiego/wysokiego ryzyka bez miażdżycowej choroby naczyniowej lub <70 mg/dl dla osób wysokiego ryzyka z miażdżycową chorobą naczyniową). Zebrane dane wykazały, że ezetymib dodany do stabilnej rozuwastatyny w dawce 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Natomiast podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg obniżyło poziom cholesterolu LDL o 5,7%. Indywidualnie ezetymib w skojarzeniu z rozuwastatyną w dawce 5 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL bardziej niż rozuwastatyna w dawce 10 mg, a ezetymib w skojarzeniu z rozuwastatyną w dawce 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL w większym stopniu niż rozuwastatyna w dawce 20 mg. W porównaniu z zwiększaniem dawki rozuwastatyny, dodanie ezetymibu powodowało istotnie większe osiągnięcie stężenia cholesterolu LDL wynoszącego <70 lub <100 mg/dl i <70 mg/dl u wszystkich pacjentów; spowodowało znacznie większe obniżenie poziomu cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o innej gęstości i apolipoproteiny B; i powodowało podobny wpływ na inne parametry lipidowe. Podsumowując, w porównaniu ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny, ezetymib w dawce 10 mg dodany do stabilnej rozuwastatyny w dawce 5 mg lub 10 mg powodował większą poprawę wielu parametrów lipidowych.

6-tygodniowe, randomizowane badanie zostało zaprojektowane w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (N = 469). Istotnie więcej pacjentów otrzymujących ezetymib + rozuwastatynę niż samą rozuwastatynę osiągnęło swój cel ATP III LDL-C (< 100 mg/dl, 94,0% vs 79,1%, p < 0,001). Rozuwastatyna w dawce 40 mg była skuteczna w poprawie miażdżycowego profilu lipidowego w tej populacji wysokiego ryzyka.

W randomizowanym, otwartym, 12-tygodniowym badaniu GRAVITY oceniano poziom obniżenia stężenia LDL w każdym ramieniu leczenia (ezetymib + rozuwastatyna 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg; ezetymib + symwastatyna 10 mg / 40 mg, 10 mg / 80 mg). Zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych w przypadku małych dawek rozuwastatyny w skojarzeniach wyniosło 59,7% i było istotnie większe niż w przypadku małych dawek skojarzonych z symwastatyną (55,2%) (p < 0,05).

Leczenie dużą dawką rozuwastatyny w skojarzeniu zmniejszyło LDL-C o 63,5% w porównaniu ze zmniejszeniem o 57,4% w przypadku kombinacji dużych dawek symwastatyny (p < 0,001).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z zastosowaniem Rosuvastatin + Ezetimibe Biodemada we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu podwyższonego stężenia cholesterolu (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Terapia skojarzona rozuwastatyną i ezetymibem

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny u osób z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem, jeśli chodzi o działania niepożądane.

Wchłanianie

Ezetymib

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany w postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Glukuronian ezetymibu osiąga średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1 do 2 godzin, zaś ezetymib w ciągu od 4 do 12 godzin. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, gdyż lek jest praktycznie nierozpuszczalny w wodnych roztworach do wstrzykiwań.

Przyjmowanie ezetymibu podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie wpływało na biodostępność ezetymibu po podaniu doustnym. Ezetymib można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Rozuwastatyna

Maksymalne stężenie rozuwastatyny w osoczu osiąga się po około 5 godzinach od podania doustnego. Całkowita biodostępność wynosi około 20%.

Dystrybucja

Ezetymib

Ezetymib i glukuronid ezetymibu wiążą się odpowiednio w 99,7% i 88 – 92% z białkami osocza ludzkiego.

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.

Metabolizm

Ezetymib

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i wątrobie w procesie sprzęgania z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie jest wydalany z żółcią. Minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I) zaobserwowano u wszystkich ocenianych gatunków. Ezetymib i glukuronid ezetymimibu są głównymi związkami pochodnymi leków wykrywanymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio około 10–20% i 80–90% całkowitej ilości leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli eliminowane z osocza, przy stwierdzonym znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godzin.

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna ulega ograniczonemu metabolizmowi (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym z udziałem enzymów cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny był CYP2C9, w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność o około 50% słabszą niż rozuwastatyna, a metabolit w postaci laktonu uważa się za nieaktywny klinicznie. Rozuwastatyna odpowiada za ponad 90% aktywności inhibitora reduktazy HMG-CoA we krwi.

Eliminacja

Ezetymib

Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego ¹⁴ C (w dawce 20 mg) całkowity ezetymib stanowił u ludzi około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. W ciągu dziesięciodniowej zbiórki około 78% podanej ilości izotopu zostało wydalone z kałem, zaś 11% w moczu. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu radioaktywności w osoczu.

Rozuwastatyna

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana z moczem (około 5% w postaci niezmienionej). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów na godzinę (współczynnik zmienności 21,7%).

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA wątrobowy wychwyt rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C. Transporter ten ma ważne znaczenie dla wątrobowej eliminacji rozuwastatyny.

Liniowość

Ogólnoustrojowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Nie stwierdzono zmian parametrów farmakokinetycznych po podaniu wielu dawek dobowych.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność wątroby

Ezetymib

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,7-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. W trwającym 14 dni badaniu wielokrotne podawanie dawki dobowej 10 mg pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) powodowało, że średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami około czterokrotnie między 1. a 14. dniem badania. U pacjentów z lekką niewydolnością wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha) ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów tej grupy.

Rozuwastatyna

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z pacjentami z niższą punktacją w skali Childa-Pugha.

Brak danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.

Niewydolność nerek

Ezetymib

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8; średni klirens kreatyniny Clkr ≤30 ml/min/1,73 m ² ) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (n=9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

U dodatkowego uczestnika tego badania (pacjent po przeszczepieniu nerki, otrzymujący wiele leków, w tym cyklosporynę) stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib.

Rozuwastatyna

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny ani N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.

U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.

Wiek i płeć

Ezetymib

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu było około 2-krotnie większe u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) niż u osób młodych (od 18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa u osób w podeszłym wieku i u osób młodych są porównywalne. Dlatego modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna. Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa u kobiet i u mężczyzn leczonych ezetymibem są porównywalne. Dlatego zmiana dawki w zależności od płci pacjenta nie jest konieczna.

Rozuwastatyna

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna, jak u dorosłych ochotników (patrz niżej „Dzieci i młodzież”).

Rasa

Rozuwastatyna

Badania farmakokinetyki wykazują, że mediana wartości AUC i C _max u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) jest około 2- krotnie większa niż u osób rasy kaukaskiej. Azjaci z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między grupą rasy kaukaskiej a grupą czarną.

Polimorfizmy genetyczne

Rozuwastatyna

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.

Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Tak szczegółowego genotypowania nie wykonuje się rutynowo w praktyce klinicznej, ale u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie produktu zawierającego rozuwastatynę z ezetymibem w mniejszej dawce dobowej.

Populacja dzieci i młodzieży

Ezetymib

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych jest podobna. Nie są dostępne dane dotyczące tej farmakokinetyki u dzieci w wieku <6 lat.

Doświadczenie kliniczne obejmuje dzieci i młodzież z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (HoFH) i heterozygotyczną (HeFH) lub z sitosterolemią.

Rozuwastatyna

W dwóch badaniach farmakokinetyki rozuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazały, że ekspozycja w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych pacjentów. W okresie 2 lat ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu.

W badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn obserwowane działania toksyczne były typowe dla statyn. Niektóre z nich były bardziej nasilone niż podczas stosowania statyn w monoterapii. Takie działanie przypisuje się farmakokinetycznym i farmakodynamicznym interakcjom między lekami podczas leczenia skojarzonego. Nie obserwowano ich podczas badań klinicznych. Miopatię stwierdzano u szczurów dopiero po podaniu dawek kilkakrotnie większych od dawki leczniczej stosowanej u ludzi (około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz od 500 do 2000 razy większa wartość AUC dla czynnych metabolitów ezetymibu).

Jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn nie powodowało działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych samic królików odnotowano niewielką liczbę deformacji szkieletu (zrośnięte kręgi piersiowe i ogonowe, zmniejszona liczba kręgów ogonowych.

W serii testów in vivo i in vitro ezetymib podawany w monoterapii lub jednocześnie ze statynami nie wykazywał potencjału genotoksycznego.

Ezetymib

Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności ezetymibu po podaniu wielokrotnym nie wskazały na istnienie narządu narażonego na takie działanie. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie (≥0,03 mg/kg/mc./dobę) stężenie cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym zwiększyło się 2,5- do 3,5-krotnie

Jednak w trwającym rok badaniu na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono zwiększenia częstości kamicy żółciowej lub innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest znane. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z leczniczym zastosowaniem ezetymibu.

Długoterminowe badania działania rakotwórczego ezetymibu dały wynik negatywny.

Ezetymib nie wpływał na płodność samic i samców szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów lub królików, nie wpływał na rozwój zarodków i noworodków. Po podaniu wielokrotnych dawek po 1000 mg/kg mc./dobę ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików. Stosowanie ezetymibu z lowastatyną miało letalne działanie na zarodki.

Rozuwastatyna

Dane przedkliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu na aktywność kanału potasowego hERG. Działaniami niepożądanymi, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, ale które występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej były: stwierdzane w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie (prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny) u myszy i szczurów oraz w mniejszym stopniu wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (ale nie u małp). Ponadto toksyczne działanie większych dawek leku na jądra obserwowano u małp i psów. W badaniach na szczurach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję, polegający na zmniejszeniu wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowonarodzonych szczurów. Działanie to obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkukrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy.

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna typ 102

Krospowidon typ A Kroskarmeloza sodowa

Sodu laurylosiarczan

Powidon K-30

Magnezu stearynian

Nie dotyczy.

Okres ważności

3 lata

Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Blistry z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 28, 30, 56, 60, 84 i 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.